黃翔　蔡海榮　施思

[摘要] 目的 探討手術(shù)前患者外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）與非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）患者預(yù)后的關(guān)系。 方法 選取2009年1月～2013年1月手術(shù)治療的78例（NMIBC）患者進(jìn)行回顧性分析，所有患者均采用經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)（TURBT）治療，根據(jù)術(shù)前患者的NLR是否≥2.5分，分為高NLR組（41例）和低NLR組（37例），對(duì)比兩組患者的預(yù)后情況及與NLR相關(guān)的影響因素。 結(jié)果 高NLR組患者術(shù)后2年、3年的無(wú)復(fù)發(fā)生存率顯著低于低NLR組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；高NLR患者3年的生存率與低NLR組患者比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；高NLR組患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存中位時(shí)間為23個(gè)月，顯著低于低NLR組的29個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；NLR比值與NMIBC患者的腫瘤分期、病理學(xué)分級(jí)、腫瘤大小、腫瘤個(gè)數(shù)具有顯著的相關(guān)性（P<0.05）。 結(jié)論 NLR與NMIBC患者預(yù)后及臨床病理學(xué)特征密切相關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 中性粒細(xì)胞；淋巴細(xì)胞；非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌；預(yù)后

[中圖分類號(hào)] R737.14 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2017）01-0005-03

膀胱癌是一種嚴(yán)重?fù)p害人類身體健康的常見(jiàn)惡性腫瘤，主要的治療手法為手術(shù)切除治療，但手術(shù)后復(fù)發(fā)率較大，給患者帶來(lái)極大的痛苦[1]。研究表明[2]，由于患者機(jī)體中存在的免疫抑制，常會(huì)引起患者術(shù)前T淋巴細(xì)胞減少。目前NLR（血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值）已作為肺癌、直腸癌、胃癌、肝癌等癌癥患者的預(yù)后評(píng)估指標(biāo)[3，4]。多數(shù)研究[5]認(rèn)為，NLR與肌層浸潤(rùn)性膀胱癌或高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌行根治性膀胱切除術(shù)患者的預(yù)后有密切關(guān)系，是根治性膀胱切除術(shù)后復(fù)發(fā)和腫瘤相關(guān)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6，7]。但有關(guān)對(duì)非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者預(yù)后關(guān)系的報(bào)道較為少見(jiàn)。本研究對(duì)非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)情況進(jìn)行分析，探討NLR與非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）患者預(yù)后的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2009年1月～2013年1月手術(shù)治療的78例（NMIBC）患者進(jìn)行回顧性分析。其中男50例、女28例；年齡43～79歲，平均（58.4±9.8）歲；病理學(xué)分期：Ta 43例、T1 35例；腫瘤分級(jí)：G1 18例、G2 33例、G3 27例。按目前國(guó)際上多數(shù)研究所采用的，將2.5設(shè)為NLR的臨界值，根據(jù)術(shù)前患者的NLR是否≥2.5分，將患者分為高NLR組（n=41）、低NLR組（n=37）。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）所有患者均為新發(fā)病例；（2）所有患者的診斷均經(jīng)過(guò)手術(shù)后病理學(xué)證實(shí)；（3）手術(shù)前1周接受血常規(guī)檢測(cè)，計(jì)算出NLR值；（4）患者術(shù)前4周內(nèi)未合并感染性疾?。唬?）患者的各項(xiàng)資料完整。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并嚴(yán)重的肝腎功能不全的患者；（2）合并凝血功能障礙的患者；（3）既往具有腹部手術(shù)病史的患者；（4）近4周內(nèi)使用抗生素治療的患者；（5）近3個(gè)月內(nèi)使用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素治療的患者；（5）合并其他部位腫瘤疾病的患者。

1.3 手術(shù)方法

使用德國(guó)R-WOLF電切鏡、環(huán)狀切割電機(jī)進(jìn)行TURBT，硬外麻醉結(jié)束后，取患者截石位，連接監(jiān)視系統(tǒng)。點(diǎn)切功率為160 W、電凝功率為60 W。使用碘伏進(jìn)行常規(guī)消毒，墊無(wú)菌巾。將電切鏡沿著尿道緩緩放入膀胱內(nèi)，觀察膀胱全貌，確定腫瘤大小及分布情況，確認(rèn)腫瘤與輸尿管管口的距離，用5%甘露醇清洗膀胱。用電切鏡逐一切除腫瘤，對(duì)于>1 cm的腫瘤，從其表面開(kāi)始逐層切割，切至膀胱肌層，最后切除腫瘤周圍的殘留黏膜組織。電切結(jié)束后使用電凝法進(jìn)行止血，將電切鏡取出，沖洗膀胱，清除切除的組織，術(shù)后留置F20三腔導(dǎo)尿管，持續(xù)沖洗。

1.4觀察指標(biāo)

比較兩組患者手術(shù)后1、2、3年的無(wú)復(fù)發(fā)生存率。分析NLR與患者的年齡、性別、臨床病理特征的相關(guān)性。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SAS19.0軟件處理，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的預(yù)后比較

高NLR組患者術(shù)后2年、3年的無(wú)復(fù)發(fā)生存率顯著低于低NLR組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；高NLR患者3年的生存率與低NLR組患者比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。高NLR組患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存中位時(shí)間為23個(gè)月，顯著低于低NLR組的29個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)封三圖1。

