韋鳳華，梁 河，鐘麗球

（廣西壯族自治區(qū)玉林市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣西 玉林 537000）

新一代碳青霉烯類抗生素比阿培南臨床研究進(jìn)展

韋鳳華，梁 河，鐘麗球

（廣西壯族自治區(qū)玉林市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣西 玉林 537000）

比阿培南為新一代碳青霉烯類抗生素，抗菌譜廣，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、需氧菌和厭氧菌均具有良好的殺菌活性；對人腎脫氫肽酶Ⅰ（DHP－Ⅰ）穩(wěn)定；對β－內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，藥代動力學(xué)性質(zhì)優(yōu)良，毒性低；對多種嚴(yán)重感染有很好的治療效果，而且不良反應(yīng)低。大量臨床研究證明，比阿培南臨床療效確切且安全，已成為新的治療重癥感染一線藥物。

比阿培南；臨床應(yīng)用；抗菌活性；藥代動力學(xué)；安全性

比阿培南是日本Lederle公司開發(fā)的新型注射用1β－甲基碳青霉烯類抗生素，于2002年3月日本上市。其通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而發(fā)揮抗菌作用，抗菌譜廣，對革蘭陽性、革蘭陰性的需氧菌和厭氧菌均有良好殺菌活性；對人腎脫氫肽酶Ⅰ（DHP－Ⅰ）穩(wěn)定，可單獨(dú)給藥而不需與DHP－Ⅰ抑制劑合用；對β－內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；藥代動力學(xué)性質(zhì)優(yōu)良，毒性低；對多種嚴(yán)重感染有很好的治療效果，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，已成為新的治療重癥感染一線藥物。臨床用于治療由敏感細(xì)菌所引起的敗血癥、肺炎、肺部膿腫、慢性呼吸道疾病引起的二次感染、難治性膀胱炎、腎盂腎炎、腹膜炎、婦科附件炎等。

1 抗菌活性

比阿培南主要與青霉素結(jié)合蛋白高度結(jié)合，對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌、厭氧菌等均具有廣譜和強(qiáng)效的抗菌活性，其對革蘭陽性球菌的抗菌活性比美羅培南強(qiáng)；對革蘭陰性菌的活性比亞胺培南強(qiáng)，且不易被多種β－內(nèi)酰胺酶水解，耐藥性較其他β－內(nèi)酰胺類抗生素低。體外敏感性對比分析顯示，與亞胺培南對常見陰性腸桿菌抗菌活性相似；但對于非發(fā)酵銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌，抗菌活性強(qiáng)于亞胺培南[1]。另一項(xiàng)銅綠假單胞菌體外抗菌活性研究結(jié)果也顯示，比阿培南外膜滲透性良好，對β－內(nèi)酰胺類、新氟喹諾酮類及氨基苷類顯示出耐藥的銅綠假單胞菌有強(qiáng)大的抗菌力，抑制銅綠假單胞菌的活性比亞胺培南強(qiáng)2～4倍，比美羅培南強(qiáng)4～8倍；在180株銅綠假單胞菌中，比阿培南、亞胺培南、美羅培南的耐藥率分別為10．6%，31．1%，33．9%[2]。近年來，亞胺掊南對銅綠假單胞菌的耐藥率明顯增加。辜依海等[3]報(bào)道，194株銅綠中有44株對亞胺掊南耐藥，耐藥率為22．99%。而3種碳青霉烯類藥物對鮑曼不動桿菌體外抗菌活性評價(jià)顯示，對鮑曼不動桿菌的抗菌活性，比阿培南最高，其次為亞胺掊南西司他丁、美羅培南，對 47株鮑曼不動桿菌的耐藥率依次為12．77%，23．4%，29．79%[4]。比阿培南對鮑曼不動桿菌的耐藥性最低，抗菌活性優(yōu)于亞胺培南、美羅培南等其他碳青霉烯類抗生素，與文獻(xiàn)[5]研究結(jié)果相似。

