高淑林　王浩　袁美錦

重組人干擾素α－2b聯(lián)合炎琥寧對手足口病患兒炎性反應(yīng)和免疫功能的影響

高淑林王浩袁美錦

【摘要】目的探討重組人干擾素α－2b聯(lián)合炎琥寧對手足口病患兒炎性反應(yīng)、免疫功能的影響。方法選取2014年1月至2015年1月收治的手足口病患兒120例，隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組60例，對照組給予利巴韋林治療，觀察組給予重組人干擾素α－2b和炎琥寧治療。比較2組臨床療效、癥狀、體征改善時間、炎性因子［腫瘤壞死因子－α(TNF－α)、白介素－6(IL－6)、白介素－10(IL－10)］、T淋巴細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)及免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM)變化。結(jié)果觀察組總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。與對照組比較，觀察組癥狀、體征改善時間顯著縮短，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。與治療前比較，治療后2組CD4+、CD4+、CD4+/CD8+、IgA、IgG、IgM水平顯著升高，CD8+、TNF－α、IL－6、IL－10水平顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，但觀察組改善程度優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論重組人干擾素α－2b聯(lián)合炎琥寧治療手足口病療效確切，能有效減輕善患兒炎性反應(yīng)，增強(qiáng)細(xì)胞免疫及體液免疫功能。

【關(guān)鍵詞】手足口病;重組人干擾素α－2b;炎琥寧;炎癥反應(yīng);免疫功能

【中圖分類號】R 725.125.7

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【文章編號】1002－7386(2015)18－2732－04

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2015.18.003

【Abstract】Objective To investigate the effects of recombinant human interferon α－2b combined with potassium sodium dehydroandroan drographolide succinate on inflammatory reaction and immune function in children patients with hand－foot－and －mouth disease(HFMD).Methods One hundred and twenty children patients with HFMD who were admitted into our hospital from January 2014 to January 2015 were randomly divided into observation group(n =60)and control group(n =60).The patients in control group were treated with ribavirin，however，the patients in observation group，on the basis of symptomatic treatment，were given recombinant human interferon α－2b combined with potassium sodium dehydroandroan drographolide succinate.The clinical efficacy，improvement time of clinical symptoms，the changes of serum inflammatory cytokines including TNF－α，IL －6，IL－10，T lymphocyte subsets(CD3+，CD4+，CD8+，CD4+/CD8+)，immunoglobulins(IgA，IgG，IgM)in both groups before and after treatment were observed and compared.Results The total effective rate(88.33%)in observation group was significantly higher than that(70.0%)in control group(P＜0.05).As compared with that in control group，the improvement time of clinical symptoms was significantly shortened in observation group(P＜0.05).As compared with those before treatment，the serum levels of CD3+，CD4+，CD4+/CD8+，IgA，IgG，IgM in both groups were significantly increased after treatment，however，the serum levels of CD8+，TNF－α，IL－6，IL－10 were significantly decreased in both groups(P＜0.05)，moreover，the improvement degree in observation group was superior to that in control group(P＜0.05).Conclusion Recombinant human interferon α－2b combined with potassium sodium dehydroandroan drographolide succinate is effective in treating HFMD in children，which can effectively relieve patient’s inflammatory reaction and can enhance patient’s cellular immune and humoral immune function.

作者單位: 075000河北省張家口市，河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院感染科(高淑林、王浩)，護(hù)理部(袁美錦)

Effects of recombinant human interferon α－2b combined with potassium sodium dehydroandroan drographolide succinate on in-flammatory reaction and immune function in children patients with hand－foot－and－mouth disease GAO Shulin*，

WANGHao*，YUAN Meijin.*Department of Infectious Diseases，The First Hospital Affiliated to Hebei North College，Hebei，Zhangjiakou 075000，China

【Key words】hand－foot－and－mouth disease; recombinant human interferon α－2b; potassium sodium dehydroandroan drographolide succinate; inflammatory reaction; immune function

手足口病是由腸道病毒71型、柯薩奇A組16型等多種腸道病毒引起的小兒急性傳染病，多見于5歲以下學(xué)齡前兒童，經(jīng)呼吸道、消化道、密切接觸傳播，夏、秋季節(jié)多發(fā)［1］。主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、手足、口腔黏膜、臀部等部位出現(xiàn)潰瘍、皰疹、斑丘疹，可出現(xiàn)腦炎、腦脊髓膜炎、神經(jīng)源性肺水腫、肺出血、心力衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，最終死亡。因此，及時有效的治療對于改善疾病轉(zhuǎn)歸具有重要臨床意義。研究顯示，全身廣泛性炎性反應(yīng)和免疫功能紊亂與手足口病發(fā)病密切相關(guān)，是導(dǎo)致疾病惡

