王 菲 陶 海 韓 毳

·綜述·

先天淚道發(fā)育不全的臨床特征和致病基因的研究進(jìn)展

王 菲 陶 海 韓 毳

淚道病是眼科的常見病和多發(fā)病，其中先天性淚道發(fā)育異常為較嚴(yán)重的一種，患者痛苦較大，臨床治療較困難。部分先天性淚道發(fā)育不全有明顯的遺傳傾向，因此，其致病基因的篩查日益成為眼科領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)之一。在先天性淚道發(fā)育不全疾病中，有些是單基因遺傳病，有些是多基因遺傳病，致病基因與致病突變位點(diǎn)都存在異質(zhì)性，而且不同地域或民族間也有較大差異。近年來，有關(guān)先天性淚道發(fā)育不全的基因診斷的研究取得了較大的進(jìn)展，本文綜述了淚道的胚胎發(fā)育和先天淚道發(fā)育不全的臨床特征、先天淚道發(fā)育不全相關(guān)的致病基因研究進(jìn)展。

先天性淚道發(fā)育不全；基因診斷；臨床特征；文獻(xiàn)綜述

淚道病是眼科的常見病和多發(fā)病，其中先天性淚道發(fā)育不全是比較嚴(yán)重的一種，包括部分淚道發(fā)育不全和全淚道發(fā)育不全。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)告，不少先天性淚道發(fā)育不全有明顯的家族遺傳傾向〔1〕，其基因診斷日益成為眼科領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。近年來，隨著基因診斷技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，先天性淚器病相關(guān)基因診斷的研究也取得了較大的進(jìn)展〔2〕。本文對(duì)淚道先天發(fā)育不全的臨床特征、與其相關(guān)的基因研究進(jìn)展以及目前存在的尚待解決的問題做一扼要綜述。

1 先天淚道發(fā)育不全的臨床特征

先天淚道發(fā)育不全臨床上表現(xiàn)呈多樣性，包括淚點(diǎn)、淚小管、淚總管、淚囊、鼻淚管的單一部分發(fā)育不全和多部分發(fā)育不全〔1〕，甚至先天淚道全缺失〔3〕，其主要癥狀表現(xiàn)為淚液排除障礙，多數(shù)患者在年幼時(shí)期即開始出現(xiàn)溢淚、流膿、淚囊區(qū)紅腫痛等眼部癥狀，淚囊炎急性發(fā)作嚴(yán)重時(shí)可向其它部位蔓延，進(jìn)而引起眶蜂窩織炎、壞死性筋膜炎等〔4〕。部分淚道發(fā)育不全還可合并眼部或全身其他先天異常，給患者身心健康和日常生活帶來較大影響。

2 先天淚道發(fā)育不全的遺傳方式及致病基因

2.1 單純先天淚道發(fā)育異常的遺傳方式及致病基因

有關(guān)單純先天性淚道發(fā)育不全家系已有陸續(xù)報(bào)道，1986年葉嬰茀等〔5〕在對(duì)國(guó)內(nèi)100例先天性鼻淚管阻塞患兒的研究中就發(fā)現(xiàn)其有明顯的遺傳傾向，且考慮是多因子遺傳??；2011年Michael J.Cunningham等〔6〕報(bào)道了兩親姐妹同時(shí)患有先天性淚囊囊腫（Congenital dacryocystocele）；2012年郭欣等〔1〕報(bào)道了先天性淚點(diǎn)及淚小管缺如一家系，類似報(bào)道均提示單純先天淚道發(fā)育異常有明顯的遺傳傾向，但具體的遺傳方式及致病分子基礎(chǔ)仍不明確。

