許 多，劉 梅，王 卓，陸 蕾（.解放軍第四五四醫(yī)院藥劑科，江蘇 南京 000；.第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院藥學(xué)部，上海004；.解放軍第三二三醫(yī)院藥劑科，陜西 西安 70054）

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1例吉非替尼致間質(zhì)性肺炎的病例分析

許 多1，劉 梅1，王 卓2，陸 蕾3（1.解放軍第四五四醫(yī)院藥劑科，江蘇 南京 210002；2.第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院藥學(xué)部，上海200433；3.解放軍第三二三醫(yī)院藥劑科，陜西 西安 710054）

[摘要]1例53歲女性患者因確診右下肺腺癌入院，經(jīng)多方案化療療效欠佳，后改為培美曲塞與吉非替尼序貫治療。應(yīng)用吉非替尼16 d后，患者出現(xiàn)間斷性發(fā)熱，咳少量白色黏液痰，最高體溫39 ℃，查胸部CT提示：雙肺多見(jiàn)彌漫性浸潤(rùn)性陰影伴少量胸腔積液，給予抗感染、化痰等對(duì)癥治療后癥狀未緩解，評(píng)估疾病狀態(tài)，排除肺癌進(jìn)展，考慮為吉非替尼所引發(fā)的間質(zhì)性肺炎。給予醋酸潑尼松片對(duì)癥治療37 d，患者復(fù)查胸部CT示雙肺間質(zhì)炎癥較前吸收。之后患者未再服用吉非替尼，10 d后再次入院進(jìn)行評(píng)估，改用?？颂婺峥刂萍膊∵M(jìn)展，隨訪2個(gè)月未再出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽咳痰等癥狀。

[關(guān)鍵詞]吉非替尼；非小細(xì)胞肺癌；間質(zhì)性肺炎；?？颂婺幔凰幤凡涣挤磻?yīng)

1　臨床資料

患者，女性，53歲，因右下肺腺癌入院。既往體健，無(wú)食物及藥物過(guò)敏史，無(wú)家族病史。2011年發(fā)現(xiàn)右下肺結(jié)節(jié)，未予重視，2013年1月再次檢查確診為右下肺腺癌，2013年2月至4月入院后給予第1～4周期化療，方案為：培美曲塞（800 mg，ivgtt，d1）+順鉑（60 mg，ivgtt，d1，d2），藥后患者于2013年5月出現(xiàn)自發(fā)性氣胸，遂更改治療方案為培美曲塞（800 mg，ivgtt，d1）+卡鉑（500 mg，ivgtt，d1）治療2次；自2013年6月予以培美曲塞（800 mg，ivgtt，d1）單藥化療4次；于2013 年11月25日采培美曲塞+吉非替尼（易瑞沙）序貫治療，具體方案是：培美曲塞（800 mg，ivgtt，d1）化療后15 d開(kāi)始口服吉非替尼（250 mg，qd）至下一次化療時(shí)（15 d）停止。2013年12月10日患者開(kāi)始口服吉非替尼（250 mg，qd）。2013年12月25日入院后停服吉非替尼，繼續(xù)行培美曲塞單藥化療，12月26日（吉非替尼使16 d后）患者出現(xiàn)間斷性發(fā)熱，咳少量白色黏液痰，最高體溫39 ℃，查胸部CT提示：雙肺多見(jiàn)彌漫性浸潤(rùn)性陰影伴少量胸腔積液，給予抗感染、化痰等對(duì)癥治療后癥狀未緩解；住院期間評(píng)估疾病狀態(tài)，排除肺癌進(jìn)展，考慮為吉非替尼所引發(fā)的間質(zhì)性肺炎。2014年1月8日開(kāi)始服醋酸潑尼松片（30 mg，qd），癥狀緩解，后逐漸減量，藥37 d于2014年2月13日停醋酸潑尼松片?；颊邚?fù)查胸部CT示雙肺間質(zhì)增生，炎癥較前吸收。之后患者未再服吉非替尼，于2014年2月22日再次入院進(jìn)行評(píng)估，改?？颂婺峥刂萍膊∵M(jìn)展，后隨訪2個(gè)月未再出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽咳痰等癥狀。