化的原因之一［2，3］。本研究采用重組人干擾素α－2b聯(lián)合炎琥寧治療手足口病，并通過檢測炎性因子和免疫功能指標(biāo)旨在探討炎性反應(yīng)和免疫機(jī)制在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用，報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2014年1月至2015年1月我院收治的手足口病患兒120例，均符合《手足口病診療指南(2010版)》制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］:(1)臨床表現(xiàn)為不同程度的發(fā)熱，手足、口腔黏膜、肛周等部位出現(xiàn)散在皮疹或皰疹。神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀，包括頭痛、嘔吐、嗜睡、煩躁易驚、肌無力、共濟(jì)失調(diào)、肌肉痙攣、頸項強(qiáng)直、病理反射陽性、肌腱反射減弱或消失等。影像學(xué)檢查顯示腦干、脊髓灰質(zhì)病變;(2)實驗室檢查:外周血白細(xì)胞升高，腦脊液壓力或蛋白升高。120例患兒隨機(jī)分為對照組和觀察組，每組60例。對照組中，男32例，女28例;年齡1～5歲，平均(4.1±1.0)歲;病程19 h～4 d，平均(2.60±0.65)d。觀察組中，男35例，女25例;年齡1～5歲，平均(3.9±0.9)歲;病程21 h～3 d，平均(2.57±0.51)d。2組年齡、性別比、病情嚴(yán)重程度、臨床癥狀等方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，(P＞0.05)。見表1。

表1　2組一般資料比較　n =60，例

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn):①符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡1～5歲;③患兒家屬簽署知情同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①嚴(yán)重營養(yǎng)不良、血液病、合并心、肝、肺、腎臟器官衰竭者;②患有風(fēng)疹、麻疹、水痘等病毒性疾病者;③入組前曾接受激素、免疫調(diào)節(jié)劑等藥物治療者;④藥物過敏者;⑤依從性差或中途退出者。

1.3治療方法2組患兒入院后均給予抗感染、退熱、消疹、降顱壓、維持電解質(zhì)平衡及營養(yǎng)支持等治療。對照組給予利巴韋林10 mg·kg－1·d－1溶于250 ml 5%葡萄糖注射液中，靜脈滴注，1次/d。觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予重組人干擾素α－2b聯(lián)合炎琥寧治療，100萬U重組人干擾素α－2b肌內(nèi)注射，1次/d，同時將10 mg·kg－1·d－1炎琥寧溶于250 ml 5%葡萄糖溶液中，靜脈滴注，1 次/d。3 d為1個療程。

1.4觀察指標(biāo)分別在治療前后抽取患兒清晨空腹靜脈血2 ml，3 000 r/min離心10 min，分離血清，采用免疫比濁法測定IgA、IgG、IgM;采用流式細(xì)胞儀測定CD3+、CD4+、CD8+細(xì)胞百分率及CD4+/CD8+比值;采用酶聯(lián)免疫吸附實驗(ELISA)測定腫瘤壞死因子(TNF－α)、白介素－6(IL－6)、白介素－10(IL－10)水平。

1.5療效判定標(biāo)準(zhǔn)(1)顯效:體溫恢復(fù)正常，食欲明顯好轉(zhuǎn)，精神狀態(tài)好，皰疹消退或明顯變少，潰瘍愈合，無新潰瘍或皰疹出現(xiàn);(2)有效:體溫基本恢復(fù)正常，皰疹有所消退，潰瘍有所愈合，有新潰瘍或皰疹出現(xiàn);(3)無效:高熱不退，食欲精神差，皰疹、潰瘍無改善或加重，甚至出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)、心肺系統(tǒng)并發(fā)癥。總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.6統(tǒng)計學(xué)分析應(yīng)用SPSS 10.0統(tǒng)計軟件，計量資料以±s表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1 2組治療效果比較觀察組總有效率較對照組明顯提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2　2組治療效果比較　n =60，例

2.2 2組癥狀、體征改善時間比較觀察組治愈時間、退熱時間、食欲改善時間、手足皮疹消退時間、口腔潰瘍愈合時間等均較對照組明顯縮短，轉(zhuǎn)危重癥比例明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表3　2組癥狀、體征改善時間比較n =60，d，±s

