巫淼冰，陳 蕾

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中性粒細胞與淋巴細胞比值和消化道腫瘤預后關聯(lián)性的研究進展

巫淼冰，陳 蕾

［摘要］全身炎癥反應在腫瘤形成中起著重要作用，中性粒細胞與淋巴細胞比值可以很好地評估機體炎癥反應與免疫反應的相對關系，已被認為是評估腫瘤患者預后的重要預測因素。作者針對消化道常見腫瘤（結直腸癌、食管癌、胃癌），探討中性粒細胞與淋巴細胞比值和腫瘤患者預后的關系。

［關鍵詞］中性粒細胞；淋巴細胞；消化道腫瘤；預后

［作者單位］515000廣東汕頭，汕頭大學醫(yī)學院附屬腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內科（巫淼冰，陳 蕾）

150年前，病理學家魯?shù)婪颉の籂枃[首次在腫瘤中發(fā)現(xiàn)淋巴細胞，提出炎癥和腫瘤形成存在一定聯(lián)系的觀點［1］。自那時起，有關炎癥與腫瘤形成之間關系的研究便不斷出現(xiàn)［2］?，F(xiàn)在，全身炎癥反應在腫瘤生存中起著至關重要作用的觀點已經(jīng)被大家所接受［3］。具體地說，就是炎性細胞直接或間接與腫瘤相互作用，起著促進腫瘤血管生成、細胞外基質重塑和腫瘤轉移的作用［4］。

為了簡化和標準化全身炎癥反應的測量，一些以全身炎癥為基礎的指標被提了出來，包括血小板與淋巴細胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）和格拉斯哥預后評分［5-7］。在常見的胃腸道腫瘤中，關于NLR預測價值的研究在結直腸癌更為多見［8-15］，其中包括2篇薈萃分析［12，14］；但關于NLR在食管癌的預測價值的研究則較少［16-23］，且主要集中在進行手術治療的食管癌患者［16-21，23］，目前只有少數(shù)研究關注非手術治療的食管癌患者［22］。在作者所查詢的文獻中，尚未發(fā)現(xiàn)研究探討NLR在姑息化療的晚期食管癌患者中的預后預測價值。

1　NLR與結直腸癌

1.1NLR與手術治療的結直腸癌 Chiang等［9］進行了一項包含3 857例接受根治性切除術結直腸癌患者的大樣本分析，發(fā)現(xiàn)術后NLR＞3的結腸癌患者和直腸癌患者預后較差，結腸癌組5年生存率66. 3% 與78. 9%（P＜0.001），直腸癌組5年生存率60.5% 與66.2%（P＜0.05），NLR＞3組與NLR≤3組的預后差異在結腸癌患者中更大；多因素分析發(fā)現(xiàn)NLR升高與結腸癌不良預后關系密切，但沒有在直腸癌組中得出相似的結論。Malietzis等［13］收集了506例進行手術治療的非轉移性結直腸癌患者，分析術前年齡、NLR、白蛋白、腫瘤TN分期等因素與總生存期及無病生存期之間的關系，發(fā)現(xiàn)NLR與總生存期（P=0.001）及無病生存期（P= 0.006）顯著關聯(lián)，但只是無病生存期（P=0.024）的獨立預測因素，NLR對無病生存期的預測能力較T（P=0.002）、N（P=0.009）分期弱。Giakoustidis等［15］將169例接受根治性肝切除的轉移性結直腸癌患者分為術前NLR＞2.5組及NLR≤2.5組，發(fā)現(xiàn)NLR＞2.5組總生存期更短［危險比（hazard ratio，HR）1.17，95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）1.03～132，P=0.011］，且更容易發(fā)生肝外復發(fā)（P=0.007）；結果與Malietzis等［13］相反，NLR是總生存期而非無病生存期的獨立預測因素。Chang等［11］也針對結直腸癌肝轉移的患者做了一項類似的研究，與Giakoustidis等［15］不同的是患者通過射頻消融術治療肝轉移，發(fā)現(xiàn)術后1個月NLR升高的患者1年期、3年期、5年期無進展生存率分別為52. 3%、17. 1%、8. 6%，而術后1個月NLR未升高的患者1年期、3年期、5年期無進展生存率為73. 0%、34. 9%、22. 2%；2組患者無進展生存期差異有統(tǒng)計學意義（P= 0. 022），通過Cox比例風險回歸分析得出術后NLR升高是腫瘤復發(fā)獨立危險因素（P=0.029）的結論。

