蔣 杰，石夏瑩，張誼芳，王 伶，沈男男

（紹興市立醫(yī)院臨床藥學(xué)科，浙江 紹興 312000）

·案例分析·

臨床藥師參與耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌血流感染伴急性腎功能衰竭患者的治療實(shí)踐

蔣 杰，石夏瑩，張誼芳，王 伶，沈男男

（紹興市立醫(yī)院臨床藥學(xué)科，浙江 紹興 312000）

1例80歲男性患者，因“反復(fù)排尿不暢3年余”入院。住院期間出現(xiàn)發(fā)熱、膿毒性休克、急性腎功能衰竭轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）。入科后給予亞胺培南西司他丁抗感染治療，但療效不佳。后患者血培養(yǎng)結(jié)果為碳青霉烯耐藥的肺炎克雷伯菌（CRKP），因感染加重，尿量減少，肌酐進(jìn)一步升高，行床邊連續(xù)腎臟替代治療（CRRT），并調(diào)整治療方案為美羅培南、替加環(huán)素、阿米卡星聯(lián)合抗感染。在治療期間，臨床藥師參與CRKP血流感染并行CRRT患者抗感染方案的制定和抗菌藥物劑量的調(diào)整，全程監(jiān)護(hù)患者的用藥過(guò)程。患者抗感染治療取得良好效果，治療過(guò)程中無(wú)藥品不良事件發(fā)生，病情穩(wěn)定后轉(zhuǎn)科。

耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌；抗感染治療；連續(xù)腎臟替代治療；臨床藥師

1 臨床資料

患者，男性，80歲，體質(zhì)量60 kg，因“反復(fù)排尿不暢3年余”于2016年2月24日入院。入院診斷為前列腺增生、原發(fā)性高血壓1級(jí)極高危、阿爾茨海默病、甲狀腺機(jī)能減退癥，治療上予非那雄胺和特拉唑嗪抗前列腺增生、厄貝沙坦氫氯噻嗪降血壓、左旋甲狀腺素片替代甲狀腺功能、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)鼻飼、利培酮片改善煩躁癥狀、改善循環(huán)等對(duì)癥支持治療后病情基本穩(wěn)定。3月11日，患者出現(xiàn)惡心嘔吐，伴有發(fā)熱，T 38.6 ℃，血壓下降至86/40 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），HR 120次·min-1，查血常規(guī)：WBC 16.5×109·L-1，PLT 81×109·L-1，HGB 116 g·L-1，NEUT% 95.1%；查生化：BUN 32.42 mmol·L-1，Scr 392 μmol·L-1，CRP 169.2 mg·L-1?？紤]感染性休克，重癥感染（肺部感染），腎功能衰竭，治療上予亞胺培南西司他丁0.5 g，q 12 h抗感染，并予以液體擴(kuò)容抗休克等處理。3月14日，復(fù)查實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：WBC 31.1×109·L-1，PLT 19×109·L-1，HGB 107 g·L-1，NEUT% 97.5%，BUN 35.30 mmol·L-1，Scr 395 μmol·L-1，CRP 250.5 mg·L-1。感染進(jìn)一步加重，且血小板低至危急值，呈多臟器功能衰竭，轉(zhuǎn)ICU進(jìn)一步治療。入科診斷：1）重癥感染，感染性休克；2）急性腎功能衰竭；3）不完全性腸梗阻；4）腎積水伴腎結(jié)石；5）消化道出血；6）原發(fā)性高血壓1級(jí)極高危；7）阿爾茨海默??；8）蛋白質(zhì)-能量營(yíng)養(yǎng)不良后遺癥；9）前列腺增生；10）甲狀腺機(jī)能減退癥。

