王益斐江榮林

中醫(yī)藥防治膿毒癥胃腸功能障礙動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

王益斐1江榮林2

膿毒癥；胃腸功能障礙；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；中醫(yī)藥

近年來，危重病監(jiān)測(cè)和臟器功能支持技術(shù)得到很大提高，但膿毒癥（sepsis）病死率仍在20%～50%之間[1]。膿毒癥患者出現(xiàn)胃腸功能不全綜合征（gastrointestinal dysfunction syndrome，GIDS）將顯著影響其預(yù)后，延長ICU住院時(shí)間，增加病死率[2]。GIDS主要表現(xiàn)腸內(nèi)喂養(yǎng)不耐受（FI）、麻痹性腸梗阻（PI）、胃腸道出血（GIH）[3]等。中醫(yī)藥注重“整體觀念”和“陰平陽秘”的理論，防治膿毒癥胃腸功能障礙的研究逐漸深入，取得較大進(jìn)展。本文對(duì)近五年來中醫(yī)藥防治膿毒癥胃腸功能障礙的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究動(dòng)態(tài)作一綜述。

1 膿毒癥動(dòng)物模型

大鼠盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)（cecal ligation and puncture，CLP）造模，通過將盲腸近端結(jié)扎、遠(yuǎn)端穿孔的方法，使動(dòng)物自身腸內(nèi)容物外溢造成混合性細(xì)菌感染，引起腹膜炎，被認(rèn)為是進(jìn)行膿毒癥研究的金標(biāo)準(zhǔn)模型[4]。另有采用大鼠尾靜脈注射脂多糖（LPS）4～6mg/ kg的方法制備膿毒癥模型；采用分離結(jié)扎大鼠腸系膜動(dòng)脈（superior mesenteric artery，SMA）的方法，制備腸缺血再灌注損傷模型；還有燙傷膿毒癥大鼠模型。

2 胃腸動(dòng)力障礙

胃腸動(dòng)力功能包括胃腸推進(jìn)性蠕動(dòng)、胃腸平滑肌收縮、胃腸排空、胃腸壓力等，膿毒癥時(shí)胃腸道動(dòng)力減退的發(fā)生機(jī)制目前仍未完全闡明。脂多糖打擊下腸道過度激活的炎性反應(yīng)引發(fā)炎性因子、胃腸動(dòng)力抑制性遞質(zhì)以及氧自由基的大量釋放,可能是導(dǎo)致胃腸動(dòng)力障礙的重要原因[5]。

Cajal細(xì)胞（interstitial cells of Cajal，ICC）以細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)的形式分布于整個(gè)胃腸道，不僅是胃腸基本電節(jié)律的起搏器，而且能調(diào)節(jié)神經(jīng)肌肉信號(hào)傳導(dǎo)，調(diào)節(jié)胃腸道平滑肌的運(yùn)動(dòng)[6]。苗彬等[7]發(fā)現(xiàn)膿毒癥小鼠具有小腸傳輸速率減慢、小腸肌條收縮力減弱等特點(diǎn)，應(yīng)用厚樸酚靜注后，可降低丙二醛（MDA）活力，抑制巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的一氧化氮（NO）的產(chǎn)生，提高超氧化物歧化酶（SOD）活力，即改善腸道氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而維持Cajal細(xì)胞形態(tài)及功能，改善小鼠胃動(dòng)力和腸道傳輸。

血漿胃動(dòng)素（motilin，MTL）是促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)的主要激素，它能促進(jìn)胃腸平滑肌的運(yùn)動(dòng)，改善胃腸道動(dòng)力障礙；而血管活性肽（VIP）、神經(jīng)降壓素（NT）則為主要的抑制性胃腸肽。Sanger等[8]研究發(fā)現(xiàn)胃動(dòng)素受體位于胃底部的肌肉層，胃動(dòng)素通過刺激其受體而增加胃蠕動(dòng)，加強(qiáng)胃腸移行性復(fù)合運(yùn)動(dòng)（migrating motor complex，MMC）Ⅲ期的動(dòng)力指數(shù)，促進(jìn)胃排空。黃保民等[9]應(yīng)用大承氣湯灌胃里熱實(shí)證的膿毒癥大鼠，發(fā)現(xiàn)其能提高M(jìn)TL、降低VIP及雙向調(diào)節(jié)NT分泌，從而改善其腸道功能。