1.2NLR與非手術治療的結直腸癌 為了探討NLR和接受姑息化療的轉移性結直腸癌患者的關系，Chua等［8］通過分析349例姑息化療的轉移性結直腸癌患者第1個周期化療前、后NLR的變化，將患者分為化療前NLR≤5組和NLR＞5組，隨訪結果顯示前者的中位生存期明顯長于后者；并根據(jù)1個周期化療后NLR的變化分為NLR轉為正常組（NLR≤5）和治療后仍升高組（NLR＞5），隨訪結果顯示NLR轉為正常組的中位無進展生存期（5. 8個月與3.7個月，P=0.012）高于治療后仍升高組（P=0.012）。He等［10］研究243例轉移性結直腸癌患者NLR、PLR、癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）對于總生存期和無進展生存期的預測價值，結果顯示NLR、PLR、CEA與總生存期和無進展生存期均存在顯著關聯(lián)，但NLR和CEA才是總生存期和無進展生存期的獨立預測因素，且NLR對總生存期（P=0.029與P＜0.001）和無進展生存期（P=0. 013與P= 0. 001）的預測價值不如CEA。

1.3NLR與結直腸癌的薈萃分析 目前有2項薈萃分析研究NLR與結直腸癌預后的關系。Li等［12］進行了一項包括16個研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，治療前高NLR組患者總生存期（HR 1.813，95%CI 1.499～2. 193，P＜0.001）及無進展生存期（HR 2.102，95% CI 1.554～2.843，P＜0.001）較低，且NLR與腫瘤低分化［比值比（odds ratio，OR）1.574，95%CI 1.226～2.022，P＜0.001］、CEA（OR 1.493，95%CI 1.308～1.705，P＜0.001）聯(lián)系密切。Malietzis等［14］通過分析13項隊列研究也得出相似的結論，發(fā)現(xiàn)高NLR組的患者2年期生存率（HR 2.76，95%CI 2. 06～3.69，P＜0.001）及3年期生存率（HR 2.03，95%CI 1.48～2. 78，P＜0. 001）更低，而1年期生存率（HR 1. 47，95%CI 0.89～2.41，P = 0.13）則與低NLR組無明顯區(qū)別。

2　NLR與食管癌

2.1NLR與手術治療的食管癌 對于接受手術治療的食管癌患者，NLR獨立地與其他疾病標志物和危險因素相互作用，是患者生存時間、化療敏感度、腫瘤進展的重要預測指標［16-23］。Rashid等［16］是第一批在食管癌術后患者中研究NLR預測價值者，回顧性分析了294例接受食管癌切除術的患者，通過Cox回歸的方法分析NLR對受累淋巴結數(shù)量、疾病復發(fā)和死亡時間的預測能力，但不管如何設定臨界值，NLR都不能作為生存時間的獨立預測因素。Dutta等［17］進行的一項類似的研究也得出了同樣的結論。Sato等［18］在日本進行的關于晚期食管癌患者新輔助化療敏感性的研究中發(fā)現(xiàn)，化療前NLR＜2. 2的患者具有更高的緩解率（56%與21%，P = 0. 001）。該研究首次提出并驗證了化療前NLR可作為食管癌化療敏感度預測指標的觀點。為什么Rashid等［16］和Dutta等［17］不能發(fā)現(xiàn)NLR與患者生存期之間的關系呢？作者認為原因在于這2項研究并未根據(jù)患者是否接受新輔助化療的特點來對患者進行分層。Sharaiha等［19］研究發(fā)現(xiàn)，只在接受新輔助化療的患者中才能夠發(fā)現(xiàn)術前NLR與無病生存期存在顯著關聯(lián)，佐證了作者的猜想。Feng等［20］收集了483例接受根治性手術、未進行任何放化療的食管鱗癌患者資料，對術前NLR、PLR與預后的關系進行多因素分析后發(fā)現(xiàn)，高NLR（NLR≥3. 5）及高PLR（≥150）均為總生存期的獨立預測因素，且高PLR比高NLR有更大的預測價值（HR 1.840與1.339）。Chen等［21］進行了一項類似的研究，除發(fā)現(xiàn)NLR是全體患者總生存期的獨立影響因素外，還發(fā)現(xiàn)在伴有淋巴結轉移的食管鱗癌患者中，低NLR組和高NLR組患者的5年生存率差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。Yuan等［22］針對食管胃結合部腺癌所進行的研究卻得出了與Feng等［20］不一致的結論，在分析了327例進行根治性手術的食管胃結合部腺癌患者后，發(fā)現(xiàn)術前PLR與總生存期、無病生存期并無顯著關聯(lián)，高NLR（NLR＞5）才是總生存期及無病生存期的獨立預測因素。

