姜天嬌，　孫金海

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國外干細胞產品監(jiān)管現狀及對我國的啟示

姜天嬌，孫金海

【摘要】對國際干細胞產業(yè)現狀以及產品監(jiān)管程序進行介紹，分析了我國干細胞產業(yè)發(fā)展及管理現狀，對我國干細胞產業(yè)監(jiān)管政策提出了建立統(tǒng)一、規(guī)范的質量檢驗標準，明確監(jiān)管單位具體分工；制定干細胞臨床研究法規(guī)，加強監(jiān)管力度和審批公開透明度；加強干細胞技術管理國際交流合作；加強管理部門引導工作，開展干細胞技術教育等對策建議。

【關鍵詞】干細胞產品；監(jiān)管；政策

干細胞(stem cell，SC)是一種未充分分化、尚不成熟的細胞，存在于早期胚胎、骨髓、臍帶、胎盤和部分成體組織中，具有再分化成多種類型細胞和組織的潛力[1]。近年來，國內外以干細胞為基礎的治療研究發(fā)展迅速，尤其是在關節(jié)軟骨修復、糖尿病、退行性疾病等領域，已開展了多項臨床治療[2]。作為新型生物治療產品，大多干細胞產品均處于臨床治療研究前期，存在許多與其產品特性、使用相關的、難以確定和控制的內源性和外源性風險因素[3]，這使得干細胞應用監(jiān)管方面顯得至關重要。我國干細胞研究尚缺乏正規(guī)的臨床研究以及質量監(jiān)管，只有把干細胞的規(guī)范化做好，才能提供更安全有效的干細胞治療，從而惠及患者。

1國外干細胞產品監(jiān)管現狀

目前，在干細胞技術應用領域，美國、歐盟、日本、韓國等地的發(fā)展較為領先，相應的干細胞產品監(jiān)管政策也較為完善，現對以上幾個主要國家的干細胞產品監(jiān)管狀況進行概述。

1.1美國

美國在干細胞研究領域保持著全球領先地位。雖然由于宗教信仰和政黨政見不統(tǒng)一等原因，干細胞研究幾經廢立，但隨著美國新政策的解禁和產業(yè)界對干細胞治療的大力支持，美國干細胞產業(yè)呈現加速發(fā)展的態(tài)勢，已有3種干細胞產品上市[4]。但美國權威人士認為，干細胞產品或藥物的發(fā)展太過迅速，無論是對患者還是該技術的發(fā)展都存在一定風險[5]。這些風險往往會發(fā)生在第一次人體試驗中。所以，為了規(guī)范干細胞產品介入臨床治療，美國干細胞應用監(jiān)管體制發(fā)揮的作用越來越重要[6]。

美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)把干細胞臨床應用歸類于細胞療法。FDA負責保證生物制品的安全、純度、效力和有效性，干細胞臨床試驗、干細胞治療、干細胞產品生產、銷售等環(huán)節(jié)均由FDA下屬的生物制品評估與研究中心(CBER)負責監(jiān)管。美國的干細胞產品審批過程和時間與其他生物制品藥品一致，但是具體審查的關注點可能會因產品而異[7]。美國在干細胞治療早期臨床試驗和監(jiān)管方面有大量的經驗，其管理主要集中在3個基本方面[8]：①限制從捐贈者到接受者傳染病傳播的風險；②建立生產質量管理規(guī)范，使感染的風險降到最低；③負責收集干細胞制品在加工過程中的安全性及有效性證明。目前，美國FDA正在努力與其他國家的監(jiān)管部門探索國際干細胞治療領域共同的管理制度，以求在全球干細胞產業(yè)進行統(tǒng)一監(jiān)管，促進其安全、規(guī)范發(fā)展[9]。

1.2歐盟

歐盟將干細胞產品歸為新型治療產品(ATMP)，所有的干細胞產品均適用于新型醫(yī)療產品規(guī)范。干細胞產品審查時間與其他醫(yī)療產品一樣，評估需要最多210天，由歐盟集中審查。歐洲藥品管理局(EMA)和新型醫(yī)療委員會(CAT)負責干細胞治療產品上市許可的審查申請，包括治療產品分類和認證，并向開發(fā)人員提供科學建議。在干細胞治療應用的監(jiān)管上，歐洲重視科學立法、政府引導、行業(yè)治理，實行行業(yè)管理機構之間無縫對接的監(jiān)管，提供必要的政府服務，使生物科技企業(yè)和醫(yī)療機構能夠更安全、科學、有效地研發(fā)干細胞產品[10]。歐盟于2004年頒布有關人體組織和細胞研究及應用的母指令(The Parent Directive)，為成員國相關立法提供了一個制度框架[11]；2006年頒布2個技術指令，為成員國相關立法提供了詳細的技術基準，3個指令合稱為細胞指令(EUTCD)。