患者入科后予亞胺培南西司他丁0.5 g，q 8 h抗感染，其他治療包括補(bǔ)液、擴(kuò)容、抗休克，氨溴索祛痰，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)混懸液（SP）提供腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持，奧美拉唑預(yù)防應(yīng)激性潰瘍等。入科3 d，患者體征無(wú)明顯改善。入科5 d，患者仍有發(fā)熱，T 38.7 ℃，4張血培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)：肺炎克雷伯菌肺炎亞種（ESBL+），亞胺培南 R，MIC≥16 μg·mL-1；美羅培南 R，MIC = 8 μg·mL-1；阿米卡星 S，MIC ≤ 2 μg·mL-1。復(fù)查實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：WBC 23.6×109·L-1，PLT 14×109·L-1，HGB 79 g·L-1，NEUT% 97.5%，BUN 61.32 mmol·L-1，Scr 471 μmol·L-1，CRP 331.8 mg·L-1，eGFR 10.43；PCT ＞100 ng·mL-1?；颊吒腥炯又兀霈F(xiàn)無(wú)尿，多臟器功能衰竭，治療上拔除深靜脈導(dǎo)管，予床邊24 h CRRT（CVVH模式，置換液流速2500 ～3000 mL·h-1）治療，調(diào)整抗感染治療方案為美羅培南0.5 g，q 6 h并延長(zhǎng)輸注至3 h，替加環(huán)素50 mg，q 12 h（首劑100 mg），阿米卡星0.6 g，qd（首劑0.9 g），同時(shí)予輸注血小板、紅細(xì)胞等治療。入科12 d，患者感染情況得到控制，腎功能逐步好轉(zhuǎn)：T 36.7 ℃，WBC 11.5×109·L-1，PLT 78×109·L-1，HGB 101 g·L-1，NEUT% 88.7%，BUN 28.52 mmol·L-1，Scr 156 μmol·L-1，CRP 89.3 mg·L-1。入科15 d，患者病情進(jìn)一步好轉(zhuǎn)，尿量開(kāi)始增多，T 36.6 ℃，WBC 8.7×109·L-1，PLT 125×109·L-1，HGB 108 g·L-1，NEUT% 84.5%，BUN 17.34 mmol·L-1，Scr 118 μmol·L-1，CRP 55.7 mg·L-1，調(diào)整CRRT治療時(shí)間為12 h間斷治療，調(diào)整抗感染藥物治療方案為：美羅培南（0.5 g，q 12 h）、替加環(huán)素（50 mg，qd）、阿米卡星（0.4 g，qd）。入科第19天，停用CRRT治療，抗感染方案降階梯為頭孢哌酮舒巴坦（1 : 1）（2.0 g，q 12 h）聯(lián)合替加環(huán)素（50 mg，q 12 h）。入科第22天，復(fù)查實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：WBC 7.7×109·L-1，PLT 128×109·L-1，HGB 110 g·L-1，NEUT% 82.1%，BUN 7.61 mmol·L-1，Scr 80.5 μmol·L-1，CRP 31.7 mg·L-1，患者感染癥狀得以控制，生命體征平穩(wěn)，予以轉(zhuǎn)科。

2 討論

患者因血流感染后出現(xiàn)膿毒性休克、腎功能衰竭，經(jīng)CRRT和抗感染治療后感染指標(biāo)明顯下降、腎功能逐步恢復(fù)，治療有效。臨床藥師對(duì)該患者的抗感染治療過(guò)程進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)護(hù)，結(jié)合藥敏結(jié)果、PK/PD指標(biāo)、最新指南和循證依據(jù)，協(xié)助醫(yī)師選擇適宜的抗感染方案，并根據(jù)CRRT的使用情況和患者腎功能變化調(diào)整抗菌藥物的用法用量，提高了抗感染治療效果，也避免進(jìn)一步的腎功能損害及其他不良反應(yīng)的發(fā)生。