2.2NLR與非手術治療的食管癌 Yoo等［23］對接受同步放化療的局部晚期食管癌患者進行為期平均39.5個月的隨訪，發(fā)現(xiàn)高NLR（NLR≥2.0）是無病生存期（HR 1.799，95%CI 1.050～3.083，P=0.032）和總生存期（HR 2.115，95%CI 1.193～3.749，P=0.010）的獨立影響因素。

治療前NLR是食管癌患者手術治療、新輔助化療及輔助化療、同步放化療的獨立影響因素，其與只接受全身姑息化療的食管癌患者預后關系尚未明確。目前尚無大樣本薈萃分析探討NLR與食管癌預后的關系。

3　NLR與胃癌

3.1NLR與手術治療的胃癌 關于NLR在接受胃切除的胃癌患者中是否具有預測價值的問題，Shimada等［24］研究發(fā)現(xiàn)，NLR＞4. 0的患者5年生存率為57%，而NLR≤4的患者5年生存率為82%（P＜0.001）；多變量分析顯示，高NLR（NLR＞4.0）是術后生存時間的獨立危險因素（HR 1. 845，95%CI 1. 236～2. 747，P=0. 003）。關于這一問題的最新研究也得出了相似的結論［25］。作為潛在的急性期炎癥標志物，C反應蛋白與NLR已經(jīng)成為預測胃癌患者術后是否會出現(xiàn)腹腔轉移的重要指標。與手術治療后無腹腔轉移的胃癌患者相比，NLR、C反應蛋白、活化部分凝血活酶時間在有腹腔轉移的胃癌患者中顯著增高（P＜0. 05），多因素分析發(fā)現(xiàn)高NLR （NLR＞2. 37）是胃癌術后患者是否發(fā)生腹腔轉移的獨立危險因素［26］。

3.2NLR與非手術治療的胃癌 Cho等［27］發(fā)現(xiàn)，在轉移性胃癌患者中，姑息化療前NLR＜3的患者控制率更高（90.0%與80. 4%，P=0.028），無進展生存期（186 d與146 d，P=0. 001）和總生存期（414 d與280 d，P＜0.001）更長；多因素分析顯示NLR與無進展生存期（HR 1.478，95%CI 1.154～1.892，P=0.002）和總生存期（HR 1. 569，95%CI 1. 227～2.006，P＜0.001）存在顯著關聯(lián)。另一項針對接受奧沙利鉑聯(lián)合亞葉酸鈣與氟尿嘧啶化療的進展期胃癌患者研究發(fā)現(xiàn)，化療前NLR、PLR、1個周期化療后NLR與PLR的變化均為患者總生存期的獨立危險因素，但NLR與無進展生存期無顯著關聯(lián)（P=0. 461）［28］。

3.3NLR與胃癌的薈萃分析 Zhang等［29］是目前唯一一個關于NLR與胃癌預后的薈萃分析，對來自10個不同項目的2 952例胃癌患者進行分析后發(fā)現(xiàn)，治療前NLR較高的患者總生存期（HR 1.83，95%CI 1.62～2.07）、無病生存期（HR 1.58，95%CI 1.12～2.21）和無進展生存期（HR 1.54，95%CI 1.22～1. 95）都更短。

治療前NLR已經(jīng)被持續(xù)證明是胃癌患者手術治療、輔助化療以及姑息化療的獨立預后因素。

綜上所述，治療前NLR在結直腸腸癌患者中的預后預測價值已被反復驗證，已經(jīng)成為判斷腫瘤復發(fā)風險大小、預測生存期長短的重要指標。

全身炎癥反應在腫瘤形成中扮演著重要的角色，NLR作為患者常規(guī)進行的、經(jīng)濟的檢測指標，可以很好地衡量機體炎癥反應（中性粒細胞）與免疫狀態(tài)（淋巴細胞）的相對關系。NLR升高表明機體炎癥反應強、腫瘤殺傷力弱，提示腫瘤患者預后不佳。一系列研究已表明治療前NLR對預測消化道腫瘤生存期、放化療療效、腫瘤進展及復發(fā)風險具有巨大價值。由于不同研究中所使用的NLR分界值不同，如何通過更精準地設定NLR分界值來獲得更高的敏感度和特異度仍有待進一步探討。另外，關于NLR動態(tài)變化與腫瘤患者預后的研究很少，這方向也有可能成為今后研究的熱點。隨著NLR的研究不斷深入，未來NLR的作用有可能類似于現(xiàn)今的腫瘤標志物。相比腫瘤標志物只針對少數(shù)相關腫瘤，NLR適用于大多數(shù)腫瘤因而具有更廣闊的應用空間。

