林良沫，黃春新，韓方璇（海南省人民醫(yī)院臨床藥理研究室，海南 ?？?570311）

1例肝移植患者術(shù)后免疫抑制劑和抗HBV藥物的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

林良沫，黃春新，韓方璇（海南省人民醫(yī)院臨床藥理研究室，海南 ?？?570311）

乙型肝炎肝硬化失代償期治療困難，預(yù)后差，肝移植是唯一有效的治療方法。筆者對1例乙型肝炎肝硬化失代償期行肝移植術(shù)的患者進(jìn)行病歷分析和藥學(xué)監(jiān)護(hù)，主要分析該患者術(shù)后免疫抑制劑和抗乙型肝炎病毒藥物的使用情況，關(guān)注藥品不良反應(yīng)和血藥濃度監(jiān)測，協(xié)同醫(yī)師制定個體化的治療方案，降低排斥反應(yīng)和乙型肝炎復(fù)發(fā)的風(fēng)險，充分發(fā)揮藥師深入臨床、指導(dǎo)合理用藥的作用。

肝移植；免疫抑制劑；抗HBV藥物；藥學(xué)監(jiān)護(hù)

自1963年首次在人體成功實施肝移植術(shù)以來，經(jīng)歷半個世紀(jì)的發(fā)展，目前肝移植已經(jīng)成為治療各種終末期肝病的唯一有效的治療方法。我國是乙型肝炎大國，乙型肝炎是造成肝硬化、肝癌和肝衰竭等嚴(yán)重肝病的主要病因。乙型肝炎失代償期治療困難，并發(fā)癥多，預(yù)后差，5年病死率高達(dá)70% ～ 80%[1]，肝移植是目前唯一有效的挽救性治療手段。同時肝移植術(shù)后各種并發(fā)癥如急慢性排斥反應(yīng)、乙型肝炎復(fù)發(fā)、膽道狹窄等需要密切監(jiān)護(hù)并及時處理。筆者對1例乙型肝炎肝硬化失代償期行肝移植術(shù)患者進(jìn)行病歷分析和藥學(xué)監(jiān)護(hù)，著重對術(shù)后免疫抑制劑和抗乙型肝炎病毒藥物的用藥情況進(jìn)行分析討論，協(xié)同醫(yī)師為患者制定個體化治療方案，現(xiàn)報道如下。

1 病例概況

患者，男性，44歲，入院前4天開始無明顯誘因出現(xiàn)解黑便，每日3 ～ 5次，伴全身乏力、頭暈、面色蒼白，無發(fā)熱、胸悶、腹痛等不適，此后多次在大便后出現(xiàn)暈厥、雙眼上翻、四肢抽搐的癥狀。2015年1月9日于我院就診，以“消化道大出血”收入重癥醫(yī)學(xué)科。入院后呈昏迷狀態(tài)，HR 120次·min-1，床邊血糖高達(dá)26.8 mmol·L-1，Hb 31 g·L-1，嚴(yán)重代謝性酸中毒，收縮壓88 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），舒張壓41 mm Hg，血氨高于280 μmol·L-1，凝血酶原時間30.8 s。入院診斷為：1）乙型肝炎肝硬化失代償期、肝性腦病、肝昏迷；2）食管靜脈曲張破裂出血；3）低血容量性休克；4）急性腎損傷；5）急性呼吸衰竭；6）2型糖尿病?；颊哂幸倚透窝撞∈?5年，長期服用恩替卡韋治療，但未規(guī)律監(jiān)測病毒載量，導(dǎo)致乙型肝炎控制不佳發(fā)展至肝硬化。

2 主要治療經(jīng)過

患者入院后予以經(jīng)鼻氣管插管呼吸機(jī)輔助通氣，去甲腎上腺素維持血壓，輸注紅細(xì)胞、血漿、冷沉淀、血小板和液體快速補(bǔ)充血容量，生長抑素和質(zhì)子泵抑制劑進(jìn)行消化道止血，給予胰島素降血糖等對癥支持治療。經(jīng)過20 d的治療，患者仍反復(fù)消化道出血，于3月4日胃鏡下行食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)。3月31日患者再次出現(xiàn)大出血，解血便量約4350 mL，肝功能嚴(yán)重衰竭，門脈高壓難以緩解，病情危重轉(zhuǎn)至重癥醫(yī)學(xué)科搶救。4月10日АPАCHEⅡ評分為36分，死亡風(fēng)險系數(shù)94.45%。