2.1 協(xié)助制定適宜的抗感染方案

患者入科后予亞胺培南西司他丁0.5 g，q 8 h抗感染，治療5 d后，感染情況仍進(jìn)一步加重，并出現(xiàn)膿毒性休克、腎功能衰竭、血小板抑制，多次血培養(yǎng)結(jié)果為廣泛耐藥的肺炎克雷伯菌（ESBL+）感染。在予CRRT保護(hù)腎臟功能的同時(shí)，醫(yī)師考慮碳青霉烯類耐藥且前期治療效果不佳，同時(shí)擔(dān)心氨基糖苷類藥物可能加重腎功能衰竭，欲調(diào)整抗菌藥物為大劑量頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合替加環(huán)素抗感染治療。

臨床藥師與臨床探討后分析認(rèn)為：1）藥敏報(bào)告提示該患者感染病原菌為泛耐藥肺炎克雷伯菌，除氨基糖苷類的阿米卡星敏感外，其余均為耐藥，包括碳青霉烯類的亞胺培南和美羅培南。但對(duì)耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌（CRKP）和其他耐碳青霉烯腸桿菌（CRE）感染的治療方案，多個(gè)臨床研究提示碳青霉烯類與其他抗菌藥如氨基糖苷類的聯(lián)合方案治療CRE的療效優(yōu)于單藥或其他聯(lián)合方案[1]；有相關(guān)專家共識(shí)[2]也推薦使用包含碳青霉烯類的聯(lián)合方案治療CRE感染，但需滿足以下條件[2-3]：①M(fèi)IC≤8 mg·L-1；②大劑量給藥；③延長(zhǎng)靜脈滴注時(shí)間至2 ～ 3 h。根據(jù)該患者藥敏報(bào)告，雖然亞胺培南、美羅培南均為耐藥，但結(jié)合具體MIC值，亞胺培南為MIC≥16 mg·L-1，美羅培南為MIC = 8 mg·L-1，根據(jù)上述最新指南和循證依據(jù)，仍應(yīng)選擇以相對(duì)接近中介的美羅培南為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案。2）該患者藥敏報(bào)告中未包含替加環(huán)素，但替加環(huán)素對(duì)CRE具有活性，2011年全球分離的3000株肺炎克雷伯菌屬細(xì)菌對(duì)其敏感率為99%，產(chǎn)ESBL及碳青霉烯類耐藥菌株對(duì)其敏感率與非產(chǎn)ESBL及碳青霉烯類敏感株相仿[4]。有研究者回顧性分析一項(xiàng)多中心的125例CRKP血流感染的治療，推薦替加環(huán)素、美羅培南及其他具有體外抗菌活性的藥物聯(lián)合治療，且聯(lián)合治療與生存率密切相關(guān)[5]。3）藥敏報(bào)告中唯一敏感藥物氨基糖苷類的阿米卡星也是專家共識(shí)[2]推薦用于治療CRKP的聯(lián)合用藥之一，有文獻(xiàn)證實(shí)阿米卡星聯(lián)合其他抗菌藥物治療CRKP菌血癥可取得較好的療效[1]。它的特點(diǎn)是水溶性好，分布多局限于血漿和細(xì)胞外間隙，分布容積（Vd）小，蛋白結(jié)合率（BP）低，易被CRRT清除，在藥物敏感且有CRRT保障的前提下，建議加用阿米卡星。綜上考慮，最終選用美羅培南、替加環(huán)素和阿米卡星三聯(lián)抗感染方案。

