韋龍靜，閻　銳，姚志劍

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院，江蘇南京210029)

文拉法辛對血壓和校正QT間期的影響＊

韋龍靜，閻銳，姚志劍

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院，江蘇南京210029)

文拉法辛為選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，主要用于抑郁癥或廣泛性焦慮癥障礙等精神疾病治療。在接受文拉法辛治療的抑郁癥患者中，可出現(xiàn)劑量相關(guān)的血壓升高、與突觸后膜α2受體過分激動相關(guān)的血壓降低及與快速激活延遲整流性鉀離子通道(Ikr)抑制相關(guān)的校正QT間期(QTc)延長。在與健康受試者的對照研究中，文拉法辛組的坐位收縮壓、坐位舒張壓及立位應(yīng)激與2個對照組間存在顯著性差異。建議臨床使用文拉法辛治療時，加強患者用藥安全性評估，對高風(fēng)險人群實施血壓、QTc監(jiān)測及針對性干預(yù)。

文拉法辛;血壓;QT間期

文拉法辛是第1個具有5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)再攝取雙重抑制作用的選擇性5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)類藥物，被多個國家作為抑郁癥和廣泛性焦慮障礙防治指南推薦的一線治療藥物。隨著文拉法辛的廣泛應(yīng)用，在關(guān)注其臨床療效的同時，其對個體心血管系統(tǒng)的影響也日益受到重視?，F(xiàn)就近年來文拉法辛對血壓、校正QT間期(QTc)影響的相關(guān)研究綜述如下。

1　引起血壓升高

文拉法辛對血壓的影響部分源于對NE的再攝取抑制作用，且大部分呈劑量依賴性。文拉法辛在低劑量(75～100 mg/d)時，僅對5-HT再攝取有阻斷作用;當(dāng)劑量大于150 mg/d時，可同時對NE和5-HT具有雙重再攝取抑制作用［1］。Feighner JP［2］的回顧性分析未發(fā)現(xiàn)明顯的傳導(dǎo)異?；蛐穆墒С?，但發(fā)現(xiàn)與給藥劑量相關(guān)的平均血壓升高。當(dāng)文拉法辛給藥劑量小于200 mg/d時，明顯的血壓升高較少見;當(dāng)給藥劑量大于200 mg/d時，5.5%患者的舒張壓不低于105 mmHg或相對于基線血壓升高不低于15 mmHg;當(dāng)給藥劑量增至300～375 mg/d，連續(xù)給藥6周后，平均舒張壓增加7 mmHg［2］。一項對3 744例抑郁癥患者的Meta分析結(jié)果［3］顯示，文拉法辛給藥劑量大于300 mg/d時，舒張壓升高發(fā)生率較低劑量時明顯升高，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

文拉法辛低劑量給藥時發(fā)生血壓異常升高或心臟毒副作用，可能與CYP2D6或CYP2C19基因突變導(dǎo)致代謝酶活性改變及體內(nèi)文拉法辛濃度異常升高有關(guān)。K?vrak Y等［4］報道1例23歲重度抑郁癥男性患者，起始給藥劑量為75 mg/d，5個月后因缺乏療效加量至150 mg/d，服用文拉法辛10個月后患者出現(xiàn)頭痛、鼻出血癥狀，測血壓高至210 mmHg/170 mmHg，血液學(xué)、腎功能、心臟彩超等檢查均無異常，停用文拉法辛并給予血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）類藥物治療，1周后患者血壓降至140/90 mmHg，停用降壓藥后血壓未再升高。

因此，相關(guān)指南［5］建議，對所有服用文拉法辛的患者進行常規(guī)血壓監(jiān)測，一旦發(fā)現(xiàn)血壓持續(xù)升高，應(yīng)減量或停用文拉法辛。

2　引起血壓降低

Blanka Kores［6］對161例重度抑郁癥患者進行開放性、多中心臨床研究，文拉法辛采用彈性給藥方案，平均給藥劑量為172 mg/d(75～325 mg/d)，發(fā)現(xiàn)經(jīng)文拉法辛治療8周后，患者收縮壓和舒張壓較治療開始時顯著降低(P＜0.000 1)。Clóvis等［7］報道了1例43歲重度抑郁癥女性患者(血壓100/60 mmHg，脈搏92次/分)，服用文拉法辛抗抑郁治療，起始劑量為75 mg/d，1周后加量至150 mg/d，因癥狀未完全緩解加量至225 mg/d，3 d后患者出現(xiàn)嗜睡，血壓降至70/40 mmHg，經(jīng)住院系統(tǒng)檢查，患者電解質(zhì)、血糖、血常規(guī)、肝腎功能等各項指標(biāo)均無異常。逐漸停用文拉法辛換用5-HT再攝取抑制制（SSRI）類抗抑郁藥氟西汀治療，緩慢加量至60 mg/d，患者未出再出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)，測血壓為120/70 mmHg?？紤]患者無心血管或體位性低血壓病史，除文拉法辛外未服用其他可能引起血壓降低的藥物，血壓降低與文拉法辛劑量增加呈正相關(guān)，且在停用文拉法辛后患者血壓恢復(fù)正常，因此可判定該患者出現(xiàn)的血壓降低與文拉法辛有關(guān)。