3 腸黏膜屏障受損

腸黏膜屏障主要由機(jī)械屏障、生物屏障、免疫屏障及化學(xué)屏障構(gòu)成，其中機(jī)械屏障是腸黏膜屏障的根本。正常腸屏障功能的維護(hù)有賴于腸黏膜的連續(xù)性、腸道菌群的生態(tài)平衡及正常的免疫機(jī)能。應(yīng)激狀態(tài)下，腸黏膜缺血缺氧，通透性增加，屏障功能受損；同時(shí)腸黏膜持續(xù)炎癥狀態(tài)下，腸上皮細(xì)胞的大量凋亡將持續(xù)損害腸屏障功能[10]。

3.1 機(jī)械屏障 機(jī)械屏障的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)是腸黏膜上皮細(xì)胞及細(xì)胞之間完整的連接，廣義的機(jī)械屏障還包括腸道蠕動(dòng)功能，防止細(xì)菌在鄰近腸黏膜長時(shí)間滯留，減少細(xì)菌穿過黏液層到達(dá)黏膜層的機(jī)會(huì)，起到“腸道自潔”作用[11]。

3.1.1 病理結(jié)構(gòu) 胡培陽等[12]研究發(fā)現(xiàn)，參附注射液能降低腹腔感染大鼠血D－乳酸水平，改善腸黏膜病理改變，保護(hù)腸屏障功能。韓磊等[13]研究中藥復(fù)方通腑顆粒（厚樸、黃芪、木香、大黃、枳實(shí)、陳皮、當(dāng)歸、白朮等8味中藥）及其組分（單味大黃、厚樸）對(duì)膿毒癥腸黏膜機(jī)械屏障的影響。造模后分別予通腑顆粒、大黃及厚樸灌胃，發(fā)現(xiàn)三種藥物對(duì)腸黏膜病理結(jié)構(gòu)均有保護(hù)作用，且通腑顆粒效果更佳。梁育岑等[14]研究大黃對(duì)肝部分切除大鼠血清和回腸組織SOD活性及回腸黏膜病理結(jié)構(gòu)的影響，結(jié)果表明圍手術(shù)期不同時(shí)期使用大黃均可增強(qiáng)SOD活性，促進(jìn)腸黏膜損傷修復(fù)，保護(hù)腸黏膜的完整性。

β－七葉皂苷鈉（sodium aescinate，SA）是從娑羅子的果實(shí)中提取的二萜皂苷的鈉鹽，有抑制炎癥、清除自由基、抗?jié)B出、抗水腫、抗凋亡、改善微循環(huán)等作用[15]。降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）是人類利用基因重組技術(shù)發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)活性多肽，具有多種生物學(xué)作用，其本身具有擴(kuò)血管作用，能抑制肥大細(xì)胞的脫顆粒、減少組胺等炎癥介質(zhì)的釋放，減輕胃腸炎癥。但在應(yīng)激狀態(tài)下，CGRP驟然上升[16]，增加生長抑素分泌，抑制胃腸激素的分泌，減少胃腸黏膜血流，抑制胃腸蠕動(dòng)。關(guān)于CGRP的作用尚具有爭(zhēng)議，有待進(jìn)一步研究。朱文俠等[15，17]研究腸道缺血再灌注損傷，應(yīng)用β－七葉皂苷鈉后，腸黏膜伊文氏藍(lán)含量（評(píng)價(jià)血管通透性）、組織髓過氧化物酶（MPO）活性和CGRP含量均明顯降低,從而調(diào)控血管通透性，使腸組織毛細(xì)血管周圍的水腫減輕，濕／干重減少，黏膜組織基本恢復(fù)正常,提高大鼠存活率。孟繁甦等[18]發(fā)現(xiàn)宣白承氣湯灌胃，能降低血D－乳酸、血清腸型脂肪酸結(jié)合蛋白（IFABP）濃度，降低腸黏膜通透性，進(jìn)而保護(hù)腸黏膜。