2.2 危重患者CRRT時(shí)抗菌藥物的劑量選擇

在接受CRRT的危重患者中，由于病理生理、機(jī)械等多種因素的影響，抗菌藥物劑量的選擇是個(gè)復(fù)雜的問(wèn)題，臨床藥師結(jié)合專業(yè)知識(shí)和最新文獻(xiàn)進(jìn)展協(xié)助臨床制定劑量方案。1）根據(jù)專家共識(shí)[2]，對(duì)于多重耐藥菌感染，美羅培南應(yīng)大劑量給藥，但CRRT可明顯影響美羅培南的PK過(guò)程[6]，造成其劑量選擇困難。多項(xiàng)研究證實(shí)[7-8]，對(duì)接受CVVH治療的無(wú)尿患者，其PK參數(shù)與健康受試者相比，Cmax增加，t1/2延長(zhǎng)，Vd增加，CL降低，表明該患者使用美羅培南時(shí)應(yīng)注意適當(dāng)減少用藥劑量或延長(zhǎng)給藥間隔；美羅培南為時(shí)間依賴性抗菌藥物，對(duì)于重癥感染患者，需以40%T ＞ 4 MIC或100%T ＞ MIC作為PK/PD指標(biāo)[6]。Isla А等[9]研究表明，對(duì)于多重耐藥腸桿菌感染的膿毒癥伴急性腎損傷并接受CRRT患者，當(dāng)MIC = 4.0甚至8 μg·mL-1時(shí)，予美羅培南0.5 g，q 6 h，100%T ＞ MIC90可達(dá)85.7%；薄世寧等[10]對(duì)接受CVVH治療的患者給予美羅培南0.5 g，q 6 h，延長(zhǎng)輸注時(shí)間至3 h，對(duì)MIC = 8 mg·L-1的致病菌，%T＞ MIC = 100%。雖然文獻(xiàn)[11]中推薦美羅培南CRRT時(shí)的劑量為1 g，q 12 h，但結(jié)合該患者的病情特點(diǎn)、微生物結(jié)果和相關(guān)研究文獻(xiàn)，藥師建議在每日總劑量2 g不變的前提下，縮短給藥間隔并延長(zhǎng)輸注時(shí)間至3 h，予0.5 g，q 6 h給藥，以提高治療效果。2）替加環(huán)素用于血流感染和多重耐藥菌感染的劑量問(wèn)題尚存爭(zhēng)議。文獻(xiàn)[12]指出超劑量替加環(huán)素（100 mg，q 12 h）治療菌血癥的安全性和有效性與標(biāo)準(zhǔn)劑量相當(dāng)，但目前也存在有限的臨床證據(jù)支持超劑量替加環(huán)素方案用于治療多重耐藥菌感染的有效性，但仍需藥代動(dòng)力學(xué)研究和多中心前瞻性臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)超劑量替加環(huán)素治療嚴(yán)重感染的療效[13]，特別是在聯(lián)合用藥和CRRT時(shí)的劑量。另外，59%替加環(huán)素通過(guò)膽道和糞便排泄消除，在腎功能衰竭CRRT患者的超濾率為15% ～ 17%[14]，該患者肝功能正常，所以無(wú)需調(diào)整劑量，綜合考慮后維持標(biāo)準(zhǔn)劑量方案：負(fù)荷劑量100 mg，維持劑量50 mg，q 12 h給藥。3）阿米卡星的特點(diǎn)是濃度依賴性抗菌藥物，BP低，Vd小，易被CRRT清除，文獻(xiàn)[11]中推薦阿米卡星在CRRT時(shí)的劑量為7.5 mg·kg-1，但考慮該患者為重癥膿毒血癥，體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)具有很大變化，Vd增加，導(dǎo)致Cmax下降[15]，所以應(yīng)適當(dāng)提高用藥劑量。最新文獻(xiàn)[16-18]推薦重癥感染并行CVVH患者的阿米卡星劑量提高至15 mg·kg-1，qd，并給予負(fù)荷劑量25 mg·kg-1，才能達(dá)到Cmax/MIC≥8 ～ 10的目標(biāo)?？紤]到醫(yī)院目前無(wú)法監(jiān)測(cè)血藥濃度以及患者體質(zhì)、年齡等因素，給予阿米卡星負(fù)荷劑量15 mg·kg-1，維持劑量10 mg·kg-1，qd。

2.3 開(kāi)展持續(xù)性的抗菌藥物劑量調(diào)整監(jiān)護(hù)