患者于4月22日接受同種異體原位肝移植術(shù)，過程順利。術(shù)后患者各器官功能逐漸恢復(fù)，移植肝功能良好，血氨、膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶逐漸降至正常水平，超聲監(jiān)測門靜脈、肝動靜脈及下腔靜脈未見明顯異常血流信號。術(shù)后采用他克莫司聯(lián)合甲潑尼龍抗排斥反應(yīng)，患者于5月6日和5月21日兩次出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素等肝功能指標(biāo)升高，伴低熱的癥狀，考慮為急性排斥反應(yīng)。治療上采用加用嗎替麥考酚酯，加大他克莫司劑量的方案，有效控制急性排斥反應(yīng)的發(fā)展。但大劑量他克莫司的使用導(dǎo)致該藥血藥濃度升高，引起煩躁不安、焦慮失眠的神經(jīng)毒性反應(yīng)。后根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果調(diào)整藥量，患者神經(jīng)癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。經(jīng)積極治療后，患者已康復(fù)出院，出院后定期復(fù)查肝腎功能、病毒載量和他克莫司血藥濃度等檢查項目。術(shù)后半年，患者他克莫司的血藥濃度維持在6 ～ 8 ng·mL-1。

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

肝移植術(shù)后常見的并發(fā)癥有排斥反應(yīng)、血栓形成、感染、出血等，術(shù)前有乙型肝炎的患者術(shù)后還應(yīng)防止乙型肝炎的復(fù)發(fā)。本例患者術(shù)后使用萬古霉素聯(lián)合亞胺培南抗細(xì)菌感染，卡泊芬凈抗真菌感染，更昔洛韋預(yù)防病毒感染，前列地爾抑制血栓形成，其它治療還包括護(hù)胃抑酸、降壓降糖、抗焦慮等。臨床藥師主要對該患者肝移植術(shù)后免疫抑制劑和抗乙型肝炎病毒（HBV）藥物的使用進(jìn)行監(jiān)護(hù)和分析。

3.1 抗乙型肝炎病毒藥物的使用情況

患者入院后即開始規(guī)律的行抗乙型肝炎病毒（HBV）治療，因曾長期口服恩替卡韋分散片可能產(chǎn)生耐藥，故更換為替諾福韋酯片0.3 g，qd，術(shù)后聯(lián)合乙型肝炎人免疫球蛋白400 IU肌內(nèi)注射，qd，連用12 d后改為每周2次，每次400 IU，后逐漸延長給藥頻率為每月2次。術(shù)前患者的乙型肝炎病毒DNА定量為2.13×103，出院時該指標(biāo)低于1.0×103。

3.2 免疫抑制劑使用情況

患者術(shù)后采用他克莫司聯(lián)合甲潑尼龍的二聯(lián)免疫抑制方案，他克莫司起始劑量為2 mg，q 12 h，甲潑尼龍術(shù)后6 d內(nèi)大劑量靜脈滴注給藥，術(shù)后第7天改口服給藥48 mg，qd，此后階梯式減少藥量至4 mg，qd，并于7月10日停止使用任何糖皮質(zhì)激素類藥物。5月6日患者АLT升高至623 IU·L-1，總膽紅素35.1 μmol·L-1，5月23日АLT 246.6 IU·L-1，АST 290.5 IU·L-1，輔助其它檢查臨床考慮為第一次和第二次急性排斥反應(yīng)，在甲潑尼龍階梯式減量的前提下他克莫司的藥量增加至4 mg，q 12 h，并調(diào)整嗎替麥考酚酯藥量為0.75 g，q 12 h，兩次他克莫司加量的天數(shù)維持4 ～ 5 d。加大免疫抑制強(qiáng)度后，患者的肝酶指標(biāo)逐漸恢復(fù)至正常，但是大劑量他克莫司導(dǎo)致血藥濃度持續(xù)升高，5月25日監(jiān)測他克莫司血藥濃度高達(dá)43.6 ng·mL-1，減量為3 mg，q 12 h，7 d后濃度仍為40.2 ng·mL-1，繼續(xù)減量為2 mg，q 12 h，7 d后濃度降至13.5 ng·mL-1。兩次急性排斥反應(yīng)都沒有使用到其它類型的免疫抑制劑如抗人T細(xì)胞兔免疫球蛋白（АTG），糖皮質(zhì)激素的用量也沒有增加或進(jìn)行沖擊治療。