3.1.2 Occludin蛋白 緊密連接（tight junction，TJ）是構(gòu)成上皮細(xì)胞屏障功能最重要的結(jié)構(gòu)。Occludin是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的緊密連接蛋白，不同原因引起的腸道屏障功能損害與腸上皮細(xì)胞間蛋白缺失有關(guān)。Occludin缺失可使腸上皮屏障通透性增高，因此Occludin是檢測(cè)TJ損傷的常用指標(biāo)。李寧等[19]研究發(fā)現(xiàn)，正常情況下Occludin沿著細(xì)胞膜頂端呈線狀連續(xù)分布；加入LPS后，引起Occludin蛋白表達(dá)降低，結(jié)構(gòu)呈鋸齒狀，使緊密連接斷裂，不能發(fā)揮正常功能。應(yīng)用大黃干預(yù)后小腸黏膜Occludin蛋白含量明顯增高，腸黏膜各層炎性反應(yīng)減輕，結(jié)構(gòu)完整。提示大黃能有效維持腸上皮的形態(tài)、結(jié)構(gòu)及屏障，對(duì)腸黏膜屏障有保護(hù)作用。

3.1.3 腸道血流 Lazaridis等[20]發(fā)現(xiàn)由于腸道血流動(dòng)力學(xué)自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制的存在，組織血流降低不一定減少組織氧供,而血流增加時(shí)也不一定增加組織氧供。王宇歆等[21]發(fā)現(xiàn)應(yīng)激狀態(tài)下大鼠腸系膜血管血流量下降、回腸組織微循環(huán)血流量增加，但腸組織氧飽和度卻下降。應(yīng)用涼血活血方能使腸系膜血管血流量、腸組織微循環(huán)血流量和黏膜組織氧飽和度均升高,從而在整體、器官和組織細(xì)胞水平,均促進(jìn)了氧代謝的改善。

3.2 生物屏障 腸道的生物屏障是由腸內(nèi)正常寄生菌群組成，腸道菌群在腸腔內(nèi)形成3個(gè)生物層:深層近黏膜為膜菌群，屬專性厭氧菌,由雙歧桿菌和乳酸桿菌組成；中層為共棲菌群,以兼性需氧菌為主,如腸球菌、腸桿菌等,其在調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)環(huán)境平衡中起重要作用,對(duì)人體不構(gòu)成危害,但在特定條件下可獲得侵襲性,對(duì)人體造成損害；表層為腔菌群,多為過路菌,有較強(qiáng)的致病力,不能長期定居于腸道,且能被正常腸道菌群所阻抑,故細(xì)菌數(shù)量極少,生理情況下不能致病。但病理狀態(tài)下及廣譜抗生素的應(yīng)用，殺滅了腸道內(nèi)大量敏感細(xì)菌,導(dǎo)致腸道內(nèi)微生態(tài)環(huán)境失衡,對(duì)抗生素耐藥的菌株在腸道內(nèi)大量繁殖,被選擇為優(yōu)勢(shì)菌群[10]。

3.2.1 菌群紊亂 黃光偉等[22]發(fā)現(xiàn)膿毒癥大鼠存在明顯的腸道菌群失調(diào)、紊亂，表現(xiàn)在厭氧菌數(shù)量減少,需氧菌數(shù)量增多,厭氧/需氧菌比值明顯下降。實(shí)驗(yàn)用大黃灌胃膿毒癥大鼠，取大便培養(yǎng)，結(jié)果大黃組大腸桿菌、雙歧桿菌含量增加,總厭氧菌含量和厭氧/需氧比值均有所回升,菌群紊亂好轉(zhuǎn)，其作用機(jī)制可能與大黃促進(jìn)腸蠕動(dòng),促進(jìn)優(yōu)勢(shì)菌的生長,抑制需氧菌的過度繁殖有關(guān)。高巧營等[23]發(fā)現(xiàn)大腸桿菌和金黃色葡萄球菌是膿毒癥大鼠模型的主要致病菌，清熱解毒方（大黃、黃芩、白頭翁）與益生菌聯(lián)合應(yīng)用：益生菌能維持微生態(tài)穩(wěn)定，清熱解毒方可協(xié)同抗菌，其中大黃有瀉下作用，促進(jìn)腸內(nèi)細(xì)菌等有害物質(zhì)的排出，并抑制細(xì)菌移位。

