鄒利　王云甫

442000湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬十堰市太和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

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自噬及調(diào)控機(jī)制與神經(jīng)變性疾病的關(guān)系

鄒利王云甫

442000湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬十堰市太和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

摘要:自噬是一個(gè)保護(hù)和生命維持的過(guò)程，在此過(guò)程中受損細(xì)胞器、異常蛋白等胞質(zhì)成分被打包入雙層膜囊泡，并被溶酶體靶向降解。細(xì)胞自我消化的過(guò)程是一種必要的應(yīng)激反應(yīng)，以此清除那些影響細(xì)胞正常功能和生存的受損細(xì)胞器和蛋白質(zhì)。近年研究發(fā)現(xiàn)，自噬缺陷在神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病(如帕金森病、阿爾茨海默病、亨廷頓病和肌萎縮側(cè)索硬化等)的發(fā)生和發(fā)展起關(guān)鍵作用。深入研究自噬的發(fā)生及其機(jī)制，對(duì)全面了解自噬對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病發(fā)生發(fā)展有重要意義。

關(guān)鍵詞:自噬；神經(jīng)變性疾?。慌两鹕?；阿爾茨海默病；亨廷頓??；肌萎縮側(cè)索硬化癥

自噬(autophagy)屬于細(xì)胞程序性死亡的一種重要方式，是細(xì)胞的一種保護(hù)性的應(yīng)激反應(yīng)。自噬在細(xì)胞發(fā)育、分化、存活和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中起關(guān)鍵作用。正常細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育和疾病病理生理過(guò)程均存在各種形式的自噬。在腫瘤、心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病以及自身免疫性疾病中自噬均發(fā)揮了重要作用。神經(jīng)變性疾病，又稱(chēng)神經(jīng)退行性疾病，是一類(lèi)神經(jīng)組織慢性進(jìn)行性退化及變性疾病的總稱(chēng)。最近研究認(rèn)為，自噬小體在很多神經(jīng)變性疾病中扮演重要角色，自噬可能促進(jìn)了阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷頓病(HD)和肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)等神經(jīng)變性疾病的發(fā)生和發(fā)展[1]。本文就自噬及其機(jī)制在神經(jīng)變性疾病的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1自噬的概述

現(xiàn)已經(jīng)證明，干擾正常生理情況和細(xì)胞死亡的調(diào)控可促進(jìn)機(jī)體發(fā)生多種病理改變，如癌癥、神經(jīng)退行性疾病和自身免疫性疾病。自噬是依賴(lài)溶酶體的、消化性的、保守進(jìn)化的細(xì)胞代謝過(guò)程，是一個(gè)普遍存在的分解代謝過(guò)程[2]。自噬過(guò)程包含了細(xì)胞質(zhì)組分的降解，包括整個(gè)細(xì)胞器；其過(guò)程依賴(lài)溶酶體途徑，但不僅限于此，還可以通過(guò)蛋白酶降解途徑。進(jìn)化上高度保守的多步驟自噬過(guò)程是由一大群獨(dú)特的自噬相關(guān)基因(autophagy-related gene，Atg)編碼蛋白所執(zhí)行和調(diào)控。Atg 蛋白直接與部分細(xì)胞質(zhì)成分封裝于一個(gè)雙層膜結(jié)構(gòu)的囊泡中，被稱(chēng)為自噬體[3]。成熟的自噬體與溶酶體一旦融合成形，那些被附著上的成分將被溶酶體水解酶降解掉。

在自噬過(guò)程中，胞質(zhì)內(nèi)成分被雙層膜結(jié)構(gòu)的自噬體吞并，運(yùn)輸至溶酶體并于之融合，進(jìn)行降解，并釋放能量和物質(zhì)材料供機(jī)體再次應(yīng)用?；A(chǔ)形式的自噬對(duì)于維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)十分重要，比如通過(guò)移除受損細(xì)胞器、蛋白質(zhì)聚集和衰老蛋白質(zhì)的周轉(zhuǎn)。當(dāng)應(yīng)對(duì)高壓力信號(hào)時(shí)，如饑餓、缺氧、活性氧族攻擊、病原體感染和化療藥物時(shí)，自噬將迅速提高并首先作為一種保護(hù)機(jī)制，進(jìn)行細(xì)胞質(zhì)材料的回收生產(chǎn)能量，同時(shí)也能夠成為細(xì)胞死亡的啟動(dòng)。