【參考文獻】

［1］Balkwill F，Mantovani A.Inflammation and cancer：back to Virchow？［J］.Lancet，2001，357（9255）：539-545.

［2］Roxburgh CS，McMillan DC.Role of systemic inflammatory response in predicting survival in patients with primary operable cancer［J］.Future Oncol，2010，6（1）：149-163.

［3］McMillan DC.Systemic inflammation，nutritional status and survival in patients with cancer［J］.Curr Opin Clin Nutr Metab Care，2009，12（3）：223-226.

［4］DeNardo DG，Johansson M，Coussens LM.Immune cells as mediators of solid tumor metastasis［J］.Cancer Metastasis Rev，2008，27（1）：11-18.

［5］Dutta S，Crumley AB，F(xiàn)ullarton GM，et al.Comparison of the prognostic value of tumour and patient related factors in patients undergoing potentially curative resection of gastric cancer［J］.Am J Surg，2012，204（3）：294-299.

［6］Ikeguchi M，Urushibara S，Shimoda R，et al.Inflammationbased prognostic scores and nutritional prognostic index in patients with locally-advanced unresectable colorectal cancer ［J］.World J Surg Oncol，2014，12：210.

［7］Guthrie GJ，Roxburgh CS，F(xiàn)arhan-Alanie OM，et al.Comparison of the prognostic value of longitudinal measurements of systemic inflammation in patients undergoing curative resection of colorectal cancer［J］.Br J Cancer，2013，109（1）：24-28.

［8］Chua W，Charles KA，Baracos VE，et al.Neutrophil/ lymphocyte ratio predicts chemotherapy outcomes in patients with advanced colorectal cancer［J］.Br J Cancer，2011，104（8）：1288-1295.

［9］Chiang SF，Hung HY，Tang R，et al. Can neutrophil-tolymphocyte ratio predict the survival of colorectal cancer patients who have received curative surgery electively？［J］.Int J Colorectal Dis，2012，27（10）：1347-1357.

［10］He W，Yin C，Guo G，et al.Initial neutrophil lymphocyte ratio is superior to platelet lymphocyte ratio as an adverse prognostic and predictive factor in metastatic colorectal cancer［J］.Med Oncol，2013，30（1）：439.

［11］Chang Z，Zheng J，Ma Y，et al.The neutrophil-to-lymphocyte ratio as a predictor for recurrence of colorectal liver metastases following radiofrequency ablation［J］.Med Oncol，2014，31（3）：855.

［12］Li MX，Liu XM，Zhang XF，et al.Prognostic role of neutrophil-to-lymphocyte ratio in colorectal cancer：a systematic review and meta-analysis［J］.Int J Cancer，2014，134（10）：2403-2413.

［13］Malietzis G，Giacometti M，Askari A，et al.A preoperative neutrophil to lymphocyte ratio of 3 predicts disease-free survival after curative elective colorectal cancer surgery ［J］.Ann Surg，2014，260（2）：287-292.

［14］Malietzis G，Giacometti M，Kennedy RH，et al.The emerging role of neutrophil to lymphocyte ratio in determining colorectal cancertreatment outcomes：a systematic review and meta-analysis［J］.Ann Surg Oncol，2014，21（12）：3938-3946.

［15］Giakoustidis A，Neofytou K，Khan AZ，et al.Neutrophil to lymphocyte ratio predicts pattern of recurrence in patients undergoing liver resection for colorectal liver metastasis and thus the overall survival［J］.J Surg Oncol，2015，111 （4）：445-450.

［16］Rashid F，Waraich N，Bhatti I，et al.A pre-operative elevated neutrophil：lymphocyte ratio does not predict survival from oesophageal cancer resection［J］.World J Surg Oncol，2010，8：1.