2　討論

2012年CFDA藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心發(fā)布《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作手冊(cè)》，依據(jù)不良反應(yīng)事件分析的五條原則，將關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)分為肯定、很可能、可能、可能無(wú)關(guān)、待評(píng)價(jià)、無(wú)法評(píng)價(jià)6級(jí)。本例患者5次培美曲塞單藥化療后病情穩(wěn)定，在接受吉非替尼序貫治療16 d后就出現(xiàn)間斷發(fā)熱，咳嗽咳痰，胸部CT示雙肺間質(zhì)炎癥伴少量胸腔積液，藥與不良反應(yīng)有合理的時(shí)間關(guān)系；間質(zhì)性肺炎為該藥已知的不良反應(yīng)；停藥后以抗感染治療方案治療無(wú)效，患者使糖皮質(zhì)激素進(jìn)行抗炎治療后癥狀緩解，炎癥較前吸收；之后未再應(yīng)吉非替尼；與此同時(shí)，2013年12月25日入院檢查胸部CT示右肺下葉背段伴右側(cè)胸膜多發(fā)結(jié)節(jié)較2013年6月30日檢查相仿，可排除腫瘤進(jìn)展。因此判斷該病例出現(xiàn)的間質(zhì)性肺炎為吉非替尼所致，關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“很可能”。

目前，吉非替尼導(dǎo)致間質(zhì)性肺疾病的機(jī)制尚不明確，可能是藥物直接在肺內(nèi)代謝造成肺毒性損害，也可能是藥物引起的免疫反應(yīng)。有研究表明[4]，EGFRTKI可顯著降低肺癌A549細(xì)胞生存率，同時(shí)上調(diào)了該細(xì)胞中白介素-6（IL-6）的表達(dá)；在肺成纖維細(xì)胞中，IL-6可促進(jìn)膠原和α-肌動(dòng)蛋白的表達(dá)，而這兩種物質(zhì)是纖維化的標(biāo)記物。因此，該研究得出結(jié)論：EGFR-TKI上調(diào)IL-6水平可能是導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎的重要原因。此外表皮生長(zhǎng)因子（EGF）是維持氣道上皮更新和修復(fù)的重要調(diào)節(jié)因子，吉非替尼對(duì)EGFR酪氨酸激酶的作在抑制腫瘤組織EGFR活性的同時(shí)，也抑制氣管上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)，抑制其損傷的修復(fù)，這也可能是導(dǎo)致急性間質(zhì)性肺炎的原因之一。對(duì)于有肺部并存疾病的及曾經(jīng)患有放射性肺炎者，即使病情穩(wěn)定，因有肺泡損傷基礎(chǔ)，使吉非替尼亦有誘發(fā)間質(zhì)性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)[5]。

本病例中患者最終由于吉非替尼所致不良反應(yīng)以及經(jīng)濟(jì)原因放棄吉非替尼治療，改國(guó)產(chǎn)?？颂婺崂^續(xù)靶向治療控制病情，之后2個(gè)月內(nèi)未再出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽咳痰等癥狀。鹽酸?？颂婺幔▌P美納）是由我國(guó)研制的、具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的小分子酪氨酸激酶抑制劑，于2011年6月獲SFDA批準(zhǔn)上市，主要于治療既往接受過(guò)化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC。在已完成的前期臨床研究中，鹽酸?？颂婺犸@示出強(qiáng)效的抗腫瘤活性和良好的安全性[6]。其中，鹽酸?？颂婺嵘鲜泻蟮蘑羝谂R床試驗(yàn)療效及安全性評(píng)價(jià)研究中[7]，共收集了1156例患者藥后的相關(guān)資料，結(jié)果顯示總不良反應(yīng)發(fā)生率為41.3%，主要包括皮疹（23.2%）、腹瀉（10.1%）和轉(zhuǎn)氨酶升高（1.0%），其中有1例發(fā)生間質(zhì)性肺炎，安全性與有效性與Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果一致或更優(yōu)。