2自噬的調(diào)控機(jī)制

自噬形成過(guò)程包括：自噬泡的發(fā)生、自噬體的形成、自噬的運(yùn)輸融合、自噬的降解。在自噬發(fā)生階段，首先會(huì)形成一個(gè)游離的雙層脂質(zhì)膜結(jié)構(gòu)，即為自噬泡。這個(gè)雙層膜結(jié)構(gòu)不斷延長(zhǎng)并增大曲度，將逐漸吞噬包裹細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)聚集物、細(xì)胞器等，形成了雙層膜包繞的泡狀結(jié)構(gòu)，即為自噬體。隨后這個(gè)自噬體外膜與溶酶體膜接觸、融合，自噬體內(nèi)膜及其包裹的物質(zhì)進(jìn)入溶酶體腔，自噬體內(nèi)容物被溶酶體的蛋白水解酶降解，自噬體也隨即消失。通過(guò)這一系列程序，細(xì)胞可清除受損或衰老的細(xì)胞器以及廢用的生物大分子等，氨基酸和部分細(xì)胞降解副產(chǎn)物也可以通過(guò)溶酶體透性酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，再運(yùn)回胞質(zhì)重新利用。

由Atg編碼的自噬相關(guān)蛋白構(gòu)成了自噬的主要分子機(jī)制。Atg1/ULK1 復(fù)合物為自噬體形成啟動(dòng)階段的核心分子。Atg1/ULK1 受自噬調(diào)控分子哺乳動(dòng)物的雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)調(diào)控，是自噬形成所必需的蛋白。當(dāng)依賴(lài)mTOR自噬通路中上游的信號(hào)被激活后，mTOR 活性受到抑制，ULK1去磷酸化，并激活A(yù)tg13 等，活化后的ULK1 復(fù)合物轉(zhuǎn)移到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，自噬膜的形成開(kāi)始[4]。

Vps34/PI3K-Beclin-1 復(fù)合物是在自噬體核化階段的核心調(diào)控分子。Vps34 被稱(chēng)為膜泡分揀蛋白34(vacuolar protein sorting 34)，PI3K 是Ⅲ型磷脂酰肌醇3-激酶。Beclin-1 為酵母Atg6 的同系物，又稱(chēng)為Vps30，其主要由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的Bcl-2 釋放。Beclin-1 與Bcl-2 或Bcl-XL 相互作用，使Beclin-1 從 Bcl-2 或Bcl-XL 中分離出來(lái)才能完成自噬誘導(dǎo)。哺乳動(dòng)物特異的支架蛋白Ambra1(activating molecule in Beclin1-regulated autophagy)在ULK1 和BCL-2(B-cell lymphoma 2)的調(diào)節(jié)下與Beclin-1 結(jié)合發(fā)揮促進(jìn)Beclin-1 誘導(dǎo)自噬的作用[5]。自噬啟動(dòng)復(fù)合物和核化復(fù)合物之間的功能關(guān)系、相互影響還不清楚，但研究發(fā)現(xiàn)，PI3K-Beclin1 復(fù)合物可激活和抑制自噬的發(fā)生，同時(shí)也可與多種自噬相關(guān)蛋白結(jié)合，從而參與自噬發(fā)生[6]。綜上所述，Atg1/ULK1 復(fù)合物與Vps34/PI3K-Beclin1 復(fù)合物的作用是在自噬膜的發(fā)生階段。

Atg5/Atg12 和 Atg8/LC3 連接系統(tǒng)在自噬體形成的延伸/閉合中發(fā)揮作用，是形成自噬小體的必要條件。自噬體核化之后， Atg5-Atg12-Atg16 復(fù)合物被募集至膜上，該復(fù)合物將發(fā)揮 E3 樣連接酶作用，介導(dǎo)微管相關(guān)蛋白 1 輕鏈 3(microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3)、高爾基相關(guān)ATP 酶強(qiáng)化蛋白16(golgi-associated ATPase enhancer of 16 kDa，GATE16)和GABA 受體相關(guān)蛋白(GABA-associated protein，GABARAP)的脂化作用，使它們結(jié)合到自噬體膜上[7]。由此，在 Atg5/Atg12 復(fù)合物的基礎(chǔ)上，上一階段形成的自噬膜與LC3-Ⅰ/Atg8分裂產(chǎn)物L(fēng)C3-Ⅱ結(jié)合，并在Atg9和 ULK復(fù)合物作用下完成自噬體膜的延伸，并最終形成自噬體[4, 8]。研究表明， LC3蛋白及其家族蛋白在隔離膜延伸和閉合過(guò)程中發(fā)揮重要作用，并且這些結(jié)合在自噬體膜內(nèi)表面的蛋白質(zhì)是計(jì)數(shù)細(xì)胞中自噬體的重要標(biāo)志物[9]。

