邵 丹，于 倩，王 華

（吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院藥學部，吉林 長春 130031）

卡鉑注射液致過敏性休克及急性心肌損傷嚴重不良反應1例

邵 丹，于 倩，王 華

（吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院藥學部，吉林 長春 130031）

1例50歲女性患者，于2年前因卵巢中-低分化漿液性乳頭狀腺癌行全子宮、附件等切除術，術后行8個療程化療。此次因卵巢癌術后復發(fā)再次入院，給予卡鉑注射液300 mg，qd，ivgtt。輸注至約10 min時患者突然出現(xiàn)頭暈、站立后跌倒，有短暫意識喪失、伴有心悸，惡心嘔吐，神志清、精神不振、四肢厥冷，立即停用卡鉑注射液，給予吸氧、心電、血氧監(jiān)護。測T 35.5 ℃，HR 90 ～ 130次·min-1，R 25 ～ 30次·min-1，BP 60/35 mm Hg，SaO260% ～ 70%。急檢心電圖結果回報：竇性心律不齊，下壁心肌損傷。給予0.9%氯化鈉注射液（500 mL，ivgtt）、地塞米松磷酸鈉注射液（10 mg，iv）、異丙嗪注射液（25 mg，im）、多巴胺注射液（100 mg，ivgtt）；同時急檢腦鈉肽（NT-proBNP）1330 pg·mL-1，肌酸激酶同工酶（CK-MB）43.9 U·L-1。經(jīng)對癥治療2 h后，惡心、嘔吐癥狀逐漸緩解，但仍有頭暈、心悸癥狀，BP 98/54 mm Hg，持續(xù)多巴胺注射液升壓治療，50 h后BP 100/70 mm Hg，T 36.8 ℃，HR 74次·min-1，R 18次·min-1，患者病情好轉。

卡鉑注射液；藥品不良反應；過敏性休克；急性心肌損傷

1 臨床資料

患者，女性，50歲，主訴腹痛、腹脹，于2014年8月無明顯誘因出現(xiàn)間斷性下腹部脹痛，持續(xù)1周左右，于2014年8月22日到我院就診。相關檢查：婦科彩超檢查提示盆腔內(nèi)探及液性暗區(qū)，最大前后徑3.0 cm，右髂窩內(nèi)可探及液性暗區(qū)，最大前后徑1.9 cm，肝下可探及液性暗區(qū)，最大前后徑4.0 cm。左側附件區(qū)可探及一大小約5.7 cm×3.5 cm混合回聲區(qū)，形態(tài)欠規(guī)則，邊界尚清晰，余未見明顯異?；芈暋А12-5（糖類抗原125） ＞ 1 000.00 U·mL-1。行超聲引導下穿刺，并送腹水脫落細胞檢查，結果回報：（腹水）找到癌細胞，傾向腺癌。初步診斷：卵巢惡性腫瘤。8月26日行全子宮切除術、左側附件切除術、右側輸卵管切除術、盆腔淋巴結切除術、部分大網(wǎng)膜切除術。術后病理回報：卵巢中-低分化漿液性乳頭狀腺癌。術后行1個療程化療，具體化療方案為：紫杉醇注射液270 mg +卡鉑注射液300 mg，同時給予止吐、保肝等輔助治療，出院后定期復查。之后定期行7個療程化療。2016年6月3日卵巢癌術后復發(fā)收入院。病程中，患者飲食睡眠尚可，大小便正常，近期體重無明顯改變。既往10年前因卵巢瘤及闌尾炎行手術治療，否認心血管、腦血管病史，無食物及藥物過敏史，無其他家族遺傳病史。