2 藥代動力學(xué)研究

健康受試者分別給予低、中、高劑量（150 mg，300 mg，600 mg），其中300 mg為預(yù)期的臨床常用單次給藥劑量。受試者靜脈滴注比阿培南后藥代動力學(xué)參數(shù)：峰濃度(Cmax)分別是（8．49±1．03）mg／L，（16．31±1．83）mg／L，（34．51±3．74）mg／L；達(dá)峰時(shí)間 (Tmax)均為（1．00± 0．00）h；半衰期(t1／2)分別為（1．08±0．80）h，（0．89± 0．14）h，（0．93±0．08）h；藥時(shí)曲線下面積(AUC0～1)分別（13．49±2．29）mg／（L·h），（28．91±4．92）mg／(L·h)，（60．85±8．72）mg／(L·h)；表觀分布容積(CL)分別是（11．09±1．58）L／（h·kg），（10．54±1．85）L／（h·kg），（9．98±1．39）L／（h·kg）；12 h尿排出率分別為61．9%，62．1%，62．8%。注射用比阿培南藥代動力學(xué)符合二室開放模型，隨著給藥劑量的增加，Cmax和 AUC0～∞增大，與給藥劑量基本呈線性關(guān)系，主要經(jīng)腎排泄，12 h尿排泄率約為63%，受試者耐受性良好[6]。比阿培南單劑量與多劑量給藥（300 mg）后平均藥－時(shí)曲線基本吻合，表明多次給藥后體內(nèi)無蓄積。根據(jù)研究結(jié)果并參照國外上市藥品說明書推薦的方法，注射用比阿培南推薦劑量為每日2次，每次300 mg，滴注時(shí)間為30 min[7]。

3 臨床應(yīng)用

比阿培南臨床應(yīng)用廣泛，目前應(yīng)用于治療呼吸道、泌尿道感染及血液系統(tǒng)疾病粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱，也用于治療急性繼發(fā)性化膿性腹膜炎[8]。

一項(xiàng)比阿培南治療呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)細(xì)菌感染的隨機(jī)對照多中心臨床研究顯示[9]，比阿培南和美羅培南臨床治愈率分別為95．10%（136／143）和92．25%（131／142），呼吸系統(tǒng)感染治愈率分別為93．6%（67／72）和94．29%(66／70)，泌尿系統(tǒng)感染治愈率分別為97．18%（69／71）和90．28%（65／72）。兩組細(xì)菌清除率分別為88．00%（66／75）和92．65%（63／68）；呼吸系統(tǒng)感染細(xì)菌清除率分別為83．33%（30／36）和 90．62%（29／32），泌尿系統(tǒng)感染細(xì)菌清除率分別為 92．31%（36／39）和94．44%（34／36），組間臨床治療愈率、細(xì)菌學(xué)療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為2．08%（3／144）和8．33%（12／144），比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。提示比阿培南療效與美羅培南相仿，安全性更好。馬曉華等[10]運(yùn)用Meta分析的方法對比阿培南治療各種敏感菌所引起的呼吸道、泌尿道感染的有效性和安全性進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，比阿培南治療各種敏感菌所引起的呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)感染的有效性和安全性與美羅培南和亞胺培南西司他丁相當(dāng)。國外報(bào)道應(yīng)用比阿培南治療下呼吸道感染和復(fù)雜性尿路感染患者，臨床有效率分別為94．8%和94．7%（亞胺培南西司他丁組為92．8%和93．4%）[11]。

閻曉路等[12]研究發(fā)現(xiàn)國產(chǎn)比阿培南治療中度至重度呼吸道感染的療效和安全性與亞胺培南西司他丁相當(dāng)。兩組臨床有效率和細(xì)菌清除率及不良反應(yīng)發(fā)生率組間差異未見統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（P＞0．05）。蓋曉冬等[13]研究顯示，比阿培南治療肝衰竭并發(fā)細(xì)菌感染有效率為86．67%，療效確切，不良反應(yīng)輕微。比阿培南治療醫(yī)院獲得性肺炎和亞胺培南西司他丁一樣具有很好的療效，總有效率和細(xì)菌學(xué)清除率分別為73．5%和87．0%[14]。一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)顯示[15]，治療組比阿培南每次300 mg，每日2次靜脈滴注和對照組于亞胺培南500 mg，每日3次靜脈滴注，療程均為7～14 d，最短不少于5 d。結(jié)果兩組的臨床痊愈率分別為62．79%和55．64%，總有效率分別為93．8%和88．72%，細(xì)菌清除率分別為90．41%和88．33%，藥品不良反應(yīng)發(fā)生率分別為10．37%和11．03%。