［17］Dutta S，Crumley AB，F(xiàn)ullarton GM，et al.Comparison of the prognostic value of tumour- and patient-related factors in patients undergoing potentially curative resection of oesophageal cancer［J］.World J Surg，2011，35（8）：1861-1866.

［18］Sato H，Tsubosa Y，Kawano T.Correlation between the pretherapeutic neutrophil to lymphocyte ratio and the pathologic response to neoadjuvant chemotherapy in patients with advanced esophageal cancer［J］.World J Surg，2012，36（3）：617-622.

［19］Sharaiha RZ，Halazun KJ，Mirza F，et al.Elevated preoperative neutrophil：lymphocyte ratio as a predictor of postoperative disease recurrence in esophageal cancer［J］. Ann Surg Oncol，2011，18（12）：3362-3369.

［20］Feng JF，Huang Y，Chen QX.Preoperative platelet lymphocyte ratio（PLR）is superior to neutrophil lymphocyte ratio（NLR）as a predictive factor in patients with esophageal squamous cell carcinoma［J］.World J Surg Oncol，2014，12：58.

［21］Chen H，He J.Preoperative neutrophil-to-lymphocyte ratio as a prognostic predictor after radical resection of esophageal squamous cell carcinoma［J］.Zhonghua Zhong Liu Za Zhi，2014，36（4）：294-297.

［22］Yuan D，Zhu K，Li K，et al.The preoperative neutrophillymphocyte ratio predicts recurrence and survival among patients undergoing R0 resections of adenocarcinomas of the esophagogastric junction［J］.J Surg Oncol，2014，110 （3）：333-340.

［23］Yoo EJ，Park JC，Kim EH，et al.Prognostic value of neutrophil-to-lymphocyte ratio in patients treated with concurrent chemoradiotherapy for locally advanced oesophageal cancer［J］.Dig Liver Dis，2014，46（9）：846-853.

［24］Shimada H，Takiguchi N，Kainuma O，et al.High preoperative neutrophil-lymphocyte ratio predicts poor survival in patients with gastric cancer［J］.Gastric Cancer，2010，13 （3）：170-176.

［25］Graziosi L，Marino E，De Angelis V，et al.Prognostic value of preoperative neutrophils to lymphocytes ratio in patients resected for gastric cancer［J］.Am J Surg，2015，209（2）：333-337.

［26］Nakayama Y，Gotohda N，Shibasaki H，et al.Usefulness of the neutrophil/ lymphocyte ratio measured preoperatively as a predictor of peritoneal metastasis in patients with advanced gastric cancer［J］. Surg Today，2014，44（11）：2146-2152.

［27］Cho IR，Park JC，Park CH，et al.Pre-treatment neutrophil to lymphocyte ratio as a prognostic marker to predict chemotherapeutic response and survival outcomes in metastatic advanced gastric cancer［J］.Gastric Cancer，2014，17（4）：703-710.

［28］Lee S，Oh SY，Kim SH，et al. Prognostic significance of neutrophil lymphocyte ratio and platelet lymphocyte ratio in advanced gastric cancer patients treated with FOLFOX chemotherapy［J］.BMC Cancer，2013，13：350.

［29］Zhang X，Zhang W，F(xiàn)eng LJ. Prognostic significance of neutrophil lymphocyte ratio in patients with gastric cancer：a meta-analysis［J］.PLoS One，2014，9（11）：e111906.

The research progress in relations between neutrophil to lymphocyte ratio（NLR）and the prognosis of gastrointestinal cancer

WU Miaobing，CHEN Lei
（Department of Internal Medicine of Digestive Tumor，Cancer Hospital of Shantou University Medical College，Shantou Guangdong 515000，China）

［Abstract］Systemic inflammation plays a vital role in carcinogenesis. Neutrophil to lymphocyte ratio（NLR），effectively evaluating the relationship between inflammatory response and immune response，has been regarded as independent predictor of long-term outcomes in cancer patients. This article discuss the NLR’s role as a prognostic predictor in gastrointestinal cancer.

［Key words］Neutrophil；Lymphocyte；Gastrointestinal cancer；Prognosis

［中圖分類號］R73

［文獻標志碼］A

［文章編號］2095-3097（2016）02-0121-04

doi：10. 3969/ j. issn. 2095-3097. 2016. 02. 014

［基金項目］汕頭市重點科技項目［汕頭財教（2013）244］

收稿日期：（2016-01-31 本文編輯：徐海琴）