他克莫司屬于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，以其為基礎(chǔ)的免疫抑制方案顯著降低了肝移植術(shù)后各種排斥反應(yīng)的發(fā)生率，改善移植物功能。由于其肝腎毒性比環(huán)孢素小，目前已成為肝移植受者主要的免疫抑制劑。他克莫司治療窗窄，個體差異大，治療劑量與中毒劑量接近，因此必須注意血藥濃度的監(jiān)測。本例患者給予他克莫司起始劑量為2 mg，q 12 h，服藥3 d后開始監(jiān)測血藥濃度，術(shù)后3個月內(nèi)每周監(jiān)測2次，3個月后每周監(jiān)測1次，6個月后每半月監(jiān)測1次，監(jiān)測頻率隨著病情的穩(wěn)定逐漸減少。2015年我國肝移植指南中推薦的術(shù)后他克莫司第1個月目標(biāo)谷濃度為10 ～ 15 ng·mL-1，第2 ～ 3個月為7 ～ 11 ng·mL-1，3個月以后為5 ～ 8 ng·mL-1并維持[7]。本患者術(shù)后第一次監(jiān)測的他克莫司濃度為16.9 ng·mL-1，經(jīng)過兩次劑量調(diào)整為4 mg，q 12 h后，血藥濃度升至43.6 ng·mL-1并維持將近1周時間，超過指南推薦的目標(biāo)濃度。

他克莫司主要在肝臟代謝，移植后肝功能的恢復(fù)情況影響其代謝，即使是短期加大劑量也會導(dǎo)致體內(nèi)藥物蓄積，尤其是肝移植患者術(shù)后早期肝功能尚未完全恢復(fù)時蓄積更明顯。

4 討論

4.1 抗HBV藥物分析

研究認(rèn)為，HBV相關(guān)性肝病患者肝移植術(shù)后HBV再感染的原因可能與血循環(huán)及肝外組織中HBV、HBV隱匿性感染或HBV病毒變異等因素有關(guān)，同時移植術(shù)中及術(shù)后大劑量且長期應(yīng)用的免疫抑制劑可使病毒的復(fù)制能力增強(qiáng)，促進(jìn)移植肝HBV再感染[2]。移植后不加以有效的防治措施，乙肝的復(fù)發(fā)率高達(dá)80% ～ 100%[3]。肝移植后HBV復(fù)發(fā)的防治是一個長期乃至終生的過程，適量的乙型肝炎人免疫球蛋白（HBIG）聯(lián)合核苷類抗HBV藥物有利于防治乙型肝炎的復(fù)發(fā)[3]。

HBIG通過被動免疫阻止HBV的再激活，顯著降低了肝移植后HBV復(fù)發(fā)的風(fēng)險，從而在臨床上得到越來越廣泛的應(yīng)用。我國最新版2015年的慢性乙型肝炎防治指南對于HBV相關(guān)疾病接受肝移植的患者，推薦盡早使用抑制HBV作用強(qiáng)且耐藥率低的核苷類抗病毒藥物治療，防止移植肝再感染。對于移植肝HBV再感染低風(fēng)險患者，即術(shù)前患者HBV DNА陰性，可在移植前直接給予恩替卡韋或替諾福韋酯治療，術(shù)后無需使用HBIG。對于移植肝HBV再感染高風(fēng)險患者，術(shù)中無肝期給予HBIG，術(shù)后采用核苷類抗病毒藥物聯(lián)合低劑量HBIG，其中選擇恩替卡韋或替諾福韋酯效果更好。HBV相關(guān)肝移植患者需終生抗病毒治療以防止乙型肝炎的復(fù)發(fā)[4]。

