吳穎穎　張杰文

450003 鄭州大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

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抗N-甲基-D-天門冬氨酸受體腦炎與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

吳穎穎張杰文

450003 鄭州大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

摘要:抗N-甲基-D-天門冬氨酸受體(NMDA)受體腦炎是一種近年來備受關(guān)注的自身免疫性腦炎，也是一種最常見的與卵巢畸胎瘤相關(guān)的自身免疫性疾病?？筃MDA受體腦炎最早被描述為與年輕女性畸胎瘤相關(guān)的副腫瘤神經(jīng)疾??；之后經(jīng)大樣本的研究發(fā)現(xiàn)男女均可患此病，并且在年輕的成人和兒童患病率最高。目前大多數(shù)研究提示抗NMDA受體腦炎的發(fā)生與腫瘤，尤其是與畸胎瘤密切相關(guān)。本文對(duì)抗NMDA受體腦炎與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞:抗N-甲基-D-天門冬氨酸受體腦炎；腫瘤；畸胎瘤

抗N-甲基-D-天門冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體腦炎是一種具有可逆性病程、與抗NMDA受體抗體相關(guān)的自身免疫性疾病，其神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括幻覺、精神癥狀和癲癇發(fā)作，并可能導(dǎo)致死亡[1]。Sansing等[2]和Iizuka等[3]將抗NMDA受體腦炎臨床表現(xiàn)分為5期，包括前驅(qū)期、精神病期和(或)癲癇發(fā)作期、無反應(yīng)期、運(yùn)動(dòng)功能亢進(jìn)期和逐步恢復(fù)期，但各階段并無嚴(yán)格界限。雖然目前對(duì)該病的研究越來越多，認(rèn)識(shí)不斷加深，但其確切病因仍不明確，其可能的病因包括腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、脫髓鞘性疾病、性別、內(nèi)分泌因素、基因遺傳因素等。因此，進(jìn)一步揭示抗NMDA受體腦炎的病因并闡明其發(fā)病機(jī)制，對(duì)該病的早期診斷、早期治療及改善預(yù)后非常重要。雖然不伴腫瘤的抗NMDA受體腦炎病例陸續(xù)見諸報(bào)道[4]，但是目前大多數(shù)研究仍提示抗NMDA受體腦炎的發(fā)生與腫瘤，尤其是畸胎瘤密切相關(guān)，認(rèn)為腫瘤仍是抗NMDA受體腦炎的主要病因，早期切除腫瘤與該病的良好預(yù)后有關(guān)。

1抗NMDA受體腦炎與腫瘤的關(guān)系

2005年Vitaliani等[5]報(bào)道，4例伴有卵巢畸胎瘤的年輕女性出現(xiàn)急性精神癥狀、癲癇、記憶障礙、意識(shí)水平下降及中樞性通氣不足等表現(xiàn)。這4例患者的血清或腦脊液存在不明抗原，并主要在海馬神經(jīng)元胞質(zhì)膜表達(dá)。切除腫瘤后，4例患者癥狀均可以逐漸恢復(fù)，提示腫瘤與患者癥狀的出現(xiàn)有關(guān)，并認(rèn)為是一種副腫瘤性免疫介導(dǎo)的綜合征。2007年Dalmau等[6]報(bào)道了12例女性患者，她們均主要表現(xiàn)為突出的精神癥狀、記憶障礙、癲癇、運(yùn)動(dòng)障礙、自主神經(jīng)功能障礙、意識(shí)障礙，并且需要通氣支持。Dalmau等[6]用NMDA受體的NR1亞單位和NR2亞單位(NR1/NR2)轉(zhuǎn)染的人類胚胎腎臟(human embryonic kidney, HEK)293細(xì)胞檢測(cè)這12例患者的血液和腦脊液，發(fā)現(xiàn)了一種抗體，該抗體能與海馬神經(jīng)元胞質(zhì)膜表面的NMDA受體結(jié)合，此即抗NMDA受體抗體，并首次命名了抗NMDA受體腦炎。該作者報(bào)道的所有病例均合并畸胎瘤，證實(shí)了該腦炎與腫瘤的關(guān)系。2010年我國(guó)首次報(bào)道了1例17歲女性NMDA受體腦炎患者[7]，該患者因記憶減退、精神行為異常伴抽搐入院，其臨床表現(xiàn)主要為認(rèn)知功能障礙、精神行為異常、癲癇發(fā)作、意識(shí)障礙、異常運(yùn)動(dòng)(口-舌-面肌張力障礙)和自主神經(jīng)功能障礙(高熱、中樞性通氣不足)，腦脊液抗NMDA受體抗體陽性，發(fā)病過程中發(fā)現(xiàn)左側(cè)卵巢畸胎瘤，經(jīng)腫瘤切除和免疫治療(糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白)后患者逐漸好轉(zhuǎn)。

