熊榮　黃光

100038 首都醫(yī)科大學附屬復興醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

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事件相關電位在輕度認知障礙中的應用進展

熊榮黃光

100038 首都醫(yī)科大學附屬復興醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

摘要:輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI)描述的是認知功能損害介于正常衰老和癡呆的中間狀態(tài)，由該狀態(tài)向癡呆轉(zhuǎn)化的風險較高，對其早期診治可能會改善患者的長期預后。MCI的診斷及疾病監(jiān)測除了癥狀和神經(jīng)心理量表外，事件相關電位也是一種重要的客觀檢查方法。本文將對近年來事件相關電位在MCI領域中的應用進展進行綜述。

關鍵詞:輕度認知障礙；事件相關電位；應用進展

輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI)是由Reisberg及其同事于1982年提出的，MCI用于描述介于正常衰老和癡呆中間狀態(tài)的認知功能損害狀態(tài)[1]。MCI主要表現(xiàn)為與年齡不相稱的以記憶力損害為主的認知功能下降，但未達到癡呆標準，也未影響日常生活能力。大多數(shù)中國學者將其定義為：介于正常老化與癡呆之間、以記憶力損害為特點的不影響個人社會及日常生活能力的輕度認知損害，并排除其他影響認知功能的神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病[2]。Petrsen于1999年最早確立了MCI的診斷標準，此后陸續(xù)有不同的MCI診斷標準被提出，目前被大家廣泛接受的MCI診斷標準為改良Mayo標準[3]。不同研究對MCI的患病率報道不一，國外報道在3%～19%之間[4]，國內(nèi)的報道也高達15.7%[5]。除了患病人數(shù)眾多之外，在≥65歲的人群中每年大約有21.5‰～71.3‰的MCI新發(fā)病例出現(xiàn)。MCI起病隱匿，癥狀輕微，并不直接導致殘障、死亡等嚴重后果，但其向癡呆轉(zhuǎn)化的風險極大。此外，還有研究顯示，年齡、受教育程度、性別、基因型、伴隨的血管疾病等都可能影響MCI的發(fā)生及發(fā)展[6]。因此，對MCI疾病狀態(tài)的控制有望減少癡呆的風險。

事件相關電位(event-related potential，ERP)被用于認知功能相關的研究已有近40年的歷史。在此過程中P300被認為是ERP中敏感性和特異性均較好的用于評估認知功能的指標，美國國立神經(jīng)病、語言交流障礙和卒中研究所-老年性癡呆及相關疾病學會(NINCDS-ADRDA)也曾將ERP推薦為診斷阿爾茨海默病(Alzheimer diseases，AD)的手段之一[7]。然而，目前關于ERP在臨床中的意義已經(jīng)發(fā)生了巨大的變化，在MCI患者中的應用也取得了一定的進展。本文將對ERP在MCI中的應用進行綜述。

1ERP

ERP是一種特殊的神經(jīng)電生理檢查方法，其借助于富有特殊心理意義的刺激儀發(fā)放視覺、聽覺及觸覺等刺激，當這種特定的刺激作用于感覺系統(tǒng)或腦的某一部位，或當某種心理因素出現(xiàn)時，在相應腦區(qū)會產(chǎn)生電位改變[8]。通過疊加和平均技術，將這種電位改變在頭顱表面記錄并用以反映大腦的神經(jīng)電生理變化。

ERP按感覺通路分為聽覺、視覺、軀體感覺等誘發(fā)電位，其中以聽覺刺激oddball模式最常被用于認知神經(jīng)科學領域的研究。在ERP波形中依據(jù)各波處于潛伏期不同時間段分為早成分、中成分、晚成分和慢波。晚成分和慢波是與心理因素關系最為密切的波形成分，也是認知神經(jīng)科學最為關注的部分。經(jīng)典的ERP晚成分包括P1、Nl、P2、N2(N200)、P3(P300)，其中P1、N1、P2受刺激本身特性影響，稱為ERP的外源性成分；N2、P3為ERP的內(nèi)源性(心理性)成分，它們與被試者的精神狀態(tài)和注意力有關，而不受刺激物理特性的影響[8-9]。因此，內(nèi)源性成分N200和P300是在認知神經(jīng)科學領域被研究最多，也是研究得最成熟的波群。

2MCI的ERP特點

ERP應用于認知領域的研究最早見于對AD的研究。研究顯示，與正常人相比，AD患者P300潛伏期顯著延長，并隨著年齡的增長而逐漸延長[10]。Bennys等[11]也發(fā)現(xiàn)AD患者中N200和P300潛伏期較年齡與之匹配的正常人群明顯延長，這可能提示AD患者在對信息加工時，大腦對外部刺激進行選擇注意、分類、編碼、識別的速度緩慢。其后進行的多數(shù)臨床研究也證實了該觀點，但與此同時也有研究并未得出相同的結(jié)論[12]，這可能也是近年來關于ERP在臨床應用中存在爭論的原因。