在哺乳動(dòng)物中，自噬發(fā)生的信號(hào)通路的調(diào)控主要包括兩類(lèi)：依賴(lài)mTOR和非依賴(lài)mTOR的途徑。(1)mTOR途徑：mTOR是雷帕霉素在哺乳動(dòng)物內(nèi)的靶點(diǎn)蛋白，對(duì)細(xì)胞增殖和生長(zhǎng)起重要作用，屬于自噬的負(fù)性調(diào)控分子。在神經(jīng)系統(tǒng)中，mTOR 受Ⅰ型PI3K/AKT和LKB1/AMPK等信號(hào)通路的調(diào)控。在營(yíng)養(yǎng)缺乏情況下，mTOR活性下降，導(dǎo)致ULK 復(fù)合物的激活，并進(jìn)一步誘導(dǎo)自噬的產(chǎn)生。(2)非依賴(lài)mTOR 途徑：盡管絕大部分的自噬刺激信號(hào)通過(guò)mTORC1 復(fù)合物介導(dǎo)，但在缺氧條件下誘導(dǎo)的自噬不依賴(lài)mTOR ，而通過(guò)Beclin-1 復(fù)合物誘導(dǎo)自噬。Ⅲ型PI3K 自噬調(diào)控通路是典型的非依賴(lài)mTOR 途徑。Ⅲ型PI3K 能與自噬關(guān)鍵分子Beclin-1 結(jié)合誘導(dǎo)自噬的發(fā)生，自噬抑制劑3-MA 即通過(guò)抑制Ⅲ型PI3K 發(fā)揮作用。

3自噬與神經(jīng)變性疾病

神經(jīng)變性疾病主要病理改變是神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)聚積一種或一組發(fā)生變構(gòu)或錯(cuò)誤折疊的特定蛋白，導(dǎo)致神經(jīng)元進(jìn)行性地變性、死亡，促使神經(jīng)系統(tǒng)損傷，從而影響患者認(rèn)知功能和運(yùn)動(dòng)的一類(lèi)疾病。越來(lái)越多證據(jù)表明，自噬在PD、AD、HD和ALS等多種神經(jīng)變性疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

3.1自噬與PDPD是第二大常見(jiàn)的進(jìn)展性中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，也是在自噬方面研究最為深入的變性疾病，其最顯著的特點(diǎn)是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的缺失和神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)α-突觸核蛋白形成聚積，同時(shí)還有自噬泡聚積、線(xiàn)粒體功能異常導(dǎo)致活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)增多、Lewy小體出現(xiàn)等其他病理表現(xiàn)。

自噬與PD相關(guān)最主要的證據(jù)就是在PD患者的Lewy小體中發(fā)現(xiàn)了α-突觸核蛋白，這種蛋白通過(guò)巨自噬降解[10]。在PD 患者中，α-突觸核蛋白發(fā)生錯(cuò)誤折疊和聚集，對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生毒性，這種毒性與線(xiàn)粒體自噬增強(qiáng)有關(guān)[11]，這可能是線(xiàn)粒體自噬參與PD的機(jī)制之一?；蜃儺惪芍苯訉?dǎo)致PD進(jìn)展，A53T基因突變可導(dǎo)致α-突觸核蛋白淀粉樣變性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)過(guò)表達(dá)變異基因編碼的α-突觸核蛋白可使實(shí)驗(yàn)組動(dòng)物出現(xiàn)PD樣癥狀，并在其腦組織切片中發(fā)現(xiàn)蛋白包涵體和神經(jīng)變性。α-突觸核蛋白突變可使自噬上調(diào)，使線(xiàn)粒體的數(shù)量減少，ATP 水平明顯下降，這種自噬對(duì)細(xì)胞具有殺傷作用，可能是導(dǎo)致α-突觸核蛋白突變的家族性和散發(fā)性PD病情惡化的原因[12]。