先天性鼻淚管引流功能障礙是嬰幼兒常見的眼病之一，據(jù)報(bào)道接近20%的患兒在出生后第一年即可發(fā)病，而先天性淚囊囊腫是先天性鼻淚管引流功能障礙中較為罕見的一種，僅約0.1%的先天性鼻淚管發(fā)育不全的患兒會(huì)出現(xiàn)淚囊囊腫，其中部分患者和遺傳有關(guān)〔6〕。胚胎時(shí)期外胚層發(fā)育異常引起鼻淚管末端的Hasner瓣先天閉鎖伴（或不伴）Rosenmuller瓣功能障礙，導(dǎo)致出生后患者的淚道解剖結(jié)構(gòu)異常及液體排出障礙，淚囊內(nèi)逐漸被粘液填充，進(jìn)而發(fā)展為淚囊囊腫。臨床癥狀出現(xiàn)較早，如溢淚、結(jié)膜炎等，典型外觀呈現(xiàn)為略低于內(nèi)眼角處一灰藍(lán)色囊樣腫物，單側(cè)淚囊囊腫較常見〔6，7〕。

2013年O.Diaz-Horta等〔2〕報(bào)道了一個(gè)先天性淚囊囊腫的印度家系，該家系中有4位患兒，出生后即出現(xiàn)左眼內(nèi)眥部皮膚腫脹，并分別在出生后1年出現(xiàn)右眼流淚現(xiàn)象。對(duì)所有患兒的DNA測(cè)序分析顯示：4位患兒DNA均存在免疫球蛋白超家族3（immunoglobulins superfamily3，IGSF3）基因中2995位點(diǎn)胞嘧啶的缺失（c.2995delC），該研究提示IGSF3基因變異極有可能是導(dǎo)致先天性淚囊囊腫的原因。

IGSF3基因編碼免疫球蛋白超家族3，研究發(fā)現(xiàn)IGSF3 mRNA并不參與機(jī)體免疫活動(dòng)，根據(jù)其膜定位猜想IGSF3可能是一種細(xì)胞粘附分子，而免疫球蛋白超家族粘附分子在胚胎時(shí)期眼部的形態(tài)學(xué)發(fā)育中起著重要的識(shí)別和粘附作用〔8〕。O.Diaz-Horta等運(yùn)用RT-PCR技術(shù)在對(duì)C57BL/6J P30、E19型小鼠淚腺及淚道中的IGSF3轉(zhuǎn)錄實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在P30型小鼠的淚腺和淚道及E19小鼠的淚腺內(nèi)均發(fā)現(xiàn)了Igsf3的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物。小鼠淚道發(fā)育存在Igsf3轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物及該家系中患兒除先天性淚囊囊腫外無其它異常臨床表現(xiàn)均提示，IGSF3基因的正確表達(dá)在淚道的正常發(fā)育中起著重要作用。

2.2 指（趾）先天畸形相關(guān)疾病合并淚道發(fā)育不全及致病基因

指（趾）先天畸形主要表現(xiàn)為缺指（趾）畸形和并指（趾）畸形，常合并全身其他器官組織發(fā)育異常，國(guó)內(nèi)外已有合并淚道發(fā)育異常的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。目前認(rèn)為其主要由于P63基因異常導(dǎo)致。P63基因是胚胎發(fā)育及干細(xì)胞分化為復(fù)層上皮細(xì)胞過程中重要的轉(zhuǎn)錄因子〔9〕。而在已分化成熟的表皮組織中，可維持基底角質(zhì)細(xì)胞的增殖能力〔10〕。目前在乳腺、皮脂腺、淚腺、唾液腺等組織上皮已發(fā)現(xiàn)存在P63的表達(dá)〔9〕，該基因缺陷可導(dǎo)致外胚層頂嵴發(fā)育缺陷，繼而引起鱗狀上皮及其衍生組織如乳腺、淚道、唾液腺等發(fā)育異常〔11〕。