表3　2組癥狀、體征改善時間比較n =60，d，±s

注:與對照組比較，*P＜0.05

組別　　治愈時間　　退熱時間　　食欲改善時間　　手足皮疹消退時間口腔潰瘍愈合時間神經(jīng)系統(tǒng)癥狀消失時間呼吸心率正常時間體溫正常時間轉(zhuǎn)危重癥比例［例(%)］對照組　4.4±0.7　 2.98±0.54　 4.2±0.5　4.6±0.7　4.2±0.5　4.6±0.7　3.6±0.5　3.57±0.51　 7(11.67)觀察組　3.2±0.5*　1.33±0.27*　2.0±0.3*　3.4±0.5*　3.2±0.4*　3.2±0.5*　2.4±0.4*　2.02±0.29*　4(6.67)*

2.3 2組炎性因子比較治療前2組TNF－α、IL－6、IL－10水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，治療后2組TNF－α、IL－6、IL－10與治療前比較均有不同程度下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，但觀察組改善程度優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表4。

表4　2組炎性因子比較　n =60，pg/ml，±s

表4　2組炎性因子比較　n =60，pg/ml，±s

注:與治療前比較，*P＜0.05;與對照組比較，#P＜0.05

組別　　時間　TNF－αIL－6　IL－10對照組　治療前9.0±1.2　35.2±5.4　48.3±7.4治療后　5.5±0.8*　21.3±3.5*　34.3±5.6*觀察組　治療前　9.2±1.3　37.0±5.7　50.2±7.5治療后　3.1±0.4* #　9.1±1.4* #　16.8±2.5*#

2.4 2組淋巴細(xì)胞亞群比較治療前2組CD3+、

CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，治療后2組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明顯升高，CD8+明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，但觀察組改善程度優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表5。

表5　2組淋巴細(xì)胞亞群比較　n =60，個/μl，±s

表5　2組淋巴細(xì)胞亞群比較　n =60，個/μl，±s

注:與治療前比較，*P＜0.05;與對照組比較，#P＜0.05

組別　CD+ 3 CD+ 4 CD+ 8 CD+ 4/CD+ 8對照組治療前　67±6　26±4　39±5　0.67±0.11治療后　78±11*　34±6*　31±4*　1.15±0.15*觀察組治療前　69±7　27±4　39±6　0.69±0.10治療后　92±14* #　49±10* #　22±3* #　 1.73±0.27*#

2.5 2組免疫球蛋白比較治療前2組免疫球蛋白IgA、IgG、IgM水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，治療后2組IgA、IgG、IgM均明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，且觀察組改善程度優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表6。

表6　2組免疫球蛋白比較　n =60，g/L，±s

表6　2組免疫球蛋白比較　n =60，g/L，±s

注:與治療前比較，*P＜0.05;與對照組比較，#P＜0.05

組別IgA　IgG　IgM對照組治療前　0.71±0.11　6.34±1.02　1.13±0.14治療后　0.88±0.14*　9.82±2.37*　1.64±0.27*觀察組治療前　0.73±0.12　6.42±1.05　1.15±0.15治療后　1.20±0.19* #　13.67±2.21* #　1.99±0.33*#

2.6 2組不良反應(yīng)比較對照組出現(xiàn)藥物性腹瀉2例，白細(xì)胞減少2例，對癥治療或停藥3～4 d后均消失。觀察組未見明顯不良反應(yīng)。

3　討論

手足口病患兒主要臨床表現(xiàn)為不同程度的發(fā)熱、手足、口腔黏膜、臀部散在皰疹或斑丘疹，大多數(shù)患兒預(yù)后良好，能夠在7 d內(nèi)痊愈，而重癥患兒則有可能繼發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)等嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至死亡［5，6］。因此，早期積極治療對于縮短病程、延緩疾病進(jìn)展及改善患兒預(yù)后具有重要意義。