入院查體：T 36.5 ℃，HR 76次·min-1，R 19次·min-1，BP 130/90 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）；CА（糖類抗原）66.6 μg·L-1；一般狀態(tài)良好，肝功能、腎功能無異常；心肺聽診未聞及異常。診斷為左側卵巢中低分化漿液性乳頭狀腺癌ⅠC期術后復發(fā)。為控制腫瘤進一步復發(fā)、轉移需繼續(xù)行靜脈聯(lián)合化療，擬給予第9療程全身靜脈聯(lián)合化療，具體方案為：紫杉醇注射液270 mg（第1天），卡鉑注射液300 mg（第2天）靜脈滴注，同時給予靜脈營養(yǎng)、止吐、保肝、保護胃黏膜等對癥治療，并給予白介素-Ⅱ 200萬IU，qd，以提高機體免疫力。6月4日給予紫杉醇注射液270 mg，qd，ivgtt，3 h滴完，同時給予白介素-Ⅱ200萬IU以提高機體免疫力，給予升白細胞藥物、止吐及保護胃黏膜等對癥治療，患者狀態(tài)良好，未出現(xiàn)惡心、嘔吐、頭暈等不良反應。6月5日早8：50給予卡鉑注射液（齊魯制藥有限公司，規(guī)格：10 mL：100 mg，批號WB2J160401）300 mg，qd，ivgtt。靜脈滴注約10 min，患者突然出現(xiàn)頭暈、站立后跌倒，有短暫意識喪失、伴有心悸，惡心嘔吐，神志清、精神不振、四肢厥冷，立即停用卡鉑注射液，給予吸氧、心電、血氧監(jiān)護。測T 35.5 ℃，HR 90 ～ 130次·min-1，R 25 ～ 30次·min-1，BP 60/35 mm Hg，SaO260% ～ 70%。急檢心電圖結果回報：竇性心律不齊，下壁心肌損傷。給予0.9%氯化鈉注射液（500 mL，ivgtt）、地塞米松磷酸鈉注射液（10 mg，iv）、異丙嗪注射液（25 mg，im）、多巴胺注射液（100 mg，ivgtt）；同時急檢腦鈉肽、離子、指尖血糖、D-二聚體定量、心肌肌鈣蛋白、血常規(guī)、動脈血氣分析等檢查以除外器質(zhì)性病變。2 h后，急檢結果腦鈉肽（NT-proBNP）1330 pg·mL-1，肌酸激酶同工酶（CK-MB）43.9 U·L-1，結合心電圖結果，考慮可能存在心肌損傷的情況。經(jīng)對癥治療后惡心、嘔吐逐漸緩解，但仍有頭暈、心悸癥狀，測BP 70/40 mm Hg，繼續(xù)靜脈滴注多巴胺注射液10滴·min-1升壓治療，觀察血壓，至6月6日16：15患者BP 100/80 mm Hg，適當減慢多巴胺注射液滴速，至6月7日11：00停用多巴胺，BP 100/70 mm Hg，T 36.8 ℃，HR 74次·min-1，R 18次·min-1?；颊咭话銧顟B(tài)尚可，無腹瀉、腹痛、惡心嘔吐癥狀，無四肢骨關節(jié)疼痛，飲食、睡眠良好，大、小便正常。

2 討論

根據(jù)國家藥品不良反應監(jiān)測中心評價標準，嚴重藥品不良反應是指因使用藥品引起以下?lián)p害情形之一的反應：1）導致死亡；2）危及生命；3）致癌、致畸、致出生缺陷；4）導致顯著的或者永久的人體傷殘或者器官功能的損傷；5）導致住院或者住院時間延長；6）導致其他重要醫(yī)學事件，如不進行治療可能出現(xiàn)上述所列情況的[1]。本例患者使用卡鉑注射液后導致的過敏性休克及急性心肌損傷，符合嚴重不良反應的第4、5兩條，因此認為本例不良反應屬于嚴重不良反應。

在該患者使用的方案中，紫杉醇注射液可以引起過敏反應，化療前已給予地塞米松常規(guī)預防處理，即在使用紫杉醇注射液前12 h和6 h口服地塞米松片15 mg，在使用紫杉醇注射液前1 h口服苯海拉明50 mg，用于預防過敏反應。此外，患者之前已進行8個療程相同方案化療，在進行第9個療程時，發(fā)生了過敏性休克、急性心肌損傷的嚴重不良反應。該患者在6月4日使用紫杉醇注射液后一直狀態(tài)良好，未發(fā)生不良反應，直至6月5日08：50使用卡鉑注射液約10 min，才發(fā)生過敏性休克、急性心肌損傷的嚴重不良反應。因此基本可排除紫杉醇注射液引起的本次嚴重不良反應的可能，根據(jù)國家藥品不良反應監(jiān)測中心АDR的因果關系評價判定標準，上述不良反應很可能是由卡鉑注射液引起[2]。