歐盟各成員國均按照指令嚴格落實。以英國為例，在英國衛(wèi)生體系(NHS)下，藥品不能直接進入市場[12]，英國在干細胞技術產品及藥品監(jiān)管上成立了人體組織管理局(HTA)及藥品和保健產品監(jiān)管署(MHRA)兩個監(jiān)管機構。HTA是由衛(wèi)生部設立的具有執(zhí)法和監(jiān)管職能的非政府部門公共機構，規(guī)定干細胞基礎研究和臨床應用的各種標準，負責監(jiān)督干細胞采集、處理、儲存、分配以及患者的知情同意和臨床治療；MHRA是衛(wèi)生部的執(zhí)行機構，屬于政府機構，負責監(jiān)管干細胞產品的生產、加工、銷售、評估及授權、不良反應監(jiān)測，并根據不同的對象制定了一系列指南文件。HTA和MHRA規(guī)范有序的運作有效地確保了干細胞產品合理、安全的研發(fā)，積極推動了干細胞產業(yè)的發(fā)展[13]。歐盟表示，監(jiān)管部門需謹慎平衡干細胞產品早期介入臨床應用給患者帶來的價值和無效藥物的不良反應及其他風險的關系。研發(fā)商必須向監(jiān)管部門提供與質量、安全和效力相關的證據，確保所有的藥品安全、有效并且質量優(yōu)良等。

1.3日本

日本的再生醫(yī)療實用化研究在亞洲處于領先地位。由于積極的社會支持和不斷增長的社會投資，目前日本擁有眾多世界級領先的干細胞研究項目[14]。同時，日本政府支持研究所和大學從事干細胞產品及技術研究，鼓勵聘用精通西方專利系統(tǒng)、有海外工作經歷的專家，對日本研究機構提供干細胞專利應用戰(zhàn)略咨詢[15]。在干細胞基礎研究領域，日本政府從積極和長遠的角度，在干細胞倫理、準則和社會應用等方面制定了有約束力的指導方針。日本衛(wèi)生勞動福利部于2001年組織了干細胞臨床研究專家委員會，集中討論了干細胞技術臨床應用的限制范圍、臨床評估系統(tǒng)、技術向臨床轉移以及其衍生產品的監(jiān)管多個問題。2006年制定了關于干細胞應用安全和有效性的指導方針，以及對投資商和病人的倫理指導和知情同意制度，以確保治療的安全、透明度以及隱私的保護。這兩項指導確定了日本干細胞研究的雙重評審系統(tǒng)[16]。

日本把干細胞臨床試驗分為療效試驗和臨床研究2類，但日本的監(jiān)管部門不參與臨床研究，在一定程度上限制了其積累審查經驗的機會[17]。在胚胎干細胞應用方面，日本成立了人類胚胎研究專家委員會，并制定了《人類胚胎干細胞研究準則》，規(guī)定日本各個協(xié)會的倫理委員會和國家的檢查標準，每個倫理委員會通過的研究草案都要被詳細地檢查[18]。

1.4韓國

韓國政府大力支持投資干細胞研究，韓國總統(tǒng)把干細胞產業(yè)形容為國家經濟的“新增長引擎”，計劃在2015年將干細胞研究的經費提高到9 800萬美元，建立至少5個世界級研究團隊[15]。在韓國，干細胞產品由韓國FDA進行監(jiān)管，以確保產品的安全和有效性[19]。為了培育生命科學和生命技術，韓國頒布了生物倫理和生物安全法，并采用該法對干細胞產品進行集中監(jiān)管[20]。該法案允許胚胎干細胞的研究，尤其支持成體干細胞的研究，同時也允許治療性克隆，但禁止生殖性克隆和不同種族間精胚的轉移。韓國國家生命倫理委員會對干細胞產品的類型、對象以及使用胚胎或人類胚胎干細胞的來源進行監(jiān)管，國家衛(wèi)生部部長提出具體審批意見[21]。韓國政府推出了關于推進干細胞產業(yè)投資發(fā)展的政策，通過立法來簡化干細胞治療產品授權的過程，減少干細胞產業(yè)化發(fā)展的障礙。目前，韓國已上市了3種干細胞藥物，在國際干細胞產業(yè)范圍內取得了顯著的成績。