2.2.1 ADULT綜合征伴先天性淚道發(fā)育不全：肢端-皮膚-指（趾）-淚道-牙齒（acro-dermato-ungual-lacrimal-tooth，ADULT］綜合征是一種罕見的外胚層發(fā)育異常綜合征，為常染色體顯性遺傳。臨床特征表現(xiàn)有缺指（趾）畸形和并指（趾）畸形，皮膚多斑，以及典型外胚層發(fā)育缺陷表現(xiàn)如牙齒發(fā)育不全，淚道發(fā)育異常，少毛癥，關(guān)節(jié)骨及指（趾）甲發(fā)育異常等〔12〕。ADULT綜合征合并淚道發(fā)育異常在國(guó)內(nèi)外已被陸續(xù)報(bào)道。2012年David R.Berk等〔13〕報(bào)道了ADULT綜合征一個(gè)家系，先證者母親存在因淚道發(fā)育異常而導(dǎo)致的長(zhǎng)期流淚癥狀。基因檢測(cè)結(jié)果顯示患兒及母親均存在P63基因外顯子5的錯(cuò)義突變：p.R243W，除此之外，其他P63錯(cuò)義突變類型引起ADULT綜合征包括R298Q〔10〕，R298G〔14〕，V114M〔15〕，N6H〔16〕等，其中N6H變異報(bào)道中未發(fā)現(xiàn)淚道先天發(fā)育異常相關(guān)描述。文獻(xiàn)回顧可發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致ADULT綜合征的P63基因突變位點(diǎn)具有多態(tài)性，因此對(duì)于此病的地域和種族差異，單基因還是多基因突變所致，以及導(dǎo)致淚道發(fā)育異常的突變位點(diǎn)定位還有待進(jìn)一步的探究。

2.2.2 EEC綜合征伴先天性淚道發(fā)育不全：EEC（ectrodactyly-ectodermal dysplasia-clefting，EEC）綜合征是一種較罕見的常染色體顯性遺傳病，以缺指（趾）畸形、外胚層（如頭發(fā)、指甲、牙齒、眼等）發(fā)育異常、唇（腭）裂為特征。EEC綜合征合并先天性淚道發(fā)育異常早在1936年就已被報(bào)道〔17〕，為EEC綜合征中較常見的臨床表型。1995年Buss等〔18〕在對(duì)24位EEC綜合征患者的統(tǒng)計(jì)分析中發(fā)現(xiàn)，先天性淚道異?；颊吖?1人（87.5%），且雙側(cè)多見。2011年Enzo Di Iorio等〔9〕調(diào)查研究了23位EEC綜合征患者，發(fā)現(xiàn)其先天性淚道異?；颊邽?1人（91.3%），已被報(bào)道的淚道發(fā)育異常包括淚點(diǎn)或淚小管的狹窄、阻塞或缺失，鼻淚管阻塞，淚囊瘺等〔17〕。與ADUL綜合征相似，EEC綜合征也是由P63基因變異引起，不同的是其突變位點(diǎn)發(fā)生在P63基因的DBD（DAN-binding domain）區(qū)域內(nèi)〔9〕，但與淚道發(fā)育異常相關(guān)的突變位點(diǎn)至今未能確定。

2.3 顱縫早閉相關(guān)疾病合并淚道發(fā)育不全及致病基因

顱縫早閉是由于一條或多條顱縫在生長(zhǎng)發(fā)育過程中不成熟融合導(dǎo)致，進(jìn)而導(dǎo)致顱和面部形態(tài)學(xué)改變。顱縫早閉多合并全身其他異常存在，目前已發(fā)現(xiàn)180余種相關(guān)綜合征〔19〕?，F(xiàn)對(duì)合并有淚道發(fā)育異常描述較多的2種顱縫早閉綜合征做一簡(jiǎn)介。