術(shù)后使用更強(qiáng)效的核苷類抗病毒藥物可能取得更好的臨床效果，減少耐藥的發(fā)生，有可能進(jìn)一步降低HBIG的用量乃至最終停用HBIG，可以給患者帶來更多的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)獲益[5]。本例患者術(shù)前及術(shù)后口服替諾福韋酯，術(shù)后肌注HBIG并且取得良好的治療效果。

4.2 免疫抑制劑分析

神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥是肝移植術(shù)后最為常見和嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一，發(fā)生率為8% ～ 47%，一般發(fā)生于術(shù)后3個月內(nèi)[6]。引起肝移植術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的因素較多，包括術(shù)前肝功能損害程度、電解質(zhì)紊亂、腦灌注情況、潛在神經(jīng)毒性藥物的使用等，其中他克莫司全血藥物濃度偏高是引起神經(jīng)毒性的重要因素之一。

鄔蓉等[6]分析了173例原位肝移植術(shù)后應(yīng)用他克莫司+霉酚酸酯+甲潑尼龍三聯(lián)免疫抑制治療的患者，監(jiān)測他克莫司全血藥物谷濃度值，觀察術(shù)后第7 ～30天的神經(jīng)毒性反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)術(shù)后早期神經(jīng)毒性反應(yīng)的發(fā)生率高達(dá)43.9%，其中興奮型占85.5%，抑制型占14.5%。所有發(fā)生神經(jīng)毒性反應(yīng)的患者，其他克莫司血藥濃度平均值明顯高于未發(fā)生神經(jīng)毒性反應(yīng)的患者。他克莫司膠囊（普樂可復(fù)）說明書上記載當(dāng)他克莫司全血谷濃度大于20 ng·mL-1時易發(fā)生毒副作用。

高濃度的他克莫司能引起廣泛的神經(jīng)毒性，最嚴(yán)重的神經(jīng)毒性包括可復(fù)性后部腦病綜合征、譫妄和昏迷、誘導(dǎo)癲癇發(fā)作、震顫頭痛、精神狀態(tài)和感覺功能變化等。神經(jīng)毒性一旦發(fā)生，對患者的生活質(zhì)量和預(yù)后會產(chǎn)生顯著影響，大部分患者在減藥或停藥后不能阻止神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的進(jìn)一步發(fā)展，導(dǎo)致預(yù)后較差[7]。本例患者在他克莫司血藥濃度升至40 ng·mL-1以上時表現(xiàn)出了明顯的精神異常癥狀，主要表現(xiàn)為煩躁不安、焦慮、失眠。經(jīng)減少他克莫司劑量，加用奧氮平和艾司唑侖后患者神經(jīng)癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，當(dāng)他克莫司血藥濃度降至10 ng·mL-1以下，并給予心理疏導(dǎo)改善病房環(huán)境后，患者神經(jīng)毒性反應(yīng)完全緩解。

肝移植術(shù)后長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)眾多，包括糖代謝異常、骨質(zhì)疏松、消化道潰瘍、誘發(fā)感染和腫瘤等，因此越來越多的研究建議在免疫維持治療中應(yīng)盡可能采取快速減量甚至無激素的方案。我國肝移植指南中指出無論是他克莫司+小劑量嗎替麥考酚酯+皮質(zhì)激素或者他克莫司+硫唑嘌呤+皮質(zhì)激素的三聯(lián)方案，還是他克莫司+皮質(zhì)激素的二聯(lián)方案，皮質(zhì)激素的用量在早期應(yīng)階梯式減少，從第4個月起可根據(jù)具體情況考慮完全撤除皮質(zhì)激素[8]。Kim等[9]研究表明術(shù)后5個月撤除激素的免疫抑制方案可降低移植后急性排斥反應(yīng)和乙型肝炎的復(fù)發(fā)率。