3.2.2 細(xì)菌移位 膿毒癥早期內(nèi)毒素導(dǎo)致腸道細(xì)菌移位，而廣譜抗生素應(yīng)用后，殺滅了腸道內(nèi)大量敏感菌群，破壞了腸道生物屏障。同時(shí)，被抗生素殺滅的腸道細(xì)菌可釋放大量內(nèi)毒素，引起腸黏膜血流量減少，內(nèi)皮細(xì)胞因缺血、缺氧、壞死使通透性增加，加重腸道機(jī)械屏障的破壞，促使細(xì)菌移位的發(fā)生。

陳德昌等[24]應(yīng)用大黃灌胃燙傷膿毒癥大鼠，與單純頭孢曲松治療組對(duì)照，發(fā)現(xiàn)大黃組大腸桿菌比例增加，其他菌種如銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌等非發(fā)酵菌數(shù)量減少，說明大黃對(duì)腸道內(nèi)生態(tài)菌群有保護(hù)作用。其機(jī)制可能是大黃可影響水的重吸收，加強(qiáng)胃腸蠕動(dòng)功能，既使結(jié)腸內(nèi)頭孢曲松的藥物濃度降低，又加快藥物排泄，從而減弱了頭孢曲松對(duì)腸道菌群的影響。孟令權(quán)等[25]研究證實(shí)，大成湯有保護(hù)腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的作用，還能有效抑制細(xì)菌向腸壁組織內(nèi)移位。結(jié)腸水分吸收是體內(nèi)腸道水液吸收的終末環(huán)節(jié),而水通道蛋白(aquaporins,AQPs)在水轉(zhuǎn)運(yùn)過程中發(fā)揮著重要作用,與腸道水代謝密切相關(guān)。高巧營等[23]研究發(fā)現(xiàn)清熱解毒方通過下調(diào)AQPs表達(dá)而發(fā)揮瀉下功能，從而減少膿毒癥大鼠細(xì)菌移位。

3.3 免疫屏障

3.3.1 內(nèi)毒素 內(nèi)毒素是膿毒癥的觸發(fā)因子，其主要成分是脂多糖，生物學(xué)效應(yīng)主要為介導(dǎo)作用。內(nèi)毒素可引起腸道黏膜下水腫，黏膜血流量減少，腸絨毛頂端細(xì)胞壞死，腸黏膜通透性增加，嚴(yán)重?fù)p害腸黏膜的屏障功能。中醫(yī)藥在拮抗內(nèi)毒素、阻斷或減弱其介導(dǎo)損傷方面，愈來愈引起人們的重視。

李俊等[26]研究不同劑量安宮牛黃丸對(duì)膿毒癥大鼠血漿內(nèi)毒素水平的影響，結(jié)果表明，低中劑量組可以顯著減少膿毒癥動(dòng)物血漿內(nèi)毒素。楊榮源等[27]研究發(fā)現(xiàn)桃核承氣湯灌胃可減輕膿毒癥大鼠小腸組織損傷的程度，究其原因，桃核承氣湯能促進(jìn)腸蠕動(dòng)、保護(hù)腸屏障、減少腸道內(nèi)毒素和細(xì)菌移位、抑制腸源性內(nèi)毒素血癥等機(jī)制。馬琪等[28]應(yīng)用黑木耳粗提物灌胃膿毒癥大鼠，其靜脈及動(dòng)脈血內(nèi)毒素低于其他各組，說明其能清除及吸附腸道來源的內(nèi)毒素，緩解腸黏膜淤血、水腫、糜爛，保護(hù)腸黏膜屏障，緩解腸源性內(nèi)毒素血癥的發(fā)生。中醫(yī)認(rèn)為膿毒癥為毒熱證（嚴(yán)重感染）和瘀血證（凝血功能障礙）共同致病，應(yīng)采取清熱解毒及活血化瘀治法。路紅等[29]應(yīng)用中藥解毒化瘀組方灌胃及醒腦靜注射液腹腔注射能顯著降低血漿內(nèi)毒素水平，提高膿毒癥大鼠生存率。