2.3.1 Apert綜合征合并先天性鼻淚管阻塞：Apert綜合征（Apert syndrome，AS）又名I型尖頭并指（趾）畸形，其表型多樣，典型的臨床表現(xiàn)包括：顱縫早閉所致的頭顱畸形；突眼和中面部嚴(yán)重發(fā)育不良；并指（趾）畸形，手指短??；其眼部病變包括眼距過寬、眼球突出、斜視、眼球運(yùn)動(dòng)異常、上瞼下垂、弱視、先天性鼻淚管阻塞、屈光不正等〔20〕。WilkieA O等〔21〕在對(duì)40位AS患者的基因研究中均發(fā)現(xiàn)了FGFR2基因突變，包括P.S252W以及P.P253R。2006年Suzanne K.Jadico等〔22〕對(duì)18位AS患者的調(diào)查報(bào)告中顯示，7位P253R錯(cuò)義突變的患者中有1位患有先天鼻淚管阻塞，11位S252W錯(cuò)義突變的患者均患有先天鼻淚管阻塞，提示S252W錯(cuò)義突變更易出現(xiàn)鼻淚管先天發(fā)育不全，除這兩類最常見的突變類型外，目前已有報(bào)道的突變類型還有Ser252Phe、Pro253Phe、IIIb和IIIc外顯子之間1372bp堿基雜合缺失、Ser252Phe及Pro253Ser等〔20〕。FGFR2基因定位于染色體10q26區(qū)，屬于跨膜信號(hào)傳遞分子的一種。生長(zhǎng)因子通過結(jié)合該種受體的胞外區(qū)域來刺激胞內(nèi)酪氨酸的自身磷酸化，這對(duì)調(diào)節(jié)顱縫融合的一系列傳導(dǎo)通路是必不可少的。較常見的AS中S252W和P253R突變分別發(fā)生在編碼胞外第2和第3免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域的鏈接部分，突變后信號(hào)通路上調(diào)導(dǎo)致成骨細(xì)胞功能障礙，引發(fā)顱縫早閉等臨床表現(xiàn)，而顱骨早閉通常會(huì)影響眼部等周邊組織結(jié)構(gòu)的發(fā)育〔22〕。FGFR2 mRNA的選擇性剪切可產(chǎn)生FGFR2b和FGFR2c兩種不同組織特異性單體，其中FGFR2b主要在外胚層細(xì)胞中表達(dá)，根據(jù)淚道發(fā)育的組織胚胎學(xué)特點(diǎn)，猜測(cè)FGFR2b的表達(dá)異常是導(dǎo)致AS合并鼻淚管阻塞的主要原因，其對(duì)應(yīng)關(guān)系還需進(jìn)一步研究。

2.3.2 Saethre-Chotzen綜合征伴先天淚道不全：Saethre-Chotzen綜合征是尖頭并指合并顱縫早閉綜合征的一種，早在1930 s對(duì)該病就有描述〔23〕，屬于常染色體顯性遺傳疾病，除顱縫早閉，并指（趾）畸形外，典型異常包括面部不對(duì)稱，低額發(fā)際線，耳畸形，上頜骨發(fā)育畸形等〔24〕。眼部異常包括上瞼下垂，瞼裂傾斜，眼距過寬，內(nèi)眥贅皮，斜視，屈光不正，鼻淚管阻塞，視神經(jīng)萎縮等〔25〕。1997年El Ghouzzi V等〔26〕研究發(fā)現(xiàn)Saethre-Chotzen綜合征是由TWIST變異導(dǎo)致。現(xiàn)認(rèn)為TWIST基因主要發(fā)揮調(diào)節(jié)器的作用以調(diào)節(jié)FGFRS等基因的轉(zhuǎn)錄，目前包括錯(cuò)義突變、無義突變及插入、重復(fù)、缺失變異在內(nèi)80余種TWIST變異類型已相繼報(bào)道〔27〕。有關(guān)Saethre-Chotzen綜合征合并淚道異常病例鮮有文獻(xiàn)報(bào)道，1996年Elisabeth Lajeunie等〔24〕描述了3個(gè)家系共17位患者，三個(gè)家系患者均存在典型Saethre-Chotzen綜合征表現(xiàn)，其中一位患者同時(shí)存在淚道發(fā)育異常。2006年Suzanne K.Jadico等〔28〕對(duì)10位存在TWIST變異患者的眼部異常統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，有4人存在溢淚、慢性結(jié)膜炎等鼻淚管阻塞癥狀，2人存在明顯的鼻淚管缺如。