患者經(jīng)美羅培南（0.5 g，q 6 h）、替加環(huán)素（50 mg，q 12 h，負(fù)荷劑量100 mg）、阿米卡星（0.6 g，首劑0.9 g）抗感染配合CRRT治療7 d后，感染指標(biāo)得到控制，腎功能逐漸恢復(fù)，調(diào)整CRRT治療時(shí)間為12 h，考慮藥物清除模式的變化調(diào)整抗菌藥物用藥劑量：美羅培南（0.5 g，q 12 h）、替加環(huán)素（50 mg，q 12 h）、阿米卡星（0.4 g，qd）。第19天，患者感染和腎功能情況好轉(zhuǎn)，停用CRRT，抗菌藥物降階梯為頭孢哌酮舒巴坦（1 : 1）聯(lián)合替加環(huán)素。此時(shí)患者eGFR為54.6，停用CRRT后需根據(jù)肌酐清除率計(jì)算給藥劑量：替加環(huán)素在腎功能不全時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量，維持50 mg，q 12 h；頭孢哌酮舒巴坦在Ccr≥30 mL·min-1時(shí)予以常規(guī)劑量，所以給予2.0 g，q 12 h。CRRT治療時(shí)間改變及停用后，通過(guò)合理的藥物劑量調(diào)整，患者未出現(xiàn)腎功能的進(jìn)一步損害。

3 小結(jié)

一直以來(lái)，碳青霉烯類被認(rèn)為是治療耐藥性腸桿菌科細(xì)菌感染的最后防線，然而近年來(lái)出現(xiàn)了耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌（CRE）。該類細(xì)菌常是多重耐藥菌、廣泛耐藥菌甚至全耐藥菌，主要耐藥機(jī)制包括產(chǎn)生碳青霉烯酶、АmpC β-內(nèi)酰胺酶、超廣譜β-內(nèi)酰胺酶、外排泵過(guò)表達(dá)等[19]。在CRE感染中，CRKP最為常見(jiàn)，主要發(fā)生在ICU，且可選擇的藥物非常有限，臨床預(yù)后差，病死率高，已成為當(dāng)前細(xì)菌感染領(lǐng)域最為棘手的問(wèn)題之一。治療CRKP需要合理、有效地聯(lián)用多種抗菌藥物，但目前尚缺乏大規(guī)模的循證依據(jù)，需積累更多的臨床經(jīng)驗(yàn)。另一方面，重癥感染患者往往因感染性休克導(dǎo)致急性腎功能損傷，需要使用CRRT治療，CRRT使得危重患者的藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程變得更為復(fù)雜，因此根據(jù)抗菌藥物在危重患者特殊機(jī)體狀態(tài)以及CRRT時(shí)PK/PD特點(diǎn)調(diào)整用藥劑量，更好地發(fā)揮抗菌作用，對(duì)感染的控制也是至關(guān)重要的[20]。