2國際干細胞產業(yè)化現狀與趨勢

2.1干細胞治療市場現狀

以干細胞技術為主的再生醫(yī)學為人類攻克重大疾病、延長壽命帶來重大希望，干細胞治療領域已具備廣闊的市場規(guī)模，形成了細胞治療、臍帶血庫和新藥篩選3大市場板塊。預測未來20年內，干細胞醫(yī)療市場的全球規(guī)模將迅速增長，如果將藥物等有關的干細胞醫(yī)療產業(yè)計算在內，全球2020年前后干細胞年全球市場規(guī)?？蛇_4 000億美元[22]，是21世紀世界重點戰(zhàn)略性新興產業(yè)之一。

2.2干細胞產業(yè)化現狀

干細胞的誘人前景促使眾多企業(yè)和社會資本紛紛進入相關領域，美國、英國、日本、韓國等國家的干細胞企業(yè)和研究機構紛紛加大投入，試圖占領干細胞研究和應用的制高點。以美國為例，干細胞治療申請專利中，2001年有86項，2006年有446項目，2011年達到764項[8]。但目前國際上獲批上市的干細胞產品只有9種，其中4種為干細胞藥物，5種為非藥品類干細胞產品，美國3例，韓國3例，歐盟、澳洲、加拿大各1例。其中歐美國家批復的干細胞產品以非藥品類干細胞產品為主，韓國的3項均為干細胞藥物[23]，干細胞產品批復時間均集中在2009—2012年。由此可見，當前為干細胞產業(yè)的發(fā)展良機，世界范圍內的干細胞研究正在推動一輪新的醫(yī)學革命。

2.3干細胞產業(yè)化趨勢

目前國際上干細胞發(fā)展主要有以下幾個趨勢：國際干細胞產品開發(fā)呈加快趨勢，其中歐美國家主要以干細胞產品為主，亞洲地區(qū)韓國主要以干細胞藥物為主；各國順應國際發(fā)展，制定相關政策放寬對干細胞研究的限制，為干細胞產業(yè)的發(fā)展鋪平道路，促進其產業(yè)化發(fā)展；對干細胞治療的安全性、干細胞技術臨床應用的監(jiān)控和管理愈加重視。

3我國干細胞產品管理現狀

3.1我國干細胞臨床應用現狀

近年來，我國政府及科學界對干細胞技術高度重視，干細胞基礎領域和臨床研究都迅速發(fā)展，建立了多家產業(yè)化基地，取得了突破性的成績。然而國內市場還不成熟，部分醫(yī)院和公司利用患者期待心理，在沒有監(jiān)控機制、患者利益缺乏保障的情況下，向患者推銷所謂的干細胞療法，出現干細胞“包治百病”的現象，有些治療不僅無法達到目的，還會造成健康危害，給患者增加新的傷病，被稱為“干細胞治療亂象”[24-26]?！禨cience》和《Nature》更是發(fā)文，稱中國某些醫(yī)療機構在干細胞治療方面不按規(guī)定操作，存在安全隱患。

3.2我國干細胞研究管理現狀

在我國，干細胞的倫理監(jiān)管由國家衛(wèi)生和計劃生育委員會、科技部以及各醫(yī)療機構的倫理委員會負責；國家衛(wèi)生和計劃生育委員會和食品藥品監(jiān)督管理局負責干細胞治療及產品的審批和監(jiān)管。2009年國家衛(wèi)生和計劃生育委員會將干細胞療法歸類到第三類醫(yī)療技術，實行第三方技術審核制度。2012年國家衛(wèi)生和計劃生育委員會及食品藥品監(jiān)督管理局聯(lián)合發(fā)布《關于開展干細胞臨床研究和應用自查自糾工作的通知》，開展干細胞臨床研究和應用規(guī)范整頓工作。2013年發(fā)布《干細胞臨床試驗研究管理辦法(試行)》、《干細胞臨床試驗研究基地管理辦法(試行)》和《干細胞制劑質量控制和臨床前研究指導原則(試行)》3個文件的征求意見稿，指出干細胞臨床試驗研究必須在干細胞臨床研究基地進行，研究基地必須同時具備三級甲等醫(yī)院和藥監(jiān)局認定的藥物臨床試驗機構等要求[27]。2015年3月，國家衛(wèi)生和計劃生育委員會與食品藥品監(jiān)管總局制定了《干細胞臨床研究管理辦法(試行)》及相關技術指南，規(guī)定干細胞臨床研究必須遵循科學、規(guī)范、公開、符合倫理等原則，加強了對受試者權益的保護，并對干細胞臨床研究過程及干細胞制劑等做了詳細的要求和規(guī)范，同時指出干細胞治療相關技術將不再按照第三類醫(yī)療技術進行管理。