2.4 鰓裂瘺相關(guān)疾病合并淚道發(fā)育不全及致病基因

2.4.1 鰓-眼-面綜合征伴先天性鼻淚管發(fā)育不全：鰓-眼-面綜合征（Branchio-oculo-facial syndrome，BOFS）是以鰓裂瘺、顱面畸形、眼發(fā)育異常為特征的罕見的常染色體顯性遺傳病。鰓裂瘺表現(xiàn)為耳后至頸部皮膚缺損；顱面畸形包括唇（腭）裂，寬鼻梁，突前額，耳廓畸形等〔29〕；眼發(fā)育異常包括小眼球，眼組織缺損（如角膜缺損、晶狀體缺損，眼瞼缺失，無眼等），鼻淚管阻塞或狹窄，斜視，白內(nèi)障，上瞼下垂等，其中前三者較常見〔29，30〕。研究認(rèn)為，BOFS綜合征為TFAP2A基因突變導(dǎo)致。TFAP2A基因?yàn)橐活愐朁S酸應(yīng)答基因，編碼轉(zhuǎn)錄因子AP-2α，在鼻、眼、顱面部、四肢、軀干、中樞神經(jīng)的胚胎發(fā)育中起重要的調(diào)節(jié)作用。2008年Milunsky JM等〔30〕在對(duì)6位BOFS患者基因檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)5種TFAP2A基因突變類型，包括R255G，L249P，R245G，G262E，6p24.3處3.2Mb堿基缺失，其中后兩者未發(fā)現(xiàn)鼻淚管異常表型；2010年Almazyad等〔29〕描述了一位10歲BOFS患者，表現(xiàn)為小角膜，脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜缺損，鼻淚管狹窄，聽力損失等，DNA分析發(fā)現(xiàn)TFAP2A基因外顯子4存在突變c.763A＞T，p.R255W；2015年Meshcheryakova TI.等〔31〕對(duì)7位俄羅斯BOFS患者的DNA分析中發(fā)現(xiàn)，有4位患者存在TFAP2A基因中外顯子4的突變，即c.637C＞A，p.R213S；с. 751A＞G，p.R251G；c.629T＞A，p.V210D，其中前兩者存在鼻淚管異常表現(xiàn)。同年Chirag Patel等〔32〕報(bào)道了BOFS一家系，對(duì)家系中4位患者DNA檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，II3、III1存在TFAP2A基因中外顯子4的突變：c.703G＞A，p.Glu235Lys，其中II3存在鼻淚管異常。

2.4.2 鰓-眼-腎綜合征伴先天性鼻淚管發(fā)育不全：鰓-眼-腎綜合征（Branchio-Oto-Renal syndrome，BORS）是以聽力喪失、耳畸形、腎功能異常為主要特征的常染色體顯性遺傳病，與BOFS同為鰓器發(fā)育異常。僅＜20%的患者有眼部異常，據(jù)統(tǒng)計(jì)，約9%的患者存在淚道阻塞，約5%的患者存在淚道狹窄〔3 3〕，1978年，F(xiàn)raser等〔34〕在對(duì)91例BORS患者表型描述中，僅有8例患者存在淚道狹窄。2004年Rainer G.Ruf等〔35〕對(duì)BORS患者DNA分析發(fā)現(xiàn)SIX1基因外顯子1發(fā)生突變，包括A386G，Y129C；delGGA397-399，delE133；C328T，R110W，其中發(fā)生第一種突變的18位患者中有3位存在淚道狹窄。除SIX1基因外，目前認(rèn)為EYA1基因?yàn)锽ORS的主要致病基因，截止至2006年，已有117余種EYA1基因突變與BORS相關(guān)，包括61種移位或無義突變，20種錯(cuò)義突變，24種剪切位點(diǎn)突變，12種包括大段堿基缺失及染色體重排在內(nèi)的復(fù)雜突變〔36〕。EYA1基因是胚胎時(shí)期眼形態(tài)學(xué)發(fā)育中不可缺少的轉(zhuǎn)錄活化劑，但其突變類型與淚道相關(guān)疾病的對(duì)應(yīng)關(guān)系仍需進(jìn)一步研究。

