高劑量美羅培南與多黏菌素B的聯(lián)合：解決鮑曼不動(dòng)桿菌碳青霉烯類耐藥性問題的新策略

High-intensity meropenem combinations with polymyxin B: new strategies to overcome carbapenem resistance in Acinetobacter baumannii

長(zhǎng)期以來，多黏菌素與碳青霉烯類藥物聯(lián)合用于治療碳青霉烯類耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的藥效學(xué)研究較少。作者對(duì)多黏菌素B與高劑量美羅培南聯(lián)合使用是否可以提高殺菌率以及抑制對(duì)碳青霉烯類耐藥的產(chǎn)生進(jìn)行了研究。

研究選取3株鮑曼不動(dòng)桿菌實(shí)驗(yàn)菌株ATCC19606，N16870，03-149-1，均為多黏菌素B敏感（MICPMB= 0.5 mg/ L），美羅培南耐藥者（MICMER= 4，16，64 mg/L）。進(jìn)行殺菌曲線試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，美羅培南單藥濃度≥200 mg/L時(shí)，可以達(dá)到2～3 log10 cfu/mL的菌落數(shù)減少；多黏菌素B濃度為1.55 mg/L時(shí)，不能達(dá)到＞0.5 log10 cfu/mL的菌落數(shù)減少；美羅培南濃度為100 mg/L聯(lián)合多黏菌素B時(shí)，可以達(dá)到≥3 log10 cfu/mL菌落數(shù)減少。根據(jù)殺菌曲線建立的基礎(chǔ)模型發(fā)現(xiàn)，多黏菌素B大大降低了美羅培南達(dá)到二分之一最大殺菌效應(yīng)（KC50）所需要的濃度。美羅培南耐藥菌的KC50為158～438 mg/L，與多黏菌素B聯(lián)合后降為76.0～93.6 mg/L，表明聯(lián)合用藥的最大殺菌效果與細(xì)菌對(duì)美羅培南的MIC沒有明顯關(guān)系。

在中空纖維感染模型實(shí)驗(yàn)中，美羅培南方案從2 g每8小時(shí)1次增加至8 g每8小時(shí)1次，單藥與聯(lián)合多黏菌素B進(jìn)行比較，實(shí)驗(yàn)持續(xù)14 d。結(jié)果表明，美羅培南2 g每8小時(shí)1次與多黏菌素（2.22 mg/kg）聯(lián)合24 h，菌落數(shù)減少可達(dá)＞2.5 log 10 cfu/mL，72 h后恢復(fù)生長(zhǎng)；美羅培南4 g每8小時(shí)1次與多黏菌素聯(lián)合，菌落數(shù)減少可達(dá)＞5 log10 cfu/mL，144 h后恢復(fù)生長(zhǎng)；美羅培南6 g每8小時(shí)1次與多黏菌素聯(lián)合可使細(xì)菌菌落數(shù)維持在104～105cfu/mL；美羅培南8 g每8小時(shí)1次與多黏菌素聯(lián)合可以完全清除細(xì)菌，并且不恢復(fù)生長(zhǎng)。4 g每8小時(shí)1次美羅培南聯(lián)合多黏菌素B的方案雖無法將細(xì)菌全部清除，但機(jī)體免疫系統(tǒng)或可將其全部清除。

總之，高劑量美羅培南與多黏菌素B聯(lián)合用藥可成為解決鮑曼不動(dòng)桿菌碳青霉烯類耐藥性問題的策略，然而這些用藥方案尚未在人體試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估，缺乏對(duì)其臨床應(yīng)用安全性的全面了解，超過2 g每8小時(shí)1次美羅培南的劑量暫時(shí)還不能提倡。

Lenhard JR， Bulitta JB， Terry D， et al. High-intensity meropenem combinations with polymyxin B： new strategies to overcome carbapenem resistance in Acinetobacter baumannii. J Antimicrob Chemother， 2017，72（1）：153-165.

卞星晨摘譯 劉笑芬審校

2017-02-03