利巴韋林是常用于治療手足口病的抗病毒藥物，然而大量臨床研究表明利巴韋林存在抑制食欲、貧血、骨髓抑制等不良反應(yīng)，限制了其臨床應(yīng)用。重組人干擾素α－2b是水溶性蛋白質(zhì)，通過與細(xì)胞膜受體結(jié)合對DNA、RNA病毒的復(fù)制產(chǎn)生拮抗作用。同時重組人干擾素α－2b能夠增強(qiáng)T、B淋巴細(xì)胞功能，從而提高患兒自身免疫功能，以達(dá)到清楚病毒的治療目的。炎琥寧是從中藥穿心蓮全葉中提取的一種內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽，藥理研究證實炎琥寧具有抗感染、鎮(zhèn)痛、清熱消炎等作用，并通過增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的吞噬能力有效抑制了病毒復(fù)制，提高了患兒自身免疫力［7］。本研究結(jié)果表明，重組人干擾素α－2b聯(lián)合炎琥寧治療手足口病療效顯著，二者聯(lián)合應(yīng)用能充分發(fā)揮藥物的臨床療效，顯著改善病情，縮短病程。

研究顯示，手足口病患兒體內(nèi)IL－6、IL－10、TNF－α表達(dá)均異常升高，這是患兒病情加重的重要原因，與患兒預(yù)后不良有密切關(guān)系，表明病毒刺激機(jī)體產(chǎn)生全身炎性反應(yīng)并導(dǎo)致抗炎因子和促炎因子的活化，后者能夠激活其他效應(yīng)細(xì)胞引起級聯(lián)放大效應(yīng)［8，9］。本研究結(jié)果顯示，治療后2組TNF－α、IL－6、IL－10水平與治療前相比明顯降低，但觀察組上述指標(biāo)的改善程度優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，表明重組人干擾素α－2b聯(lián)合炎琥寧治療手足口病能明顯減輕患兒機(jī)體炎性反應(yīng)。

T淋巴細(xì)胞亞群是機(jī)體最主要的免疫細(xì)胞類型，其中CD3+、CD4+、CD8+數(shù)量和CD4+/CD8+比值變化對機(jī)體免疫應(yīng)答發(fā)揮重要調(diào)控作用。另外，免疫球蛋白介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答在機(jī)體免疫系統(tǒng)中尤其在早期防御中發(fā)揮重要作用。多項研究顯示，手足口病患兒普遍存在免疫功能受損，這是導(dǎo)致疾病發(fā)生的重要原因，也是影響患兒預(yù)后的重要因素，表現(xiàn)為CD3+、CD4+、IgA、IgG、IgM水平及CD3+/CD8+下降，CD8+水平上升，導(dǎo)致機(jī)體免疫系統(tǒng)防御應(yīng)答能力下降，從而損傷機(jī)體自身組織［10］。因此，治療過程中積極改善手足口病患兒的免疫功能具有重要治療意義。本研究結(jié)果顯示，治療后2組CD3+、CD4+、CD4+/ CD8+、IgA、IgG、IgM水平與治療前相比明顯升高，CD8+水平與治療前相比明顯降低，但觀察組上述指標(biāo)的改善程度優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，表明重組人干擾素α－2b聯(lián)合炎琥寧能夠發(fā)揮更為有效的抗炎及增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的作用，通過增強(qiáng)機(jī)體免疫功能有效吞噬病原體，促進(jìn)炎癥的消退，改善患兒癥狀、體征。

總之，本研究表明，重組人干擾素α－2b聯(lián)合炎琥寧治療手足口病臨床療效顯著，且安全性高，其治療機(jī)制與抑制機(jī)體炎性反應(yīng)及增強(qiáng)免疫功能有關(guān)。本研究體現(xiàn)了中西醫(yī)聯(lián)合治療手足口病的綜合優(yōu)勢，從而為中醫(yī)藥治療手足口病提供了理論依據(jù)和實驗依據(jù)，值得臨床推廣應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

1劉巖，陳麗琴.EV71手足口病中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害相關(guān)受體及其機(jī)制研究進(jìn)展.中華微生物學(xué)和免疫學(xué)雜志，2013，33: 634－638.

2 Zhang J，Sun J，Chang Z，et al.Characterization of hand，foot，and mouth disease in China between 2008 and 2009.Biomed Environ Sci，2011，24: 214.

3孫春艷，徐書珍，張定榮，等.手足口病患兒早期抗炎C促炎機(jī)制及免疫功能變化的研究.中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志(電子版)，2014，10:86－89.

4中華人民共和國衛(wèi)生部.手足口病診療指南(2010版).國際呼吸雜志，2010，30: 1473－1475.

5 Akiyoshi K，Suga T，Mori A.Enter viruses in patients experiencing multiple episodes of hand，foot，and mouth disease in the same season in Ko-