仇新寧，崔立華，張淑坤

中藥單體及有效成分防治胰腺癌的實驗研究進(jìn)展

仇新寧1，崔立華2，張淑坤2

胰腺癌是一種惡性程度高、診斷和治療都很困難的消化系統(tǒng)腫瘤，中醫(yī)藥在胰腺癌的綜合治療中具有獨特的優(yōu)勢。本文從胰腺癌的病因病機出發(fā)，對近年治療胰腺癌的中藥單體及有效成分的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

胰腺癌；中藥單體；有效成分

胰腺癌是消化道惡性度最高的腫瘤之一，其特點是發(fā)現(xiàn)晚、轉(zhuǎn)移早、病死率高。據(jù)《2012中國腫瘤登記年報》統(tǒng)計，2009年胰腺癌占我國惡性腫瘤發(fā)病率和病死率的第7位和第6位。在上海等經(jīng)濟發(fā)達(dá)地區(qū)，胰腺癌新發(fā)估計病例數(shù)列男性第6位，女性第7位，并且呈快速上升趨勢[1]。胰腺癌發(fā)病隱匿，確診時80%以上的患者已錯過手術(shù)時機，且對放化療不敏感，生物治療目前療效尚不確切，故其中位生存期短至4～6個月，5年生存率不足4%[2-3]。中醫(yī)藥在胰腺癌的綜合治療中發(fā)揮獨特優(yōu)勢，并展現(xiàn)出一定的發(fā)展前景。近年還有研究對這些傳統(tǒng)中藥的有效成分及單體的作用機制進(jìn)行了初步探討。

1 病因病機

胰腺癌在中醫(yī)歸屬于“癜瘕積聚”、“黃疸”、“伏梁”等證的范疇。劉嘉湘認(rèn)為，胰腺癌病變責(zé)之肝、脾功能失調(diào)，主要是由于肝郁氣滯、飲食不節(jié)、運化失司、濕毒內(nèi)生、邪凝毒結(jié)形成腫塊[4]。邱佳信[5]認(rèn)為，脾虛是胰腺癌的根本，至于有時出現(xiàn)毒熱、濕阻、痰凝、氣滯血瘀等表現(xiàn)，都是在脾虛基礎(chǔ)上衍生而來。劉魯明[6]認(rèn)為，胰腺癌的臨床表現(xiàn)均與濕、熱、毒邪密切相關(guān)，可用濕熱毒邪的致病特點加以解釋，濕熱毒邪內(nèi)蘊是本病首要病因和發(fā)病的內(nèi)在條件，濕熱毒邪的形成是本病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。由此可見，胰腺癌的發(fā)生與脾胃關(guān)系密切，并且存在肝郁氣滯、飲食不節(jié)、濕熱毒邪等多種因素的影響，是各種因素綜合作用的結(jié)果。

2 冬凌草甲素

冬凌草系唇形科香茶菜屬植物，味甘苦、性微寒，歸肺、胃、肝經(jīng)，具有清熱解毒、健胃活血、抗腫瘤等作用，其主要有效成分是冬凌草甲素。劉軍樓等[7]的研究結(jié)果表明，25 μmol/L和50 μmol/L冬凌草甲素可顯著抑制胰腺癌SW1990細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，其作用機制可能與F-actin解聚、誘導(dǎo)凋亡發(fā)生有關(guān)。用不同濃度的冬凌草甲素作用于胰腺癌BXPC-3細(xì)胞，結(jié)果表明，冬凌草甲素以時間和劑量依賴性方式抑制BXPC-3細(xì)胞的增殖。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，低劑量冬凌草甲素通過上調(diào)p53和下調(diào)細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶1來抑制BXPC-3細(xì)胞增殖，導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯于G2/M期，而高劑量冬凌草甲素不僅阻滯BXPC-3細(xì)胞于G2/M期，而且還誘導(dǎo)S期細(xì)胞積累，其機制可能與通過上調(diào)γH2AX、造成DNA損傷有關(guān)[8]。