隨著關(guān)于合并畸胎瘤的抗NMDA受體腦炎的個(gè)案報(bào)告越來越多，一些學(xué)者對(duì)抗NMDA受體腦炎合并腫瘤的情況進(jìn)行關(guān)注。2008年Dalmau等[1]對(duì)100例抗NMDA受體腦炎進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)患者中有59例(59%)合并腫瘤，其中56例是卵巢畸胎瘤。次年，F(xiàn)lorance等[8]報(bào)道稱大于18歲的女性抗NMDA受體腦炎患者中有56%(24例)合并卵巢畸胎瘤。Titulaer等[9]對(duì)577例抗NMDA受體腦炎進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)其中38%(220例)的患者合并腫瘤，腫瘤患者中有94%(207例)為卵巢畸胎瘤，2%(4例)為卵巢外畸胎瘤，4%(9例)為其他腫瘤，包括肺癌、乳腺癌、睪丸癌各2例，卵巢癌、胸腺癌和胰腺癌各1例?；チ龅陌l(fā)生率與年齡和性別相關(guān)，隨著女性患者年齡的增長(zhǎng)，畸胎瘤的發(fā)生率增高。多數(shù)患者在神經(jīng)癥狀出現(xiàn)3周至4個(gè)月后發(fā)現(xiàn)腫瘤，也有部分患者于發(fā)病數(shù)月后甚至疾病復(fù)發(fā)時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤[8]。此外，有報(bào)道稱抗NMDA受體腦炎患者痊愈數(shù)月或數(shù)年后才發(fā)現(xiàn)畸胎瘤[3]。也有學(xué)者認(rèn)為未發(fā)現(xiàn)腫瘤可能與產(chǎn)生神經(jīng)綜合征的免疫監(jiān)視清除機(jī)制有關(guān)[10]，或者可能是腫瘤太小還沒被發(fā)現(xiàn)[11]。因此，有學(xué)者建議年齡大于12歲的女性患者在確定抗NMDA受體腦炎診斷后應(yīng)該重復(fù)進(jìn)行腫瘤篩查(每6個(gè)月復(fù)查1次，持續(xù)4年)。雖然18F-2-脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(18F-FDG PET)篩查可以發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)多種隱匿性惡性腫瘤，但是對(duì)卵巢畸胎瘤的作用有限。因而對(duì)于卵巢畸胎瘤的篩查，建議選擇盆腔和腹腔B超、CT或MRI檢查[12]。德國(guó)婦產(chǎn)學(xué)家Mangler等[13]對(duì)20例不伴有神經(jīng)功能缺損癥狀的卵巢畸胎瘤女性患者進(jìn)行血清抗NMDA受體抗體檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)患者均呈陰性反應(yīng)。綜上可見，卵巢畸胎瘤和抗NMDA受體抗體導(dǎo)致的抗NMDA受體腦炎之間的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究。

2合并腫瘤的抗NMDA受體腦炎

2.1發(fā)病機(jī)制

2.1.1抗NMDA受體腦炎的發(fā)病機(jī)制：NMDA受體是一類離子型谷氨酸受體，有多種亞型，由不同亞單位組成的受體亞型的生物物理和生物化學(xué)特性不同。NMDA受體是由不同亞單位構(gòu)成的異四聚體，其組成的亞單位有三種：NR1、NR2和NR3[14]。NR1有8種不同的亞單位(NR1-1a/b-4a/b)，NR2有4種不同的亞單位(NR2A、NR2B、NR2C和NR2D)，NR3有2種亞單位。在哺乳動(dòng)物的神經(jīng)組織內(nèi)，功能性NMDA受體至少含有1個(gè)NR1和1個(gè)NR2亞單位，但一般認(rèn)為，NMDA受體由2個(gè)NR1和2個(gè)NR2亞單位構(gòu)成，這兩個(gè)NR1亞單位和NR2亞單位可以相同或不同。在表達(dá)NR3亞單位的細(xì)胞，一般認(rèn)為此亞單位與NR1和NR2亞單位組裝，形成NR1/NR2/NR3的聚合體。與抗NMDA受體腦炎相關(guān)的NMDA受體由NR1/NR2A或NR1/NR2B組成[1]。