2.2 NLR比值與NMIBC患者臨床病理學(xué)特征的關(guān)系

NLR比值與NMIBC患者的腫瘤臨床分期、病理學(xué)分級(jí)、腫瘤大小（直徑≥3 cm或直徑<3 cm）、腫瘤個(gè)數(shù)具有顯著的相關(guān)性（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素分析

將患者的腫瘤臨床分期、腫瘤分級(jí)、腫瘤大小、腫瘤個(gè)數(shù)、NLR≥2.5作為指標(biāo)，采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析，提示膀胱腫瘤臨床分期、腫瘤分級(jí)、腫瘤大小、腫瘤個(gè)數(shù)、NLR≥2.5是膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表3。

3 討論

長(zhǎng)期置留尿管、血吸蟲(chóng)感染、慢性泌尿性感染等其他慢性炎癥的持續(xù)性刺激是引發(fā)膀胱癌的重要原因[8，9]。研究表明，長(zhǎng)期服用非甾體類抗炎藥可有助于降低膀胱癌的發(fā)生率[10]。對(duì)于非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌，手術(shù)切除是臨床上的主要治療手段，經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（TURBT）加術(shù)后膀胱灌注是目前標(biāo)準(zhǔn)治療方式。對(duì)于高危NMIBC，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可直接行根治性膀胱切除術(shù)[11]，5年生存率達(dá)到80%；但若患者具有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，術(shù)后5年生存率在35%以下。NMIBC生物學(xué)特點(diǎn)為多中心發(fā)生[12]，術(shù)后易于復(fù)發(fā)，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)腫瘤的復(fù)發(fā)，有助于臨床醫(yī)生對(duì)膀胱癌患者的術(shù)后作出最適當(dāng)?shù)闹委煕Q策，避免延誤治療?；颊叩男詣e、腫瘤分期、腫瘤分級(jí)、低蛋白血癥、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等對(duì)非浸潤(rùn)性膀胱癌癥患者的預(yù)后有很大影響[13，14]。臨床上常從膀胱腫瘤的臨床特性，如腫瘤數(shù)目、大小、分級(jí)、分期等去判斷腫瘤預(yù)后。目前有多個(gè)研究指出，術(shù)前NLR可作為肌層浸潤(rùn)性膀胱腫瘤的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)[15，16]。

1863年Rudolf Virchow就提出腫瘤和炎癥之間的關(guān)系，認(rèn)為腫瘤及腫瘤周圍組織中存在慢性炎癥反應(yīng)，而由其引起的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)是腫瘤發(fā)生的根本原因[17]。炎癥反應(yīng)會(huì)加速腫瘤的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移[18]。通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，T細(xì)胞可以起到抵抗腫瘤的作用，而腫瘤會(huì)降低T淋巴細(xì)胞的數(shù)量。機(jī)體對(duì)腫瘤損傷產(chǎn)生免疫反應(yīng)。會(huì)使腫瘤病灶出現(xiàn)T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，當(dāng)免疫反應(yīng)到達(dá)極限后，抗原提呈細(xì)胞無(wú)法對(duì)抗原進(jìn)行識(shí)別，致使腫瘤細(xì)胞迅速生長(zhǎng)和微轉(zhuǎn)移，影響患者的預(yù)后[19]。中性粒細(xì)胞可抑制T細(xì)胞的細(xì)胞活性，削弱機(jī)體對(duì)腫瘤的自身免疫，同時(shí)會(huì)合成血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）加速腫瘤形成新血管，更有利于腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[20]。研究表明，中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的某些炎癥介質(zhì)和細(xì)胞活素可以加速腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，機(jī)體出現(xiàn)免疫抑制現(xiàn)象時(shí)，腫瘤患者中性粒細(xì)胞數(shù)目會(huì)明顯增多，但增多的中性粒細(xì)胞不具有原細(xì)胞的功能，因此，因中性粒細(xì)胞活性降低使機(jī)體產(chǎn)生代償性增加是導(dǎo)致中性粒細(xì)胞增多的重要原因[21]。NLR可更好地預(yù)測(cè)腫瘤患者的機(jī)體反應(yīng)，NLR值較高的腫瘤患者外周血T淋巴細(xì)胞活性明顯降低是減弱腫瘤免疫功能的重要原因之一。低NLR值患者的預(yù)后往往比高NLR值患者地預(yù)后要好。因此，術(shù)前NLR水平越高會(huì)使非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)率升高，降低生存率。

本研究結(jié)果顯示，高NLR組患者術(shù)后2年、3年的無(wú)復(fù)發(fā)生存率顯著低于低NLR組患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；同樣，NLR比值在與NMIBC患者的腫瘤分期、病理學(xué)分級(jí)、腫瘤大小、腫瘤個(gè)數(shù)等方面，也具有顯著的相關(guān)關(guān)系。因此，對(duì)于高NLR值患者，術(shù)前若采取相關(guān)措施降低NLR，可有效降低中性粒細(xì)胞數(shù)量，提高T細(xì)胞的活性，降低復(fù)發(fā)率，有效改善患者預(yù)后。

綜上所述，術(shù)前NLR比值對(duì)非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者術(shù)后預(yù)后具有良好的評(píng)估價(jià)值，可有效評(píng)估其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)采取合理的解決方案，以改善患者預(yù)后，值得臨床推廣。

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（收稿日期：2016-06-21）