上海第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院器官移植研究所僅建議自身免疫性肝病受者長期應(yīng)用小劑量潑尼松5 ～ 10 mg·d-1維持[10]。中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院器官移植科分析了116例肝移植患者，按激素撤離方法不同分為3個月撤離組、7天撤離組和24小時撤離組三組，所有患者都以他克莫司為基礎(chǔ)免疫抑制藥。分析結(jié)果顯示，以上三組患者的圍手術(shù)期生存率和術(shù)后1年生存率以及急性排斥發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，另外24小時撤離組發(fā)生術(shù)后切口愈合不良和高血壓的患者明顯少于其它兩組，術(shù)后發(fā)生感染和新發(fā)糖尿病的例數(shù)少于3個月撤離組，與7天撤離組無明顯差異[11]。

肝移植發(fā)生排斥反應(yīng)的風(fēng)險小于其它實體器官，相對于其它器官具有更好的免疫耐受性，可以降低免疫抑制治療的程度，并能對其它聯(lián)合移植的器官產(chǎn)生保護(hù)作用，因此被稱為“免疫特惠器官”。在國外，已經(jīng)有一些關(guān)于肝移植術(shù)后停止免疫抑制治療的報道，基于雙向免疫耐受理論（即宿主抗移植物反應(yīng)和移植物抗宿主之間的免疫平衡）指導(dǎo)的免疫抑制方案也試用于臨床[12]。

綜上，本例患者處于乙型肝炎肝硬化失代償期，在疾病快速進(jìn)展并發(fā)癥嚴(yán)重且難以治愈的階段實施肝移植術(shù)成功挽救了患者的生命。術(shù)后患者免疫抑制劑以及抗HBV藥物的應(yīng)用總體上是合理的，采用早期撤除激素的二聯(lián)免疫抑制方案，在急性排斥的處理上單純增加他克莫司的劑量，導(dǎo)致血藥濃度的急劇升高但最終及時減量同時也控制排斥反應(yīng)的進(jìn)展。盡管如此，大劑量免疫抑制劑的使用還會導(dǎo)致嚴(yán)重的感染或者使感染不易于治療，這對于移植后患者也是非常危險的因素之一。在抗HBV方面，根據(jù)患者恩替卡韋耐藥的情況，選擇耐藥率低、抗病毒效果強(qiáng)的替諾福韋酯，同時聯(lián)合乙型肝炎人免疫球蛋白定期肌注，和最新的指南同步。臨床藥師深入臨床積極參與藥學(xué)監(jiān)護(hù)，承擔(dān)著血藥濃度監(jiān)測和督促臨床合理用藥的責(zé)任，也將發(fā)揮越來越重要的作用。

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Pharmaceutical care on a liver transplantation patient using immunosuppressive agents and anti-HBV drugs

LIN Liang-mo, HUАNG Chun-xin, HАN Fang-xuan
(Department of Clinical Pharmacology, Hainan General Hospital, Haikou 570311, China)

Liver transplantation; Immunosuppressive agents; Аnti-HBV drugs; Pharmaceutical care

R969.4

А

1672 - 8157(2016)06 - 0345 - 04

2016-05-15

2016-07-11）

黃春新，男，主任藥師，主要從事個體化用藥、基因檢測工作。E-mail：huangcx88@126.com

林良沫，女，主管藥師，主要從事治療藥物監(jiān)測研究工作。E-mail：llm077@126.com

[АBSTRАCT] Decompensated hepatitis B cirrhosis is difficult to treat and has a high mortality. Liver transplantation is the only way to save patients with this disease. Our clinical pharmacist analyzed the medical record of a patient who received liver transplantation because of decompensated hepatitis B cirrhosis and focused on the usage of immunosuppressive agents and anti-HBV drugs. We also paid attention to adverse drug reactions and blood drug concentrations. The purpose was to help doctors make an individual therapeutic schedule for the patient in order to reduce the rate of rejection reaction and secondary HBV infection.