分析埃克替尼相對(duì)于吉非替尼安全性更高的原因如下：1）?？颂婺釋?duì)EGFR野生型及3個(gè)突變型具有強(qiáng)有力的抑制作，特異性針對(duì)EGFR及其突變型的高選擇性，是?？颂婺崃己冒踩缘姆肿訉W(xué)基礎(chǔ)[6]。2）臨床Ⅰ/Ⅱ期劑量遞增研究[7]結(jié)果顯示，?？颂婺岬淖畲竽褪軇┝繛?25 mg，tid，起始有效劑量為100 mg，tid，治療窗口為100～625 mg，tid。本例患者換?？颂婺岷蠓繛?25 mg，tid，po，患者對(duì)該劑量的耐受性較好。3）EGFR-TKI致敏性的差異可能與藥品本身或患者的個(gè)體情況有密切關(guān)系。

間質(zhì)性肺炎是吉非替尼等EGFR-TKI引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)，臨床藥師在參與NSCLC患者治療方案設(shè)計(jì)的過(guò)程中，應(yīng)首先對(duì)患者進(jìn)行藥學(xué)評(píng)估。例如評(píng)估患者性別、是否有EGFR-TKI過(guò)敏史、是否有吸煙史、肺功能情況、是否前期接受過(guò)放療或合并有放射性肺炎[8]等，當(dāng)存在間質(zhì)性肺病的易感因素時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格評(píng)估患者藥的獲益與風(fēng)險(xiǎn)，謹(jǐn)慎使EGFRTKI進(jìn)行靶向治療。在對(duì)接受EGFR-TKI靶向治療的患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)時(shí)，臨床藥師要加強(qiáng)對(duì)患者呼吸癥狀的觀察，并告知患者一旦出現(xiàn)呼吸困難、咳嗽、發(fā)熱，應(yīng)及時(shí)就診，并進(jìn)行胸部CT、肺功能和血?dú)夥治龅认嚓P(guān)檢查，以利于及時(shí)診斷和早期治療。確診間質(zhì)性肺炎后應(yīng)立即停EGFR-TKI，并給予及時(shí)、足量糖皮質(zhì)激素及氧療，酌情應(yīng)乙酰半胱氨酸延緩或改善肺纖維化癥狀，同時(shí)加強(qiáng)呼吸道的護(hù)理[9-10]，積極的對(duì)癥治療對(duì)改善患者間質(zhì)性肺炎的預(yù)后有重要的意義。

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A case analysis of interstitial pneumonia induced by gefitinib

XU Duo1, LIU Mei1, WANG Zhuo2, LU Lei3(1. Department of Pharmacy, PLA No.454 Hospital, Nanjing 210002, China; 2. Department of Pharmaceutics, Changhai Hospital, the Second Military Medical University, Shanghai 200433, China; 3. Department of Pharmacy, PLA No.323 Hospital, Xi'an 710054, China)

[ABSTRACT]One 53-year-old female patient was diagnosed with the right lower lung adenocarcinoma. After several rounds of unsuccessful chemotherapies，the patient received sequential therapy of pemetrexed and geftinib. Application of geftinib 16 days later, the patient presented with intermittent fever, cough a few white mucus, and highest temperature of 39 ℃. Diffuse infltration shadow can be seen along with a small amount of pleural effusion by CT examination. The patient was treated with anti-infective and other symptomatic treatment, but the symptoms were not alleviated. After assessment of disease state, the lung cancer progression was excluded，then the symptoms were considered as geftinib-induced interstitial pneumonia. The patient was received prednisone acetate tablets for the treatment of interstitial pneumonia for 37 days, the chest CT examination showed bilateral pulmonary interstitial infammation had been absorbed. The patient has no longer taken geftinib. After 10 days，the patient readmitted to hospital for disease assessment. Finally, the patient took icotinib to control the disease progression, and no fever, coughing sputum and other symptoms were observed in the following next 2 months.

[KEY WORDS]Geftinib；Non-small cell lung cancer；Interstitial pneumonia；Icotinib；Adverse drug reaction

[中圖分類號(hào)]R979.1

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]B

[文章編號(hào)]1672–8157(2016)02–0130–03

[通信作者]陸蕾，女，主管藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：lulei_f@hotmail.com

[作者簡(jiǎn)介]許多，女，藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：603537532@qq.com

收稿日期：（2015-10-08 修回日期：2016-01-23）