筆者通過(guò)對(duì)1例重癥CRKP血流感染伴急性腎功能衰竭患者行CRRT治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，對(duì)此類患者的抗感染治療建議如下：1）根據(jù)藥物敏感情況和MIC值選用抗菌藥物。針對(duì)CRKP等多重耐藥、泛耐藥菌感染，需聯(lián)合用藥，但本身可選擇的抗菌藥物非常有限，制定抗菌方案時(shí)應(yīng)準(zhǔn)確解讀藥敏報(bào)告，不輕易排除那些有一定療效但藥敏報(bào)告處于接近中介或仍有一定抑菌圈的藥物。如該案例中，雖然亞胺培南和美羅培南對(duì)肺炎克雷伯菌均為耐藥，然而耐藥程度卻有所差異，在選擇以碳青霉烯類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案來(lái)治療CRKP時(shí)，需根據(jù)具體MIC值來(lái)確定治療藥物。2）根據(jù)PK/PD原理設(shè)定給藥方案。重癥患者的病理生理因素導(dǎo)致在藥動(dòng)學(xué)方面發(fā)生嚴(yán)重改變，加之CRRT機(jī)械因素的影響，使得此類患者的PK/PD變得更為特殊和復(fù)雜，最佳劑量的抗菌藥物給藥頗具個(gè)體化和挑戰(zhàn)性。目前關(guān)于CRRT時(shí)抗菌藥物的給藥劑量仍缺乏權(quán)威指南和依據(jù)，藥品說(shuō)明書(shū)也少有提供，在暫無(wú)條件直接監(jiān)測(cè)血藥濃度的前提下，臨床藥師根據(jù)藥物的PK特性，結(jié)合患者的機(jī)體狀態(tài)、影響因素、藥物對(duì)病原菌的敏感性以及PK/PD指標(biāo)，通過(guò)追蹤國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)展獲得特殊情況下的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)、達(dá)標(biāo)評(píng)價(jià)和劑量方案來(lái)協(xié)助臨床進(jìn)行劑量調(diào)整也是一種相對(duì)可行的方法[21]。3）開(kāi)展持續(xù)性用藥監(jiān)護(hù)。用藥監(jiān)護(hù)內(nèi)容包括抗菌藥物的療效、不良反應(yīng)；患者的殘余腎功能；CRRT治療模式以及持續(xù)時(shí)間等。如該病例中，當(dāng)患者從連續(xù)CRRT治療轉(zhuǎn)變?yōu)殚g斷治療以及停用CRRT治療時(shí)，抗菌藥物的劑量調(diào)整最容易被臨床忽略，此時(shí)應(yīng)根據(jù)藥動(dòng)學(xué)特征和患者腎功能恢復(fù)情況調(diào)整用藥劑量，保證用藥安全。

總之，參與多重耐藥菌的抗感染治療和危重患者抗菌藥物CRRT劑量調(diào)整是ICU臨床藥師融入臨床治療團(tuán)隊(duì)、開(kāi)展藥學(xué)監(jiān)護(hù)的一個(gè)很好的切入點(diǎn)。在危重患者抗感染治療過(guò)程中，臨床藥師利用其藥學(xué)專業(yè)知識(shí)，追蹤最新文獻(xiàn)進(jìn)展，協(xié)助醫(yī)師改善用藥策略并優(yōu)化劑量方案，做到精細(xì)和精確地個(gè)體化給藥，既有利于協(xié)助臨床診治，解決用藥難題，又可積累更多的多重耐藥菌感染臨床治療的經(jīng)驗(yàn)和治療思維，同時(shí)也能提升臨床藥師參與臨床的作用與價(jià)值。

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Practice of clinical pharmacist participating in the treatment for a patient with carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae bloodstream infection and acute renal failure

JIАNG Jie, SHI Xia-ying, ZHАNG Yi-fang, WАNG Ling, SHEN Nan-nan
(Department of Clinical Pharmacy, Shaoxing Municipal Hospital, Shaoxing 312000, China)

Carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae; Аnti-infective therapy; Continuous renal replacement therapy; Clinical pharmacist

R978.1

B

1672 - 8157(2016)06 - 0377 - 04

2016-06-01

2016-09-09）

蔣杰，男，主管藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：jiangjie0202@163.com

[АBSTRАCT] One 80-year-old male patient was hospitalized for repeated urinary hesitancy for more than 3 years. Аfter hospitalization, the patient was transferred to the intensive care unit (ICU) because of fever, septic shock and acute renal failure. The imipenem and cilastatin was given to him after entry. Аnd then, the result of blood culture showed carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae (CRKP). Bedside continuous renal replacement therapy (CRRT), anti-infective therapeutic regime was adjusted to meropenem, tigecycline and amikacin due to the deterioration of infection, the decreasing of the urine volume and the increasing of serum creatinine. Clinical pharmacist optimized the therapeutic regimen in respect of designing anti-infection regime, adjusting dose of antibacterial in CRRT, and performed entire pharmaceutical care to the patient. The patient improved markedly and transferred out of ICU without adverse drug events.