3.3.2 促炎細(xì)胞因子、抗炎細(xì)胞因子 膿毒癥時(shí)機(jī)體促炎反應(yīng)與抗炎反應(yīng)失調(diào)，免疫功能紊亂。其表現(xiàn)為：（1）體液免疫功能受損，腸道產(chǎn)生s-IgA含量減少，腸道抗定植能力下降，促進(jìn)腸內(nèi)細(xì)菌移位；（2）細(xì)胞免疫功能受損，激活全身炎癥介質(zhì)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生大量炎性因子。目前已經(jīng)確認(rèn)的促炎細(xì)胞因子主要有：腫瘤壞死因子-α（TNF-α），干擾素－γ（interferon-γ,IFN-γ），白細(xì)胞介素（IL-1、IL-2、IL-6、IL-8）；抗炎因子有IL-10、IL-4。但近來研究發(fā)現(xiàn)，在特定環(huán)境下IFN-γ可能具有抗炎和對(duì)免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)的負(fù)向作用[30-31]。

陳明祺等[32]發(fā)現(xiàn)，四逆湯通過下調(diào)IL-1、IL-6、TNF-α表達(dá)，上調(diào)IL-10表達(dá)，提升單核細(xì)胞白細(xì)胞DR抗原（HLA-DR）表達(dá)水平，使機(jī)體的炎癥反應(yīng)和抗炎反應(yīng)處于動(dòng)態(tài)平衡中，從而抑制膿毒癥的發(fā)展。通過觀察腸黏膜的病理改變，發(fā)現(xiàn)四逆湯對(duì)腸黏膜炎癥反應(yīng)有明顯的抑制和修復(fù)作用。養(yǎng)胃解毒合劑是以“化瘀扶正、通腑合胃”為治則，集養(yǎng)胃、護(hù)胃、益胃相結(jié)合的中藥復(fù)方制劑。王陽等[33]發(fā)現(xiàn)該方能降低膿毒癥大鼠血清中內(nèi)毒素、TNF-α、INF-γ水平。王丁超等[34]研究扶正敗毒顆粒灌胃，通過清除大鼠內(nèi)毒素，降低細(xì)胞因子IL-1、TNF-α的產(chǎn)生，抑制和減少炎性因子的合成和釋放，使其無法相互協(xié)同促進(jìn)炎癥反應(yīng)，從而改善胃腸組織的損傷。

4 結(jié)語

近年來很多學(xué)者在膿毒癥防治胃腸功能障礙的中醫(yī)藥實(shí)驗(yàn)研究中取得了較大的進(jìn)展，中醫(yī)藥干預(yù)確實(shí)能預(yù)防、治療膿毒癥動(dòng)物模型胃腸動(dòng)力、胃腸功能障礙或衰竭，促進(jìn)機(jī)體營養(yǎng)物質(zhì)的消化和吸收，但同時(shí)也存在一些不足之處：（1）膿毒癥動(dòng)物模型比較單一，尤其是病證結(jié)合模型的研究水平低下。（2）同時(shí)不少中醫(yī)藥研究屬于簡(jiǎn)單重復(fù)，缺乏創(chuàng)新，缺乏嚴(yán)格的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，其實(shí)驗(yàn)結(jié)果很難得到國際上的認(rèn)可。（3）中藥復(fù)方組成復(fù)雜，其有效成分尚不清楚，缺乏藥物活性成分的研究，關(guān)鍵環(huán)節(jié)和靶點(diǎn)仍不明確。

因此，今后中醫(yī)藥研究應(yīng)重點(diǎn)引進(jìn)先進(jìn)的技術(shù)，加強(qiáng)臨床應(yīng)用與實(shí)驗(yàn)研究相結(jié)合，篩選更為有效的中藥及復(fù)方制劑，提高實(shí)驗(yàn)研究的層次和深度，分析確切成分及部位，從而更好地指導(dǎo)臨床。

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（收稿：2015-03-06 修回：2015-05-26）

浙江省中醫(yī)藥防治重大疾病攻關(guān)項(xiàng)目（No．2012ZGG001）

1浙江省諸暨市中醫(yī)院ICU（杭州 310053）；2浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院ICU（杭州 310000）

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