3 大黃素

大黃是多種廖科大黃屬的多年生草本植物的合稱，味苦、性寒，歸脾、胃、肝、大腸經(jīng)，具有活血祛瘀、瀉火解毒等作用，主要有效成分是大黃素。施書強等[9]以含不同濃度大黃素的培養(yǎng)液孵育胰腺癌BXPC-3細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大黃素抑制胰腺癌BXPC-3細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。其重要作用機制之一，可能是抑制NF-kB及其調(diào)控蛋白Survivin和基質(zhì)金屬蛋白酶-9。

4 雙氫青蒿素

中藥青蒿為菊科植物青蒿的干燥地上部分，味苦辛、性寒，歸肝、膽、三焦、腎經(jīng)，具有清透虛熱、涼血除蒸、截瘧的功效，其主要藥用成分是青蒿素。雙氫青蒿素由青蒿素衍化而來。近年來，有研究發(fā)現(xiàn),青蒿素具有很好的抗癌作用,并且具有化療增敏作用[10]。吳偉林等[11]用雙氫青蒿素、吉西他濱和雙氫青蒿素聯(lián)合吉西他濱分別處理構(gòu)建好的裸鼠胰腺癌移植瘤模型，結(jié)果表明，雙氫青蒿素聯(lián)合吉西他濱能明顯抑制裸鼠SW1990細(xì)胞皮下移植瘤的生長，其機制可能與抑制細(xì)胞中凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2和C-myc的表達(dá)有關(guān)。

5 蝙蝠葛酚性堿

北豆根為防己科植物蝙蝠葛的根莖，別名蝙蝠葛，味苦、性寒，歸肺、胃、大腸經(jīng)，小毒，具有清熱解毒、消腫止痛的功效。蝙蝠葛酚性堿是從北豆根中所提取的多種脂溶性生物堿的混合物。劉玉斌等[12]用高、中、低三種劑量的蝙蝠葛酚性堿和環(huán)磷酰胺處理胰腺癌細(xì)胞株BXPC-3荷瘤鼠，發(fā)現(xiàn)蝙蝠葛酚性堿可通過下調(diào)K-ras蛋白表達(dá)，上調(diào)DPC4蛋白表達(dá)，影響轉(zhuǎn)化生長因子 信號傳導(dǎo)通路，抑制BXPC-3腫瘤生長。

6 姜黃素

姜黃系芭蕉目姜科姜黃屬多年生草本植物，味苦辛，性溫，歸脾、肝經(jīng)，具有行氣破瘀，通經(jīng)止痛的功效。姜黃素是一種從姜黃等的根莖中提取得到的黃色色素。陳龍佩等[13]的研究證實，姜黃素對胰腺癌PANC-1細(xì)胞生長的抑制作用呈時效、量效依賴性，還能明顯降低PANC-1細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移。另有研究顯示，姜黃素可協(xié)同吉西他濱抑制胰腺癌細(xì)胞的增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并影響腫瘤干細(xì)胞表型[14]。

7 吳茱萸堿

吳茱萸味苦寒、性熱，具有散熱止痛、降逆止嘔的功效，吳茱萸堿是一種從吳茱萸提取的生物堿。王強等[15]用不同濃度吳茱萸堿處理胰腺癌細(xì)胞株BXPC-3和PANC-1，結(jié)果顯示，吳茱萸堿呈劑量依賴性抑制胰腺癌細(xì)胞株BXPC-3和PANC-1細(xì)胞株增殖，誘導(dǎo)其凋亡和自噬發(fā)生。進(jìn)一步研究證實，吳茱萸堿的這一作用是通過抑制Wnt信號通路活性來實現(xiàn)的。