2.5 其他全身遺傳性疾病合并淚道發(fā)育不全及致病基因

2.5.1 腭心面綜合征伴先天性鼻淚管不全：腭心面綜合征（velo-cardio-facial syndrome，VCFS）是人類常見的多系統(tǒng)異常綜合征，發(fā)病率占活產(chǎn)新生兒的1/4 000～1/2 000〔37〕。該疾病存在包括顱面部、心臟、血管及中樞神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)的全身多個(gè)系統(tǒng)器官的發(fā)育異常。常見的眼部異常包括斜行瞼裂、內(nèi)眥贅皮、眼距過寬、上瞼下垂、斜視、眼球震顫、視網(wǎng)膜血管迂曲、小視盤〔38〕、角膜后胚胎環(huán)、雙眼白內(nèi)障等〔39〕，近年來有VCFS并發(fā)淚道發(fā)育不全的病例報(bào)告。2008年Venkatesh C. Prabhakaran等〔39〕報(bào)道了首例先天性VCFS伴膜性鼻淚管缺失的患者，除腭裂及雙眼眼底視網(wǎng)膜血管迂曲等典型VCFS表現(xiàn)外，該患者還存在自幼流淚，檢查發(fā)現(xiàn)其雙眼下淚點(diǎn)缺如，術(shù)中證實(shí)該患者為先天性膜性鼻淚管缺失。1992年Enzo Di Iorio等〔40〕首次提出22號(hào)染色體突變導(dǎo)致VCSF，典型的突變類型為22號(hào)染色體的q11.2區(qū)域微缺失導(dǎo)致（包含大約40個(gè)基因），多數(shù)為長(zhǎng)約3MB堿基的缺失，除此之外長(zhǎng)約1.5MB、2MB堿基缺失也有相繼報(bào)道〔41〕。對(duì)引起先天性淚道發(fā)育異常的致病基因的變異類型尚沒有準(zhǔn)確的判斷。

2.5.2 唐氏綜合征伴先天性鼻淚管發(fā)育不全：唐氏綜合征（Down Syndrome，DS）又稱21三體綜合征或先天愚型。是小兒染色體病中最常見的一種，也是導(dǎo)致兒童智力低下的常見病因。典型面部特征為雙眼內(nèi)眥贅皮、外眼角上斜、耳位低、舌體寬厚，除此之外常有學(xué)習(xí)障礙及智力障礙等，因基因背景以及環(huán)境的不同，唐氏綜合癥患者的眼部異常表現(xiàn)為多樣性，包括結(jié)膜炎、鼻淚管阻塞、屈光不正、斜視、青光眼、白內(nèi)障、視神經(jīng)發(fā)育不全或發(fā)育不良、眼球震顫、圓錐形角膜等〔42〕。1997年wong V等〔43〕對(duì)140位中國(guó)唐氏綜合癥患兒的眼部異常統(tǒng)計(jì)中沒有有關(guān)鼻淚管阻塞的相關(guān)描述；2002年在對(duì)123位韓國(guó)患兒的調(diào)查分析中發(fā)現(xiàn)，有21人存在先天性鼻淚管阻塞〔44〕；2012年Branka Stirn Kranjc等〔45〕對(duì)65位斯洛文尼亞患兒分析發(fā)現(xiàn)，有14位患兒存在先天溢淚，但并未進(jìn)一步分析其溢淚原因；2013年在對(duì)開羅90位患者的分析發(fā)現(xiàn)，52位患者存在眼部異常，其中18人存在先天性鼻淚管阻塞，發(fā)病人數(shù)僅次于嚴(yán)重的屈光不正（37人）〔42〕。有關(guān)唐氏綜合癥中鼻淚管阻塞的患病率表現(xiàn)出明顯的地區(qū)差異。唐氏綜合征發(fā)病的分子機(jī)制可為多出一條額外的21號(hào)染色體，或是染色體總數(shù)未變，但部分或全部的21號(hào)染色體發(fā)生不均衡易位，或是21號(hào)染色體發(fā)生鑲嵌現(xiàn)象〔45〕。屬于常染色體隱性遺傳。至今為止，國(guó)內(nèi)外還沒有關(guān)于唐氏綜合征伴有先天性鼻淚管發(fā)育不全的基因水平的研究報(bào)道。