目前抗NMDA受體腦炎的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。用患者的腦脊液或純化IgG在體外孵育大鼠海馬神經(jīng)元，可以引起抗原抗體反應(yīng)、靶受體的內(nèi)化和突觸NMDA受體介導(dǎo)電流減弱[15]。患者的抗NMDA受體抗體在某種程度上結(jié)合、交聯(lián)、帽化和內(nèi)化NMDA受體，使其可逆性減少或缺失，并且減少或缺失的程度與抗體滴度成正比，從而導(dǎo)致NMDA受體介導(dǎo)的突觸功能降低，興奮性谷氨酸途徑去抑制，致使谷氨酸水平升高，谷氨酸的蓄積又會(huì)引起NMDA受體過度激活，致使細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載而產(chǎn)生毒性，最終結(jié)果是導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，引發(fā)學(xué)習(xí)、記憶和行為障礙?？贵w介導(dǎo)的NMDA受體進(jìn)行性缺失以及受體功能在抗體滴度降低后的逐漸恢復(fù)可能是引起抗NMDA受體腦炎患者疾病進(jìn)展加重和緩解的原因[11]。

2.1.2腫瘤在抗NMDA受體腦炎發(fā)病中作用：目前合并腫瘤的抗NMDA受體腦炎的發(fā)病機(jī)制還不完全清楚。腫瘤，尤其是畸胎瘤，被認(rèn)為是抗NMDA受體腦炎的危險(xiǎn)因素。在成人畸胎瘤患者中，抗NMDA受體腦炎的病例高達(dá)59%，因而抗NMDA受體腦炎和畸胎瘤的關(guān)系被假定為抗腫瘤反應(yīng)的一部分[1]，或在感染的背景下免疫系統(tǒng)刺激后針對(duì)神經(jīng)元的NMDA受體產(chǎn)生自身免疫性抗體，并且異位表達(dá)于畸胎瘤的外胚層組織[16]。Tabata等[17]對(duì)單純畸胎瘤和抗NMDA受體腦炎合并畸胎瘤兩組患者的畸胎瘤標(biāo)本進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)盡管兩組患者均存在NMDA受體的表達(dá)，但后一組有更明顯的B淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，提示畸胎瘤是重要的抗原提呈部位。Tachibana等[16]的研究結(jié)果強(qiáng)烈支持卵巢畸胎瘤的神經(jīng)組織在抗NMDA受體腦炎的抗NMDA受體抗體的產(chǎn)生中扮演了一個(gè)重要角色。但是這種機(jī)制仍然存在疑問，其中一個(gè)疑問是，仍然大約有50%的抗NMDA受體腦炎患者體內(nèi)沒有尋找到腫瘤的線索[18]。這可能有兩個(gè)原因：一是腫瘤確實(shí)存在，但是由于某種有效免疫應(yīng)答反應(yīng)使腫瘤負(fù)荷低于常規(guī)影像學(xué)檢測(cè)方法可以檢測(cè)的水平，或者腫瘤在被檢測(cè)出以前已被機(jī)體免疫系統(tǒng)所抑制或者消滅；二是不存在腫瘤，疾病由其他原因引起[19]。另一個(gè)對(duì)上述機(jī)制的不同觀點(diǎn)是并非所有抗NMDA受體腦炎患者的腫瘤都表達(dá)神經(jīng)組織。Clark等[20]對(duì)10例單純卵巢畸胎瘤和5例卵巢畸胎瘤合并抗NMDA受體腦炎患者的畸胎瘤組織進(jìn)行免疫組織化學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)所有的卵巢畸胎瘤的鱗狀上皮組織均表達(dá)大量的NMDA受體，因而推測(cè)鱗狀上皮組織NMDA受體的表達(dá)可能導(dǎo)致了一些患者的疾病發(fā)展。

2.2流行病學(xué) 抗NMDA受體腦炎的確切發(fā)病率仍不清楚。北京協(xié)和醫(yī)院對(duì)284例不明病因腦炎患者進(jìn)行抗NMDA受體抗體檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)其中抗NMDA受體腦炎比例為16.2%[21]。美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)對(duì)多中心長(zhǎng)達(dá)5年(2007-2012)的觀察研究發(fā)現(xiàn)，577例中220例(38%)合并腫瘤的抗NMDA受體腦炎患者，合并腫瘤患者中有97%(213例)為女性(年齡為12～45歲)[9]。該研究還顯示，在生育年齡人群中，女性患病率比男性高，女性與男性的患病率比為4∶1，而在兒童性別差異不明顯[9]，這提示性激素可能是抗NMDA受體腦炎的發(fā)病因素之一。