隨著對癡呆相關疾病研究的重心前移，MCI逐漸成為認知領域的研究熱點，采用ERP來研究MCI的電生理特點的報道也逐漸增多[11，13-17]。Golob等[14]經(jīng)過5年的研究，其結(jié)果提示正常老化和MCI患者的P300潛伏期均有不同程度的延長，但以MCI患者延長更加明顯。這與AD患者的表現(xiàn)相類似，隨后諸多研究也顯示MCI患者P300潛伏期較正常人群顯著延長[15， 18]，但較AD患者稍短[12]。Papaliagkas等[19]的研究認為N200的潛伏期與P300的潛伏期呈正相關關系，它隨著P300潛伏期的延長而延長，但在MCI與正常人之間并未發(fā)現(xiàn)明顯的差異，這種現(xiàn)象也出現(xiàn)在Lai等[16]的研究中。

除潛伏期外，MCI各波波幅也常被用于認知神經(jīng)科學領域的相關研究。Ashford等[20]的研究顯示P300的波幅按年輕人、老年人、AD患者順序依次呈現(xiàn)出逐漸減低的趨勢，Gozke 等[21]發(fā)現(xiàn)P300的波幅在MCI中也較正常人明顯降低。然而，N200波幅的改變與P300明顯不同，有研究顯示MCI中N200波幅較正常人明顯增高，且在疾病早期階段對認知功能的變化更為敏感，它也可能成為未來早期監(jiān)測認知變化的一種方式[19]。

P300和N200均產(chǎn)生于刺激識別任務中，在此過程中需要調(diào)動注意力和工作記憶資源，因此也是對其功能評價的指標。P300潛伏期反映了刺激發(fā)生后的信息處理過程和執(zhí)行功能，而波幅則反映調(diào)動注意力資源對刺激進行分類和更新知識庫的情況[22]。在Bennys等[11]的研究中發(fā)現(xiàn)MCI患者P300、N200潛伏期越長，執(zhí)行功能和注意力越差。這也說明MCI患者早期便存在注意力及執(zhí)行力的損害，這與AD的表現(xiàn)相似。Juckel等[23]的研究結(jié)果認為上述注意力及執(zhí)行力損害導致P300、N200潛伏期延長的原因可能與顳葉皮層神經(jīng)退行性變相關。

3ERP在不同種類MCI鑒別中的價值

MCI的發(fā)生與多種因素相關，但目前尚無準確的用于MCI的病因?qū)W分類，而與改良Mayo診斷標準一同被提出的依據(jù)臨床特征進行的分類，已為大家所廣泛接受。依據(jù)該診斷標準可將MCI分為遺忘型MCI(amnestic MCI, aMCI)和非遺忘型MCI(nonamnestic MCI, naMCI)[3]。其中遺忘型MCI表示那些以記憶力減退為主要表現(xiàn)的患者，在未來發(fā)展為AD的可能性較大，而非遺忘型MCI指那些以記憶力之外的其他認知領域損害為主的類型，包括執(zhí)行力、言語和視空間力等，將來可能發(fā)展成為其他類型的癡呆。由于認知損害可局限于一個認知域也可同時累及多個，因此可以將以上兩類MCI細分為：單純遺忘型MCI(single-domain amnestic MCI, sd-aMCI)、多認知域受損的遺忘型MCI(multiple-domain amnestic MCI，md-aMCI)、單認知域受損的非遺忘型MCI(single domain naMCI，sd-naMCI)和多認知域受損的非遺忘型MCI(multiple domain naMCI，md-naMCI)[6]。

在上述各種MCI類別中，最為常見的是aMCI和以執(zhí)行功能受損為主的非遺忘型MCI(single-domain dysexecutive MCI，sd-dMCI)。Missonnier等[24]試圖通過ERP來對以上MCI類型加以區(qū)分。他們利用常用于研究感覺干擾的視覺側(cè)抑制任務(Flanker范式)刺激進行研究，發(fā)現(xiàn)無論在靶刺激與干擾刺激一致的一致性試次(congruent target condition)還是在靶刺激與干擾刺激不一致的不一致性試次(incongruent target condition)情況下，sd-dMCI患者頂葉P300潛伏期都較aMCI患者明顯延長，這也反映出存在執(zhí)行功能障礙的MCI患者比其他類型MCI患者需要更多時間來分析和解決沖突。另外，非一致性靶刺激誘發(fā)的P300潛伏期能很好地將sd-dMCI分別與sd-aMCI和md-aMCI進行區(qū)分，其準確性分別達到90%和81%，這些EEG指標比神經(jīng)精神量表區(qū)分sd-dMCI和md-aMCI的效果更好。Golob等[14]的研究也顯示多認知域受損的MCI患者P50及N100波幅顯著高于單一認知域受損的MCI患者及正常人群，利用這兩個指標能有效的區(qū)分這兩種類型的MCI。我國李曉裔等[25]也對ERP進行了探索研究，認為P300潛伏期和波幅可作為區(qū)分不同亞型MCI的重要指標。綜上可見，ERP的表現(xiàn)在不同類型MCI中存在差異，仍需要更多的研究進一步證實，并且在進行MCI診斷分類時應結(jié)合其他資料綜合考慮才可能更加科學合理。