2.5.3 淚-耳-牙-指綜合征伴先天淚道發(fā)育不全：淚-耳-牙-指（Lacrimo-auriculo-dento-digital，LADD）綜合征，又稱萊-霍綜合征（Levy-Hollitser Syndrome），常同時(shí)存在多種先天畸形，主要臨床表現(xiàn)有耳發(fā)育異常（小耳畸形、殼斗狀低位耳），聽力喪失（傳導(dǎo)性耳聾、感音神經(jīng)性耳聾、混合性耳聾），牙列畸形（釘狀牙、牙釉質(zhì)發(fā)育不全），上肢發(fā)育畸形（指彎曲、并指/趾、遠(yuǎn)端指節(jié)重復(fù)發(fā)育），泌尿生殖器發(fā)育異常（尿道下裂、腎缺如、腎硬化、腎盂積水）〔46〕，眼部發(fā)育異常（先天性淚腺缺失或發(fā)育不全、上瞼下垂、遠(yuǎn)視、眼瞼閉合不全及彌散性眼肌麻痹）〔47-49〕，其中淚點(diǎn)缺失或發(fā)育不全、鼻淚管阻塞為描述最多的淚道異常表型〔50〕。LADD綜合征合并先天淚腺缺如也已有相關(guān)報(bào)道〔51〕LADD綜合征呈常染色體顯性遺傳表現(xiàn)，2006年Milunsky JM等〔46〕報(bào)道了LADD綜合征2個(gè)家系。第一個(gè)家系中先證者表現(xiàn)為拇指發(fā)育不全，小耳畸形，雙側(cè)淚道發(fā)育不全合并瘺管，斜視，皮膚色素減退。DNA檢測(cè)分析發(fā)現(xiàn)，家系患者均存在FGF10基因外顯子3的變異：c.467T→G，P. I156R。第二個(gè)家系中未有淚道發(fā)育異常的相關(guān)描述，DNA檢測(cè)分析發(fā)現(xiàn)，其堿基序列改變定位在FGF10基因外顯子2：c. 409A→T，進(jìn)而導(dǎo)致第137位變?yōu)榻K止密碼子（即：K137X）。同年，Imad Shams等〔52〕報(bào)道了5個(gè)LADD家系及1個(gè)散發(fā)病例。其中有4個(gè)家系的原發(fā)病例及散發(fā)病例存在淚點(diǎn)和（或）淚小管缺失或發(fā)育不全，1個(gè)家系的原發(fā)病例存在淚腺缺失或發(fā)育不全。DNA檢測(cè)發(fā)現(xiàn)患者均存在FGFR2基因外顯子16的突變，包括：p.A648T；p.A628T；連續(xù)3個(gè)堿基缺失致p. R649S，并引起鄰近天冬氨酸的缺失。為了解LADD綜合征疾病發(fā)病的分子基礎(chǔ)，Imad Shams等〔52〕比較了各類LADD綜合征患者因突變引起的生物學(xué)特性，但仍不能具體描述其淚道發(fā)育不全的分子基礎(chǔ)。