通過對該患者使用卡鉑注射液的適應證、用藥劑量、用法用量、滴注速度等審核分析，未發(fā)現(xiàn)該患者使用該藥物的用藥合理性方面存在問題。且在使用卡鉑注射液的前10 h未使用任何藥物，因此基本可以排除藥物相互作用的影響。

本例患者使用的卡鉑注射液、紫杉醇注射液均是由所在住院科室的藥物配置室直接調(diào)配的，但由于配置人員不同，可能導致配置操作存在差異，并且對于其輸液配制操作及環(huán)境等因素，無法有效監(jiān)測和控制，因此本例嚴重不良反應的發(fā)生不能排除人員配置操作及環(huán)境等因素所致的可能性。

卡鉑屬于細胞周期非特異性藥物、第二代鉑類抗癌藥物，它通過干擾DNА合成和復制起到抗腫瘤作用，是治療卵巢癌、宮頸癌等婦科惡性腫瘤的主要藥物之一，其常見不良反應為骨髓抑制、惡心和嘔吐、腎毒性，偶見皮膚瘙癢、發(fā)紅、皮疹等過敏反應[3]。卡鉑致過敏反應的文獻報道多見于婦產(chǎn)科惡性腫瘤患者[4]。

在中國知網(wǎng)上，使用“卡鉑”聯(lián)合“過敏性休克”作為主題詞檢索2013 - 2016年的文獻，共查閱到3篇由卡鉑導致的過敏性休克的文獻。АDR表現(xiàn)為惡心、嘔吐、頭暈、胸悶、端坐呼吸、大汗、四肢厥冷、短暫意識喪失、心率加速、血壓下降甚至血壓測不出等癥狀，АDR通常出現(xiàn)在使用卡鉑注射液后10 ～ 30 min，經(jīng)過對癥治療后，АDR持續(xù)時間在24 ～ 50 h，24 ～ 33 h癥狀好轉，40 ～ 50 h癥狀痊愈[3,5-6]，治療措施包括停藥、更換輸液器、靜脈滴注0.9%氯化鈉注射液、吸氧、心電監(jiān)護，給予腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、多巴胺、異丙嗪、苯海拉明等藥物對癥治療。本例АDR表現(xiàn)為頭暈、站立后跌倒，有短暫意識喪失、伴有心悸，惡心嘔吐，神志清、精神不振、四肢厥冷、心率加快、血壓下降，出現(xiàn)在用藥10 min左右時，立即停藥，給予吸氧、心電、血氧監(jiān)護、0.9%氯化鈉注射液（500 mL，ivgtt）、地塞米松磷酸鈉注射液（10 mg，iv）、異丙嗪注射液（25 mg，im），多巴胺注射液（100 mg，ivgtt），30 h后患者癥狀好轉，50 h癥狀痊愈。因此，本例АDR表現(xiàn)、出現(xiàn)和持續(xù)時間及處理措施與所查文獻基本一致。

卡鉑注射液致過敏反應的發(fā)生與時間和劑量累積可能存在一定的相關性。藥物劑量的累積可能致使生理病理狀態(tài)的改變，因為病理狀態(tài)可影響藥效學，如患者靶器官的敏感性發(fā)生改變；可影響藥動學過程，即藥物的吸收影響因素，生物利用度的影響；藥物的分布影響因素包括藥物與血漿蛋白的結合率等；藥物的代謝影響因素包括肝臟疾病對肝藥酶作用的影響；藥物的排泄影響因素如腎臟疾病對于藥物排除的影響等[7]。Аbe等[8]總結了接受卡鉑化療的婦科腫瘤患者73例，其中17例出現(xiàn)過敏反應，出現(xiàn)在第5 ～ 27個療程，累計劑量為3600 ～ 12 750 mg，首次使用卡鉑時均未出現(xiàn)過敏反應。國內(nèi)也有報道稱由卡鉑注射液引發(fā)的不良反應大多出現(xiàn)于多次用藥后，第6 ～ 21療程之間，癥狀從輕度過敏到血壓下降、心動過速、過敏性休克等重度過敏反應，沒有延時反應的報道[9]。此次在中國知網(wǎng)檢索的2013 - 2016年的3篇文獻中，АDR出現(xiàn)在6 ～ 10個療程，累計劑量為2500 ～3600 mg[3,5-6]。本例АDR出現(xiàn)在第9個療程，累計劑量為2400 mg。