一般情況下，文拉法辛在高劑量可因抑制NE再攝取，導(dǎo)致NE活性增加，血壓升高較為常見。如出現(xiàn)反?，F(xiàn)象，可能的發(fā)生機制為［7］:文拉法辛劑量過大時，可導(dǎo)致突觸后膜α2受體過分激動，通過負反饋抑制NE釋放，導(dǎo)致血壓降低;α2受體亞型存在基因多態(tài)性，α2受體基因突變可導(dǎo)致相關(guān)受體調(diào)節(jié)功能發(fā)生異常改變; CYP2D6基因多態(tài)性可引起弱代謝型(PMs)人群中體內(nèi)文拉法辛濃度異常升高，因此導(dǎo)致服用正常劑量文拉法辛即出現(xiàn)過量服藥相關(guān)的中毒反應(yīng)(血壓降低或難治性低血壓)［8-9］。

3　引起QTc延長

Letsas K等［10］報道了1例60歲老年女性服用文拉法辛150 mg/d后血壓升高至180/110 mgHg，同時伴發(fā)呼吸困難，靜息狀態(tài)體格檢查僅能聽到第四心音，心電圖示QTc為582 ms，其余電解質(zhì)和甲狀腺功能檢查等各項血液學(xué)檢查結(jié)果都在正常范圍內(nèi);并且患者無QT延遲或猝死的家族病史，除文拉法辛外未服用其他藥物或葡萄柚汁等可能影響藥物代謝的食物。當(dāng)停用文拉法辛幾天后，患者QTc逐漸降至430 ms。

QTc反映了心室肌從開始除極到復(fù)極的時長，為QRS波群開始到T波結(jié)束的時間。由于QT受心率影響較大，故常用心率校正過的QTc(即心率為60次/分的QTc)作為心臟去極化和復(fù)極作用的指標(biāo)。用藥期間，QTc延長是心臟傳導(dǎo)阻滯的標(biāo)志。許多非心血管藥物，如抗生素、抗組胺類藥物、抗精神病藥及抗抑郁藥等，均可引起不同程度的心室復(fù)極延遲。Moss AJ［11］認為，這些藥物可直接影響心肌離子通道，尤其是快速激活延遲整流性鉀離子(Ikr)通道的電生理過程。當(dāng)Ikr通道被阻滯后，動作電位時限延長，心電圖表現(xiàn)為QTc延長，而動作電位延長可誘發(fā)早期后除極［12］。當(dāng)QTc超過500 ms時，個體發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速的風(fēng)險升高。其中敏感個體因攜帶沉默基因更容易發(fā)生藥源性的QTc延長，而導(dǎo)致先天性QTc延長綜合征［13］。

4　對健康受試者血壓的影響

抑郁癥本身可因迷走神經(jīng)張力減弱、交感神經(jīng)活性增強及下丘腦功能紊亂等機制導(dǎo)致血壓升高［14-15］，加上患者基礎(chǔ)血壓水平、共患疾病及合并用藥等因素，使得臨床治療過程中患者血壓變化受多種疾病和治療因素影響。而由給予安慰劑對照的健康受試者研究可更直接、客觀地反應(yīng)藥物對個體血壓的影響。

Alison D等［16］將54名健康受試者(29名男性，25名女性，平均年齡(23.1±4.68)歲)隨機分為3組:文拉法辛組(150 mg/d)、普瑞巴林組(200 mg/d)和對照組（安慰劑）。在為期3周的試驗觀察過程中，每周1次對受試者血壓、心率進行測定，并對受試者立位應(yīng)激進行實時監(jiān)測。結(jié)果顯示:文拉法辛組開始治療1周后收縮壓、舒張壓和心率顯著高于其余2組;文拉法辛組坐位收縮壓、舒張壓和心率明顯高于其余2組;文拉法辛組立位舒張壓和心率明顯高于其余2組，但血壓值均未高于臨界高血壓值范圍(舒張壓80～89 mmHg，收縮壓120～139 mmHg)，因此不能被定義為高血壓(收縮壓≥140 mmHg，舒張壓≥90 mmHg;收縮壓由基線至少增加20 mmHg并超過180 mmHg，舒張壓由基線增加超過15 mmHg并超過105 mmHg);立位應(yīng)激時，文拉法辛組立位收縮壓下降更多，立位收縮壓下降后的超射值更小，收縮壓恢復(fù)至正常水平50%所需的時間更長。以文拉法辛112.5 mg/d治療1周后，文拉法辛組坐位收縮壓平均升高7.4 mmHg、坐位舒張壓平均升高4.2 mmHg，立位收縮壓平均升高1.9 mmHg、立位舒張壓平均升高3.2 mmHg。研究認為，這些改變與文拉法辛的NE再攝取抑制作用有關(guān)，且文拉法辛在低劑量時也可能具有NE再攝取抑制作用。

5　結(jié)語

綜上所述，建議臨床使用文拉法辛治療時，加強患者用藥安全性評估，對于高風(fēng)險人群實施血壓和QTc監(jiān)測及針對性干預(yù)。

［1］吳文源，黃繼忠，司天梅，等.文拉法辛緩釋劑臨床應(yīng)用專家指導(dǎo)建議［J］.中國心理衛(wèi)生雜志，2013，27（7）：550-560.