2.5.4 瞼裂狹小綜合征合并先天淚道發(fā)育不全：瞼裂狹小綜合征（blepharophimosis-ptosis-epicanthus inversus syndrome，BPES）屬于常染色體顯性遺傳疾病，患病率約為1/50 000。其典型異常表現(xiàn)包括瞼裂狹小，上瞼下垂，眼距過寬，內(nèi)眥贅皮。其余眼部異常有斜視，弱視，瞼外翻，視神經(jīng)異常，淚道狹窄等〔53〕。目前有關(guān)BPES患者淚道發(fā)育異常的類型包括淚點(diǎn)移位，淚小管狹窄，副淚點(diǎn)，淚點(diǎn)缺如等〔54〕。2003年P(guān)eter SBeckingsale等〔55〕對(duì)28位BPES患者表型統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，有5人存在淚道發(fā)育異常。BPES合并淚腺發(fā)育異常也已有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道〔56〕，研究表明，BPES是由于FOXL2基因突變導(dǎo)致。FOXL2基因定位于3q22-23〔53〕，該基因主要編碼一種在眼瞼及卵巢發(fā)育過程中高表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，目前已有100余種BPES中FOXL2基因突變類型相繼報(bào)道，但具體導(dǎo)致淚腺及淚道異常的突變類型有待于進(jìn)一步研究。

3 展望

在臨床醫(yī)學(xué)實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，部分先天性淚道發(fā)育不全有明顯的遺傳傾向，趙啟順等〔57〕在對(duì)340個(gè)淚道阻塞家系遺傳研究中總結(jié)其遺傳方式有：常染色體顯性遺傳，常染色體隱性遺傳和散發(fā)。因此先天性淚道發(fā)育不全的基因診斷日益成為眼科領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。國(guó)外一些研究顯示某些基因的缺陷可導(dǎo)致先天淚道發(fā)育不全，但目前大多數(shù)相關(guān)基因報(bào)道均合并有全身其他器官組織發(fā)育異常，對(duì)于引起先天性淚道發(fā)育不全尚缺少準(zhǔn)確的致病基因定位的文獻(xiàn)報(bào)告。今后若能針對(duì)先天性淚道發(fā)育不全家系進(jìn)行更深入的遺傳學(xué)研究，這將為開展針對(duì)先天性淚道發(fā)育不全的基因診斷和治療的研究及家系成員今后優(yōu)生優(yōu)育的產(chǎn)前診斷研究打下基礎(chǔ)。

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Research advances in pathogenic genes and clinical characteristics of congenital lacrimal passage dysplasia

WANG Fei,TAO Hai,HAN Cui.Lacrimal Center of Ophthalmology,Armed Police General Hospital of China,Beijing 100039,China

Lacrimal passage diseases are common and frequently encountered eye diseases,and congenital lacrimal passage dysplasia is the serious one.Many congenital lacrimal passage dysplasia diseases have a distinct genetic predisposition,and their screening has become one of the hottest topics in clinical ophthalmology.Plenty of studies found that some of congenital lacrimal passage dysplasia diseases were ploygenic disorders and others were single-gene disorders.The geographic and ethnic difference,as well as the heterogeneity of pathogenic genes and mutation sites were frequent observed in these diseases.In recent years,many related researches about the pathogenic genes and mutation sites were subsequently reported.This paper reviewed the embryonic development and progress of researches in clinical characteristics and pathogenic genes of congenital lacrimal passage dysplasia.

lacrimal passage dysplasia;gene diagnosis;clinical characteristics;literature review

R777.2

A

1002-4379（2016）02-0131-06

10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2016.02.019

中國(guó)武警總醫(yī)院眼科淚器病中心，北京100039

陶海，E-mail：taohaiwj@sina.com