血液系統(tǒng)疾病患者免疫功能低下，化學(xué)治療期間粒細(xì)胞減少或缺乏時(shí)，更容易發(fā)生感染，如治療不當(dāng)或不及時(shí)，不僅影響原發(fā)病的治療，嚴(yán)重時(shí)甚至危及生命。美國感染病學(xué)會（IDSA）指南提出對中性粒細(xì)胞減少伴感染的患者首選碳青霉烯類或第4代頭孢抗生素。雖已有對碳青霉烯類耐藥的報(bào)道，仍推薦其為中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱患者的一線用藥。比阿培南對血液系統(tǒng)疾病感染患者的療效如何，尤其是對粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者的療效更是受人關(guān)注。有研究發(fā)現(xiàn)[16]，血液系統(tǒng)疾病合并中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱的患者使用比阿培南，其有效率為67．9%，細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)陽性率為13．5%，細(xì)菌學(xué)清除率為33．3%，不良反應(yīng)發(fā)生率為6．4%。Kasahara等[17]的研究結(jié)果顯示，其有效率為78%。國內(nèi)研究[18]顯示，比阿培南的有效率為73．4%，細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)陽性率為12．5%，細(xì)菌學(xué)清除率為55．6%，不良反應(yīng)發(fā)生率為4．7%。在一項(xiàng)對比阿培南治療血液系統(tǒng)疾病感染療效的多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)[19]，在中性粒細(xì)胞減少或缺乏的血液腫瘤伴發(fā)感染的患者中，應(yīng)用比阿培南單藥或聯(lián)合用藥有效率為73．44%，輕度感染組約（2±3）d退熱，中度感染組約（3±3）d退熱，重度感染組約（4±3）d退熱，不良反應(yīng)少見或輕微。可見比阿培南可安全用于血液腫瘤伴發(fā)感染的患者。

4 安全性

文獻(xiàn)[8－20]報(bào)道中，比阿培南安全性好，未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)。在日本進(jìn)行的臨床試驗(yàn)的薈萃分析顯示[11]，比阿培南不良事件發(fā)生率為2．45%（57／2 323），實(shí)驗(yàn)室異常發(fā)生率為13．09%（296／2 262），主要以皮疹，腹瀉、肝功能異常、嗜酸性細(xì)胞增多為多見。國內(nèi)多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)[20]顯示，比阿培南不良反應(yīng)和藥物相關(guān)實(shí)驗(yàn)室異常發(fā)生率分別為4．65%（6／129）和17．05%（22／129），主要為胃腸道反應(yīng)、精神／神經(jīng)癥狀及皮疹、肝功能異常和血常規(guī)異常，停藥后均可恢復(fù)，未見癲癇等嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。但梁旭東等[21]發(fā)現(xiàn)1例比阿培南聯(lián)用丙戊酸鈉致癲癇樣發(fā)作，患者出現(xiàn)全身肌肉強(qiáng)烈收縮，四肢強(qiáng)直，牙關(guān)緊閉，呼吸急促。予地西泮靜脈注射后發(fā)作停止，改為哌拉西林他唑巴坦治療之后未出現(xiàn)癲癇發(fā)作。比阿培南與丙戊酸鈉合用時(shí)，可導(dǎo)致丙戊酸鈉血藥濃度降低，有可能使癲癇復(fù)發(fā)，不宜與丙戊酸類制劑合用。對正在服用丙戊酸鈉的患者禁用比阿培南，同時(shí)有癲癇史者或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者也應(yīng)慎用比阿培南。此外，杜淵等[22]報(bào)道比阿培南致血液透析患者精神癥狀1例，表現(xiàn)為焦慮，言語不清，幻覺，神經(jīng)系統(tǒng)病理征陰性等。高軍軍等[23]報(bào)道比阿培南引起紅皮病1例，用藥后第2天患者四肢、前胸及會陰部出現(xiàn)散在紅色斑丘診。Karino等[24]臨床研究表明，比阿培南治療老年肺炎患者的主要不良反應(yīng)為轉(zhuǎn)氨酶升高，停藥后可恢復(fù)，同時(shí)該研究對用藥前后估算的腎小球?yàn)V過率測定結(jié)果顯示，比阿培南的腎毒性幾乎為0，提示老年患者可以安全使用。Nakagawa等[16]的研究顯示比阿培南在治療發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的患者中的臨床效果及安全性好，與文獻(xiàn)[19]結(jié)果相似，說明粒細(xì)胞減少非禁忌證。

綜上所述，新一代碳青霉烯類抗生素比阿培南具有抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，臨床療效確切，不良反應(yīng)輕微，停藥后大多均可恢復(fù)。其腎毒性幾乎為零，且無中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，可用于細(xì)菌性腦膜炎的治療，可安全用于老年人及兒童。

[1]史煜波，甄茂全，胡 佩．體外比阿培南與亞胺培南敏感性對比分析[J]．現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué)，2010，22（9）：1 055－1 056．