［2］Feighner JP.Cardiovascular safety in depressed patients：focus on venlafaxine［J］.Journal of Clinical Psychiatry，1995，56（12）：574-579.

［3］Thase ME.Effects of venlafaxine on blood pressure：a meta-analysis of original data from 3744 depressed patients［J］.Journal of Clinical Psychiatry，1998，59（10）：502-508.

［4］K?vrak Y，Güven? TS，Akbulut N，et al.Accelerated hypertension after venlafaxine usage［J］.Case Reports in Psychiatry，2014（2 014）：659 715-659 718.

［5］Medicines and Healthcare products Regulatory Authority（MHRA）. Updated Prescribing Advice for Venlafaxine（Effexor/Effexor XL）：Information for Healthcare Professionals［EB/OL］.2006-05-31.http://www.mhra.gov.uk.LastaccessedNovember2012.

［6］Blanka Kores P.Efficacy and tolerability of venlafaxine extended release in patients with major depressive disorder［J］.Psychiatria Danubina，2010，2（3）：413-417.

［7］Clóvis AS，F(xiàn)ernando Henrique NM，Arthur Guerra DA.Hypotension caused by therapeutic doses of venlafaxine：case report and proposed pathophysiological mechanisms［J］.Journal of Psychopharmacology，2008，22（2）：214-216.

［8］Mazur JE，Doty JD，Krygiel AS.Fatality related to a 30-g venlafaxine overdose［J］.Pharmacotherapy，2003，23（12）：1 668-1 672.

［9］Blythe D，Hackett LP.Cardiovascular and neurological toxicity of venlafaxine［J］.Human&Experimental Toxicology，1999，18（5）：309-313.

［10］Letsas K，Korantzopoulos P，Pappas L，et al.QT interval prolongation associated with venlafaxine administration［J］.International Journal of Cardiology，2006，109（1）：116-117.

［11］Moss AJ.The QT interval and torsade de pointes［J］.Drug Safety An International Journal of Medical Toxicology&Drug Experience，1999，21（Suppl 1）：5-10.

［12］王如興，蔣彬，李肖蓉，等.心肌細胞電壓門控性鉀離子通道［J］.中華心律失常學(xué)雜志，2010，14（4）：302-304.

［13］Priori SG，Napolitano C，Schwartz PJ.Low penetrance in the long-QT syndrome：clinical impact［J］.Circulation，1999，99（4）：529-533.

［14］章順軼，嚴銘玉.高血壓與抑郁癥相關(guān)性的研究進展［J］.世界臨床藥物，2012，33（8）：492-495.

［15］張保敏，高穎，郭藝芳.高血壓與抑郁癥［J］.臨床薈萃，2007，22（17）：1 286-1 287.

［16］Alison D，Rich AS，Wilson SJ，et al.Changes in cardiovascular function after venlafaxine but not pregabalin in healthy volunteers：a double-blind，placebo-controlled study of orthostatic challenge，blood pressure and heart rate［J］.Human Psychopharmacology，2013，28（6）：562-575.

Effect of Venlafaxine on Blood Pressure and QTc

Wei Longjing，Yan Rui，Yao Zhijian
（Nanjing Brain Hospital Affiliated to Nanjing Medical University，Nanjing，Jiangsu，China210029）

Venlafaxine，the selective serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor，is mainly used for the treatment of depression and generalized anxiety disorder.In clinical treatment for depressed patients with venlafaxine，we can oberserve the increased blood pressure related with daily dose and the decreased blood pressure related with overstimulated postsynaptic α2-adrenoreceptors and QTc interval prolongation related with depressed the rapidly activating delayed rectifier potassium current channel（Ikr）.In the study on healthy volunteers，there was significant difference in resting systolic and resting diastolic blood pressure and orthostatic challenge by venlafaxine compared with the other two groups.It suggests that strengthen medication safety assessment to depression patients and implement monitoring and personalized intervention on blood pressure and QTc for high-risk groups.

venlafaxine；blood pressure；QTc

R971+.43

A

1006-4931（2016）13-0005-03

韋龍靜，碩士研究生，副主任藥師，研究方向為精神臨床藥學(xué)，(電子信箱)yjkwlj@126.com;姚志劍，博士研究生，主任醫(yī)師，教授，研究方向為精神病學(xué)，本文通訊作者，(電子信箱)yaozhijian@aliyun.com。

2016-03-20）

＊江蘇省南京市科技局項目，項目編號:2013YX002;江蘇省南京市衛(wèi)生局科技項目，項目編號:YKK13121;江蘇省臨床醫(yī)學(xué)科技專項，項目編號:BL2014009。