2015年我國雖然頒布了干細胞管理新政策，但由于相關部門結構和職能調整，干細胞管理制度還處于論證階段。與國外相比，尚未明確國家衛(wèi)生計生委和國家食品藥品監(jiān)督管理局在干細胞臨床試驗研究備案受理過程中的具體分工、評審程序和監(jiān)管權限；針對干細胞產品的監(jiān)管文件均為指南、原則等形式，沒有上升到法律層面，同時文件間銜接緊密性不強，無詳細操作細則[1，28]；干細胞治療產品適應癥不聚焦，表現為“包治百病”，治療范圍廣而雜，而且并未開通干細胞制品注冊渠道等。

4建議

4.1建立統(tǒng)一、規(guī)范的質量檢驗標準，明確各監(jiān)管單位具體分工

目前我國干細胞臨床研究和治療在評估和規(guī)范化管理上存在很多漏洞，監(jiān)管等配套機制不健全；同時，軍隊、武警系統(tǒng)醫(yī)院不直接接受國家衛(wèi)生部門的管理監(jiān)督，造成干細胞管理體系不統(tǒng)一[29]。建立規(guī)范的質量檢驗標準有利于提高我國干細胞產業(yè)的可信度和安全性，同時要明確國家衛(wèi)生和計劃生育委員會與國家食品藥品監(jiān)督管理局在受理干細胞臨床研究中的具體監(jiān)管分工，消除監(jiān)管區(qū)空白，細化管理規(guī)則，明確管理責任。

4.2制定干細胞臨床研究法規(guī)、加強監(jiān)管力度和審批公開透明度

國家政策的停滯不前，導致很多科研機構及臨床單位無法進行深入探索和合理化的產業(yè)生產[30]。目前，由于沒有政策法規(guī)合理引導，存在正規(guī)醫(yī)療機構難以發(fā)展干細胞治療產業(yè)，但非正規(guī)醫(yī)療機構卻存在濫用現象。將干細胞管理規(guī)范上升到法律層面，盡早提出干細胞基礎研究與臨床研究的規(guī)范和政策法規(guī)，有利于維護患者權益，引導我國干細胞技術走向科學發(fā)展之路；同時，應加大管理力度，審批過程公開透明，便于社會了解監(jiān)督。

4.3加強干細胞技術管理國際交流合作

與國際接軌，加強對國外標準、技術法規(guī)和政策制定的跟蹤研究。堅持發(fā)展原則，積極開展國際學術交流，掌握國際最新動態(tài)，通過學習和借鑒，使我國干細胞治療標準及政策國際化。

4.4加強管理部門引導工作，開展干細胞技術教育

政府需加強宣傳，普及公眾的干細胞知識與醫(yī)療常識，提高公眾的鑒別能力，幫助公眾理解干細胞技術，不要盲目跟風或偏信宣傳成果，要尊重法律，本著科學理性的態(tài)度對待干細胞治療，避免盲目醫(yī)療。同時加強對干細胞科研單位、企業(yè)、醫(yī)院的倫理建設和教育，提高從事干細胞相關工作醫(yī)務人員的管理認知水平。

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The Supervision Status of Stem Cell and Revelation to China

JIANG Tianjiao，SUN Jinhai.

TheSecondMilitaryMedicalUniversity，Shanghai，200433，China

【Abstract】This article describes the international stem cell industry status and supervision of stem cell，analyzes the development and management of stem cell industry in our country.We recommend establishing unified standards，making regulatory authorities’duty clearly，making legislation of stem cell research in clinical and strengthening supervision，strengthening international cooperation in stem cell technology and management and organizing educational activities.

【Key words】Stem cell product；Oversight；Policy

(收稿日期2015-05-12)(本文編輯甘勇)

【中圖分類號】R197.1

【文獻標識碼】A

DOI:10.3969/j.issn.1673-5625.2016.02.006

【通訊作者】孫金海

【基金項目】國家自然科學基金項目(71273273)

·醫(yī)學科研管理·

【作者單位】第二軍醫(yī)大學衛(wèi)勤系，上海，200433