隨著研究的深入，越來(lái)越多的研究表明，PD的發(fā)病和進(jìn)展與線(xiàn)粒體的自噬有關(guān)。劉斌等[13]在PD模型大鼠黑質(zhì)紋狀體中發(fā)現(xiàn)自噬活性被激活。Alvarez-Erviti 等[14]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在PD 患者黑質(zhì)和杏仁核中線(xiàn)粒體自噬存在缺陷。在PD患者中，編碼線(xiàn)粒體外膜激酶 PINK1基因和E3 泛素連接酶 Parkin基因?qū)儆诔Ｈ旧w隱性遺傳，這兩對(duì)基因的突變控制了線(xiàn)粒體的形態(tài)和功能。有關(guān)線(xiàn)粒體機(jī)制的研究顯示，PINK1 招募Parkin 至損傷的或者去極化的線(xiàn)粒體，使線(xiàn)粒體外膜和部分基質(zhì)蛋白泛素化，將線(xiàn)粒體以自噬方式降解。PD相關(guān)PINK1或Parkin 突變可導(dǎo)致下列變化：Parkin 定位極化線(xiàn)粒體存在缺陷；Parkin 的E3 連接酶異常；形成無(wú)功能蛋白，在胞內(nèi)的包涵體內(nèi)聚集，最終導(dǎo)致自噬損傷[15]。此外，Joselin等[16]研究發(fā)現(xiàn)，在PD 患者中還存在DJ-1 基因突變，DJ-1 與活性氧的產(chǎn)生有關(guān)，DJ-1 缺失時(shí)導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加，Parkin 募集和線(xiàn)粒體自噬增多，細(xì)胞氧化功能存在障礙，而增加 DJ-1 的表達(dá)可抑制 Parkin 向線(xiàn)粒體募集。

3.2自噬與AD AD是最為常見(jiàn)的一種神經(jīng)變性疾病，是引起中老年癡呆的主要原因。散發(fā)型AD 患者起病晚，無(wú)明確的病因，這類(lèi)患者占大多數(shù)；少數(shù)患者起病早，有家族遺傳傾向，而且呈常染色體顯性遺傳，是由于編碼淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)或presenilin蛋白的基因突變引起。癡呆的病理改變主要表現(xiàn)為嚴(yán)重的腦皮質(zhì)萎縮，可出現(xiàn)神經(jīng)原纖維纏結(jié)、老年斑、顆?？张葑冃?、神經(jīng)元喪失。AD患者大腦皮質(zhì)、海馬、基底前腦、腦干等處的神經(jīng)元進(jìn)行性變性，蛋白合成水平降低，細(xì)胞傳遞障礙，神經(jīng)細(xì)胞的功能、連接性和突觸受到一定程度破壞。AD 患者的腦中典型細(xì)胞外沉積蛋白為細(xì)胞毒性β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)和高度磷酸化的tau 蛋白。

研究者證實(shí)APP蛋白、tau蛋白以及Aβ蛋白與自噬異常間存在相關(guān)性。尸檢研究發(fā)現(xiàn)，AD 患者大腦內(nèi)受損線(xiàn)粒體、APP異常聚集，提示AD患者存在自噬缺陷。AD 的早期特征性的自噬相關(guān)蛋白Beclin-1 表達(dá)降低，通過(guò)構(gòu)建AD 模型轉(zhuǎn)基因小鼠研究發(fā)現(xiàn)自噬相關(guān)蛋白Beclin-1減少后神經(jīng)細(xì)胞自噬水平減弱，細(xì)胞內(nèi)外Aβ沉積增多[17-18]。Rodríguez-Navarro等[19]研究發(fā)現(xiàn)，在14 月齡的PK-/tauVLW 小鼠中用3-MA 抑制自噬導(dǎo)致tau 蛋白沉積增多，用雷帕霉素進(jìn)行治療后tau 蛋白沉積減少。在AD 發(fā)病早期，由于那些含有APP 蛋白和Aβ蛋白的自噬體清除功能受損，導(dǎo)致自噬代償性上調(diào)，隨著疾病進(jìn)展，營(yíng)養(yǎng)不良的神經(jīng)突起會(huì)逐漸形成大量自噬體，且在溶酶體將自噬體降解時(shí)形成更多Aβ蛋白，在AD 患者腦內(nèi)形成了一個(gè)細(xì)胞內(nèi)毒性多肽的“蓄水池”，進(jìn)而促進(jìn)了AD的進(jìn)展。通過(guò)分析上述病理過(guò)程，研究者認(rèn)為在AD 患者中，增加的Aβ蛋白自噬導(dǎo)致了溶酶體膜通透性升高、錐體神經(jīng)元缺失和神經(jīng)元的死亡，并且進(jìn)一步通過(guò)自噬作用將神經(jīng)元降解，進(jìn)而綜合引起了諸如AD 等神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。