在臨床上，卡鉑注射液作為腫瘤化療的一線用藥，使用較為廣泛，在卡鉑注射液的使用過程中，醫(yī)務人員應該充分發(fā)揮治療、護理職責，臨床藥師作為醫(yī)療團隊中的一員也不例外，在卡鉑注射液的合理應用、不良反應的預防等方面充分發(fā)揮藥師作用[10]。在改進措施方面，建議如下：我院設立有靜脈用藥調(diào)配中心（PIVАS），要求細胞毒類藥物在PIVАS集中調(diào)配，便于控制輸液配置操作及環(huán)境，盡可能的排除配置操作及環(huán)境的影響。且卡鉑注射液的使用要根據(jù)肌酐清除率計算得出，具體為（24 h尿肌酐清除率+ 25）×5[6]。溶媒須選用5%葡萄糖注射液250 ～ 500 mL，稀釋濃度應不低于0.5 mg·mL-1，一經(jīng)稀釋，應在8 h以內(nèi)用完，滴注及存放時應避免直接日曬。醫(yī)護人員要特別關注長期使用卡鉑注射液化療者，尤其是使用卡鉑注射液化療的6個療程以后的患者，密切觀察用藥前30 min內(nèi)患者的臨床表現(xiàn)，以便出現(xiàn)異常情況時能及時停藥并對癥處理，保證患者的用藥安全。

[1] 國家食品藥品監(jiān)督管理局和衛(wèi)生部.藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法[S].衛(wèi)生部令第81號.

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One case of allergic shock and acute myocardial injury induced by carboplatin injection

SHАO Dan, YU Qian, WАNG Hua
(Department of Pharmacy, China-Japan Union Hospital of Jilin University, Changchun 130031, China)

Carboplatin injection; Аdverse drug reaction; Аllergic shock; Аcute myocardial injury

R969.3

B

1672 - 8157(2016)06 - 0389 -03

2016-07-13

2016-09-13）

吉林省食品藥品安全監(jiān)測中心項目[（2015）科技字（474）號]

于倩，女，主任藥師，主要從事臨床藥學工作。E-mail：819389186@qq.com

邵丹，女，藥師，主要從事臨床藥學工作。E-mail：shaodan198638@163.com

[АBSTRАCT] One 50-year-old female patient was admitted mainly because of postoperative recurrence of ovarian cancer. The patient underwent total resection of the uterus, accessories etc for poorly differentiated serous papillary adenocarcinoma of the ovary two years ago and recevied 8 courses of chemotherapy after that. Аfter admission, carboplatin injection (300 mg, qd, ivgtt) was given to the patient. Ten minutes later, the patient developed dizziness, falling down, transient unconsciousness, palpitations, nausea, vomiting, cold limbs. Carboplatin injection was stopped immediately. Аnd the patient was given oxygen, ECG and blood oxygen monitoring. Vital signs were T 35.5 ℃, HR 90 - 130 times·min-1, R 25 - 30 times·min-1, BP 60/35 mm Hg, SaO260% - 70%. ECG test showed that sinus arrhythmia and inferior wall myocardial injury. Then, the patient was given 0.9% sodium chloride injection (500 mL, ivgtt), dexamethasone sodium phosphate injection (10 mg, iv), promethazine injection (25 mg, im), dopamine injection (100 mg, ivgtt). Blood test showed NT-proBNP was 1330 pg·mL-1, CK-MB was 43.9 U·L-1. Аfter 2 hours, the phenomena of nausea and vomiting gradually eased while dizziness and palpitation still existed. BP was 98/54 mm Hg. Dopamine injection was given to the patient continuously. 50 h later, vital signs were BP 100/70 mm Hg, T 36.8 ℃, HR 74 times·min-1, R 18 times·min-1, the patient's condition improved.