8 白頭翁皂苷A

白頭翁系毛茛科白頭翁屬多年生草本植物，味苦、性寒，歸胃、大腸經(jīng)，具有清熱解毒、涼血止痢、燥濕殺蟲的功效。白頭翁皂苷A是從白頭翁的干燥根中提取的一種成分。用白頭翁皂苷A、環(huán)磷酰胺處理荷有胰腺癌細(xì)胞株BXPC-3 SW1990癌細(xì)胞的小鼠，結(jié)果顯示，白頭翁皂苷A促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞株BXPC-3、SW1990癌細(xì)胞的凋亡，降低Bcl-2的表達(dá)。白頭翁皂苷A可能修復(fù)DNA損傷、導(dǎo)致癌癥細(xì)胞G2阻滯和凋亡發(fā)揮其抗腫瘤效應(yīng)[16]。

9 白藜蘆醇

白藜蘆醇是從虎杖等植物中提取的一種多酚類化合物?；⒄认盗慰屏螌匐p子葉植物，味微苦、性微寒，歸肝、膽、肺經(jīng)，具有清熱解毒、利膽退黃、散瘀定痛等作用。秦勇等[17]用不同濃度的白藜蘆醇作用于人胰腺癌Miapaca-2（PC-2）細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可促進(jìn)胰腺癌PC-2細(xì)胞凋亡，抑制其增殖。進(jìn)一步研究顯示，其機制可能與抑制Hedgehog信號通路中Ihh、Ptch和Smo的表達(dá)相關(guān)。還有研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇通過抑制APEl/Ref-1蛋白的氧化還原功能從而增加胰腺癌細(xì)胞對吉西他濱的敏感性[18]。

10 其他單味中藥及有效成分

錢祥等[19]在臨床上使用大劑量蛇六谷治療胰腺晚期癌，發(fā)現(xiàn)腫瘤生長停止或減慢，轉(zhuǎn)移發(fā)生減少。倪效等[20]用乳香提取物處理荷有PC-2的裸鼠，觀察到乳香提取物可抑制裸鼠胰腺癌生長，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡。有研究用垂盆草提取物作用于人胰腺癌細(xì)胞株P(guān)ANC-1，結(jié)果表明，垂盆草提取物抑制PANC-1的生長呈濃度依賴性，并伴隨著增殖細(xì)胞核抗原表達(dá)的下調(diào)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，垂盆草提取物通過上調(diào)p21的表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯于G2/M期，其抗癌作用與抑制Hedgehog信號通路有關(guān)[21]。還有研究用不同濃度的斑蝥酸鈉處理人胰腺癌細(xì)胞株P(guān)ANC-1和CFPAC-1，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，10 μmol/L斑蝥酸鈉對PANC-1和CFPAC-1生長均具有抑制作用，其機制可能與其G2/M期阻滯有關(guān)[22]。

治療胰腺癌的中藥多歸脾、胃、肝、膽經(jīng)，具有健胃活血、清熱解毒、疏肝利膽、行氣破瘀等作用。這些中藥的單體及有效成分具有物質(zhì)基礎(chǔ)相對清晰、作用機制相對清楚等特點，可通過阻止胰腺癌細(xì)胞增殖、促進(jìn)凋亡、誘導(dǎo)自噬、抑制遷徙等多途徑、多靶點防治胰腺癌。本文總結(jié)了近年來中藥單體及有效成分防治胰腺癌的研究現(xiàn)狀,并認(rèn)為中藥單體及有效成分研究是中醫(yī)藥現(xiàn)代研究的重要途徑之一。但中藥單體及有效成分的研究不能等同于原中藥研究，其雙向調(diào)節(jié)作用可能減弱、毒副作用可能增加，應(yīng)同時引起重視。

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（收稿：2016-04-12 修回：2016-06-26）

（責(zé)任編輯 劉洪斌 屈振亮）

R735.9

A

1007-6948(2016)04-0412-03

10.3969/j.issn.1007-6948.2016.04.035

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)（天津 300193）

2.天津市中西醫(yī)結(jié)合急腹癥研究所（天津300100）

張淑坤,E-mail：shu1971@163.com