Aβ蛋白在AD病理過(guò)程中不僅是單純的細(xì)胞毒性蛋白，它還參與了線(xiàn)粒體的功能變化，可以改變線(xiàn)粒體的正常結(jié)構(gòu)，使線(xiàn)粒體分裂增加，受損線(xiàn)粒體的數(shù)目增加[20]。在AD 患者的腦組織切片中，與線(xiàn)粒體分裂有關(guān)的蛋白Drp1 和Fis1 表達(dá)增加，而與線(xiàn)粒體融合有關(guān)的蛋白Mfn1、Mfn2 和OPA1 表達(dá)降低，且Drp1 和Aβ之間有相互作用，這些導(dǎo)致了線(xiàn)粒體的碎片化[21]。這使得AD患者神經(jīng)元的線(xiàn)粒體受損水平明顯增加。Palikaras等[22]認(rèn)為，在AD 的發(fā)展中有特異性的細(xì)胞質(zhì)成分自噬。在AD患者錐體神經(jīng)元中，含有線(xiàn)粒體的細(xì)胞自噬小泡增加，且線(xiàn)粒體DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)和線(xiàn)粒體自噬的降解產(chǎn)物也增加，提示線(xiàn)粒體自噬水平增加。Khandelwal 等[23]通過(guò)AD 的小鼠模型證實(shí)了Parkin 在AD 中的重要作用：增加 Parkin 表達(dá)可降低細(xì)胞內(nèi)Aβ 水平和細(xì)胞外脂質(zhì)斑塊沉積，同時(shí)也可促進(jìn)其他細(xì)胞碎片和受損線(xiàn)粒體以自噬方式被選擇性清除，并恢復(fù)了神經(jīng)遞質(zhì)的平衡。

綜上所述，線(xiàn)粒體自噬可能通過(guò)清除受損線(xiàn)粒體和運(yùn)走具有細(xì)胞毒性的Aβ蛋白，在改善或阻止AD 發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮保護(hù)作用。但是，通過(guò)對(duì)AD 中線(xiàn)粒體功能的解構(gòu)研究，可以發(fā)現(xiàn)增加的線(xiàn)粒體自噬并不能發(fā)揮有效的功能，而是出現(xiàn)了線(xiàn)粒體分裂和融合紊亂，從而協(xié)同促進(jìn)了疾病的發(fā)生[24]。García-Escudero 等[24]推測(cè)：AD 患者中受損的線(xiàn)粒體可能不能與溶酶體有效融合，或者增加的自噬對(duì)于受損線(xiàn)粒體來(lái)說(shuō)不具有選擇性?？梢?jiàn)針對(duì)線(xiàn)粒體自噬與AD發(fā)病機(jī)制間關(guān)系存在的最大爭(zhēng)議在于：被自噬體捕獲的受損線(xiàn)粒體是否能夠有效地與溶酶體融合進(jìn)行降解；增加的線(xiàn)粒體自噬水平是否有保護(hù)作用，抑或有損傷作用，或者兩者都有而某一種占主要優(yōu)勢(shì)。