4ERP在MCI進展中的應用

MCI患者向AD轉(zhuǎn)化的風險相對較高，正常老年人群中每年大約有0.2%～2.3%轉(zhuǎn)化為AD，而在MCI中其轉(zhuǎn)化率達到10%～54%[26]。準確地預測MCI患者的認知損害是否出現(xiàn)進展或?qū)⑥D(zhuǎn)化為AD將是醫(yī)療工作的重要部分。前瞻性的結(jié)構(gòu)性影像學研究認為海馬萎縮的速度、皮層萎縮及腦室擴大的程度是預測MCI患者進展為AD的重要指標[27]。Herholz等[28]采用葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描(FDG-PET)功能成像技術進行的研究也表明容易進展為癡呆的MCI患者顳頂葉及后扣帶回皮層更容易出現(xiàn)代謝障礙。Landau等[29]的研究發(fā)現(xiàn)， FDG-PET聯(lián)合情景記憶測試可能是體現(xiàn)MCI向AD轉(zhuǎn)化的較好預測指標，而Shaffer等[30]則認為臨床資料聯(lián)合PDG-PET更能體現(xiàn)MCI的預后情況。

也有部分學者嘗試通過ERP來預測MCI的進展。Bennys等[13]進行的研究顯示進展型MCI患者P300及N200潛伏期在基線時較穩(wěn)定型MCI延長更加明顯，而相應的波幅會更低，因此認為頂葉P300潛伏期以及額葉N200的波幅可能是MCI病情是否進展的預測指標，Newsome等[31]的研究則認為P300波幅降低預示病情進展的風險更大。在另一項采用腦脊液β淀粉樣蛋白和ERP預測MCI進展為AD的研究中顯示，MCI進展組中腦脊液β淀粉樣蛋白水平更低，P300潛伏期也更長,提示聯(lián)合觀察腦脊液β淀粉樣蛋白水平與P300潛伏期能提高對MCI進展為AD的預測能力[32]。然而，Papaliagkas等[19]的研究中卻發(fā)現(xiàn)N200潛伏期延長能很好的預測MCI向AD的轉(zhuǎn)化，甚至提出可以用N200潛伏期287 ms為界值預測MCI患者向AD轉(zhuǎn)化，其敏感度和特異度分別達到100%和91%。Howe等[33]的研究也認為聯(lián)合觀察N200潛伏期、淀粉樣物質(zhì)β42以及腦脊液細胞色素C可以提高預測MCI患者向AD轉(zhuǎn)化的準確性。Papaliagkas等[34]的研究將N200和P300的潛伏期及波幅的改變綜合為N2-P3峰間指數(shù)來觀察MCI認知損害的進展，該指數(shù)的計算方式為(N200+P300)波幅與(P300-N200)潛伏期的比率，該研究結(jié)果顯示在評估認知功能損害的進展中該指數(shù)比ERP中任一單獨的指標更加敏感。

綜上可見，ERP為評估人的大腦認知功能提供了一種客觀、靈敏、特異性較強的電生理學指標，現(xiàn)有研究均顯示其對MCI患者認知功能損害的早期診斷、分類、預后判斷具有重要的實用價值。因此，ERP測定有望成為大腦認知功能評定和病情監(jiān)測的一項有效檢查手段，推動認知功能相關疾病的研究。但是，目前關于MCI的ERP研究樣本量均較小，各中心試驗人群及實驗條件存在差異，實驗結(jié)果也未能達成一致。在未來的工作中，應該避免以上問題，設計科學的研究方案開展針對MCI的ERP研究。

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(本文編輯：鄒晨雙)

doi：10.3969/j.issn.1006-2963.2016.02.013

通訊作者：黃光，Email：hsmmt@sina.com.cn

中圖分類號：R741.044

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2963 (2016)02-0134-04

(收稿日期：2015-03-19)