2.3組織學(xué)特點(diǎn) 目前的研究結(jié)果顯示，大多數(shù)合并抗NMDA受體腦炎的畸胎瘤通常是單側(cè)的，且多位于右側(cè)。與抗NMDA受體腦炎相關(guān)的卵巢畸胎瘤有63%是成熟的囊性畸胎瘤，27%是非成熟性畸胎瘤[1]。合并抗NMDA受體腦炎的畸胎瘤腫瘤的直徑范圍在0.7～9.5 cm，合并抗NMDA受體腦炎的畸胎瘤存在顯著的瘤內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，這種浸潤(rùn)共存于組織學(xué)上成熟的神經(jīng)膠質(zhì)成分中，另外，腫瘤組織內(nèi)也可見到反應(yīng)性的生發(fā)中心、神經(jīng)膠質(zhì)基質(zhì)內(nèi)彌漫性淋巴-漿細(xì)胞浸潤(rùn)和神經(jīng)元退行性變。這提示病理科醫(yī)師發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤存在以上獨(dú)特的組織病理改變時(shí)，應(yīng)考慮其合并抗NMDA受體腦炎的可能性。

2.4治療 合并腫瘤的抗NMDA受體腦炎的最佳治療方法包括腫瘤切除和免疫治療[2]。目前一線的免疫治療方法包括糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白和血漿置換，二線免疫治療包括得妥昔單抗和環(huán)磷酰胺，兩者單獨(dú)應(yīng)用或聯(lián)合應(yīng)用。早期切除腫瘤對(duì)改善患者預(yù)后很重要，盡早進(jìn)行手術(shù)能縮短患者低通氣和不隨意運(yùn)動(dòng)的時(shí)間。Masghati等[22]2014年報(bào)道了一對(duì)抗NMDA受體腦炎雙胞胎患者，免疫治療對(duì)這對(duì)患者均無效，影像學(xué)顯示這對(duì)患者的卵巢均未見異常，其中1例患者僅接受藥物治療并且最終死亡，另外1例患者接受了雙側(cè)輸卵管-卵巢切除術(shù)后逐漸恢復(fù)。因而Masghati等[22]基于上述兩個(gè)完全相同基因個(gè)體的經(jīng)驗(yàn)治療，建議切除對(duì)治療失敗的抗NMDA受體腦炎患者表現(xiàn)正常的卵巢。目前，對(duì)于沒有臨床數(shù)據(jù)支持存在腫瘤的抗NMDA受體腦炎患者，是否行經(jīng)驗(yàn)性雙側(cè)輸卵管、卵巢切除術(shù)仍然是一個(gè)爭(zhēng)論的話題[11]。

2.5預(yù)后 合并畸胎瘤的抗NMDA受體腦炎，尤其是在發(fā)病4個(gè)月以內(nèi)切除畸胎瘤并聯(lián)合免疫治療的患者較未存在腫瘤的患者臨床預(yù)后好[1]。部分抗NMDA受體腦炎患者存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，既有單次復(fù)發(fā)，也有多次復(fù)發(fā)[23]。但是未發(fā)現(xiàn)畸胎瘤、病情嚴(yán)重、首次發(fā)作未進(jìn)行免疫治療、或免疫治療不規(guī)范的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高[24]。

綜上可見，目前合并腫瘤的抗NMDA受體腦炎的發(fā)病機(jī)制還不完全清楚，尚待進(jìn)一步研究。但腫瘤作為抗NMDA受體腦炎的重要病因，對(duì)臨床有著重要的指導(dǎo)意義，臨床對(duì)確診抗NMDA受體腦炎患者應(yīng)注意進(jìn)行全身性的腫瘤篩查及相應(yīng)治療。而對(duì)于不明原因的腦炎，應(yīng)考慮到抗NMDA受體腦炎在內(nèi)的自身免疫性腦炎的可能。

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(本文編輯：鄒晨雙)

doi：10.3969/j.issn.1006-2963.2016.02.011

通訊作者：張杰文，Email：zhangjiewen9900@126.com

中圖分類號(hào)：R512.3

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2963 (2016)02-0125-04

(收稿日期：2015-03-17)