[2]金 浩，居會祥．比阿培南和亞胺培南、美羅培南對銅綠假單胞菌體外抗菌活性分析[J]．河北醫(yī)藥，2011，33（14）：2205－2206．

[3]辜依海，羅海燕，張文莉，等．耐亞胺培南銅綠假單胞菌的耐藥性分析及金屬 β－內(nèi)酰胺酶檢測[J]．中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2005，15（3）：339．

[4]劉愛中．三種碳青霉烯類藥物對鮑曼不動桿菌體外抗菌活性評價(jià)[J]．中國實(shí)用醫(yī)刊，2012，39（1）：42－43．

[5]Hiraishi T，Miyata A，Hara T，et al．Bactericidal activity for biapenem against various bacteria[J]．JPN J Antibiot，2001，54(12)：581．

[6]朱 燕，肖永紅，呂 緩，等．單次注射比阿培南在健康人體的藥代動力學(xué)[J]．中國臨床藥理學(xué)雜志，2012，28（3）：171－174．

[7]羅麗娜，陽國平，張海龍，等．注射用比阿培南在健康人體內(nèi)的藥動學(xué)[J]．中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2011，42（9）：672－675．

[8]臧 奎，尚福泰，趙紅梅，等．比阿培南治療急性繼發(fā)性化膿性腹膜炎34例效果觀察[J]．山東醫(yī)藥，2010，50（51）：107－108．

[9]陳 楊，修清玉，方 正，等．注射用比阿培南治療呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)細(xì)菌感染的隨機(jī)對照多中心臨床研究[J]．第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，35（4）：388－393．

[10]馬曉華，杜書章，張曉堅(jiān)，等．比阿培南治療呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)細(xì)菌性感染療效和安全性Meta分析[J]．醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2014，33（9）：1 232－1 236．

[11]Perry CM，Ibbotson T．Biapenem[J]．Drugs，2002，62（15）：2 221－2 234．

[12]閻曉路，董元洪，王 晶．國產(chǎn)比阿培南治療中度至重度呼吸道感染療效觀察[J]．世界臨床藥物，2010(31)：160－162．

[13]蓋曉冬，陶 晨，杜建霞．比阿培南治療肝衰竭并發(fā)細(xì)菌感染療效觀察[J]．中國基層醫(yī)藥，2011，18（23）：3 185－3 186．

[14]孫廣信，李國燕，譚 然，等．比阿培南治療醫(yī)院獲得性肺炎的臨床研究[J]．臨床薈萃，2012，27（11）：985－986．

[15]杜 豐，蘇雪松，邊曉慧，等．比阿培南治療急性細(xì)菌性感染的多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)[J]．中國臨床藥理學(xué)雜志，2010，26（2）：83－88．

[16]Nakagawa Y，Suzuki K，Hirose T，et al．Clinical efficacy and safety of biapenem for febrile neutropenia in patients with underlying hematopoietic diseases:a multi－institutional study[J]．J Infect Chemother，2011，17（1）：58－67．

[17]Kasahara S，Hara T，Tsurumi H，et al．Clinical effects of biapenem on febrile neutropenia in patients with hematological malignancy[J]．Jpn J Antibiot，2008，61（3）：115－121．

[18]晏 麗，婁世鋒．比阿培南治療中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱的64例惡性血液病患者的療效觀察[J]．重慶醫(yī)學(xué)，2013，42（7）：739－743．

[19]比阿培南協(xié)作組．比阿培南治療血液系統(tǒng)疾病感染1090例療效的多中心回顧性研究[J]．中華血液學(xué)雜志，2013，34（9）：807－808．

[20]楊 帆，趙 旭，吳菊芳，等．比阿培南治療細(xì)菌性肺炎和尿路感染的多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)[J]．中國感染與化療雜志，2007，7（2）：73－78．

[21]梁旭東，汪 宇，陸 敏．比阿培南聯(lián)用丙戊酸鈉致癲癇樣發(fā)作1例[J]．臨床合理用藥，2012，5（9B）：43．

[22]杜 淵，杜浩昌，李春慶．比阿培南致血液透析患者精神癥狀1例[J]．醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2013，32(8):1 042．

[23]高軍軍，常 璇，袁 軍．高齡老年肺部感染應(yīng)用比阿培南治療合并紅皮病1例[J]．中華保健醫(yī)學(xué)雜志，2010，12（5）：379．

[24]Karino F，Deguchi N，Kanda H，et al．Evaluation of the efficacy and safety of biapenem against pneumonia in the elderly and a study on its pharmacokinetics[J]．J Infect Chemother，2013，19：98－102．

R978．1＋7

A

1006－4931(2016)01－0126－03

2015－06－30)