3.3自噬和HD HD是另一種遺傳性神經(jīng)變性疾病，主要臨床表現(xiàn)為舞蹈樣不自主動(dòng)作、精神障礙和進(jìn)行性癡呆，兒童和青少年期發(fā)病者多以肌張力障礙為主，常伴癲癇和共濟(jì)失調(diào)。HD是由編碼亨廷頓蛋白(Huntingtin，Htt)的常染色體顯性基因突變引起。研究者圍繞自噬與Htt蛋白的關(guān)系進(jìn)行了研究，抑制mTOR后誘導(dǎo)自噬可降解突變的Htt蛋白，減少異常Htt蛋白的聚積，減輕其在HD動(dòng)物模型、細(xì)胞模型以及人腦中對(duì)神經(jīng)元的毒性[25]?？梢?jiàn)，自噬對(duì)HD的發(fā)生發(fā)展有保護(hù)作用，但具體機(jī)制尚不清楚。線(xiàn)粒體功能異?？赡芘cHD的發(fā)病有關(guān)。研究者在HD患者和HD動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)了線(xiàn)粒體缺陷，如線(xiàn)粒體膜流動(dòng)性降低，線(xiàn)粒體膜電位降低，呼吸功能減退以及線(xiàn)粒體超微結(jié)構(gòu)的改變[26-27]。HD患者腦內(nèi)Mfn1、Mfn2蛋白表達(dá)降低，Drp1、Fis1蛋白表達(dá)增加[28]，從蛋白水平提示HD患者腦內(nèi)細(xì)胞的線(xiàn)粒體分裂和融合受到影響。線(xiàn)粒體缺陷的產(chǎn)生是由突變型Htt所導(dǎo)致。突變Htt引起線(xiàn)粒體融合的抑制，進(jìn)而線(xiàn)粒體碎片數(shù)目增加，導(dǎo)致能量產(chǎn)生減少和細(xì)胞死亡增加；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)表達(dá)Mfn2或者敲除Drp1可以抑制這種變化[29]。突變型Htt導(dǎo)致能量代謝受損、鈣離子信號(hào)和線(xiàn)粒體膜電位的異常，以及線(xiàn)粒體超微機(jī)構(gòu)發(fā)生明顯變化；異常的Htt還可導(dǎo)致自噬小體識(shí)別受損線(xiàn)粒體的障礙，引起受損線(xiàn)粒體的異常聚集[30]；另外，突變型Htt尚能引起細(xì)胞器識(shí)別和運(yùn)輸障礙，導(dǎo)致自噬有效性降低[31]。Ravikumar等[32]發(fā)現(xiàn)雷帕霉素可促進(jìn)線(xiàn)粒體通過(guò)自噬途徑清除，減少線(xiàn)粒體負(fù)荷，進(jìn)而減少ROS、細(xì)胞色素 C 的釋放和級(jí)聯(lián)反應(yīng)凋亡通路的激活，從而發(fā)揮保護(hù)作用。綜上所述，研究者推測(cè)線(xiàn)粒體自噬與HD的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。然而，目前有關(guān)線(xiàn)粒體自噬在HD發(fā)病中的具體作用及機(jī)制尚不明確。在HD的細(xì)胞模型中，上調(diào)自噬可減輕Htt的神經(jīng)毒性，降低聚積物水平，這可能成為HD或其他神經(jīng)變性疾病的治療靶點(diǎn)，但過(guò)度上調(diào)自噬對(duì)神經(jīng)元有可能造成損傷[33]，如何使自噬處于適中水平發(fā)揮保護(hù)作用，將是亟待解決的問(wèn)題。

3.4線(xiàn)粒體自噬與ALS ALS是一個(gè)逐漸進(jìn)展、嚴(yán)重致命的神經(jīng)變性疾病，其病理生理變化特征為脊髓和腦干中功能性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的廣泛丟失，運(yùn)動(dòng)皮層和皮質(zhì)脊髓束中上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的變性，神經(jīng)元和軸突中包含異常的神經(jīng)絲蛋白，以及出現(xiàn)反應(yīng)性星狀細(xì)胞增生；其臨床表現(xiàn)為四肢肌肉無(wú)力，隨后進(jìn)展為肌萎縮或吞咽、講話(huà)困難，直至呼吸肌癱瘓出現(xiàn)呼吸衰竭，甚至死亡。目前尚無(wú)有效的治療方法。

ALS患者的骨骼肌、肝臟、脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和大腦皮層細(xì)胞均存在線(xiàn)粒體的結(jié)構(gòu)異常。線(xiàn)粒體及其線(xiàn)粒體自噬的功能障礙可能參與了ALS的發(fā)病機(jī)制。Okamoto等[34]研究認(rèn)為，大量自噬體和相關(guān)自噬蛋白的增加，及其激活對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的存活產(chǎn)生致命性影響。 Li等[35]通過(guò)對(duì)ALS患者脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞內(nèi)自噬標(biāo)記蛋白LC3Ⅱ明顯增加，培養(yǎng)細(xì)胞總磷酸化mTOR陽(yáng)性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元比例減少，這可分別解釋ALS中自噬異常和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元缺失的現(xiàn)象。關(guān)于自噬在ALS中的作用以及ALS的確切發(fā)病機(jī)制仍不清楚，尚需進(jìn)一步探討。針對(duì)ALS的病因開(kāi)發(fā)有效的治療手段是目前臨床治療ALS的難題。相信隨著研究技術(shù)的不斷發(fā)展，自噬很可能成為研究ALS的一個(gè)新熱點(diǎn)，為患者帶來(lái)福音。

綜上所述，自噬的發(fā)生、誘導(dǎo)和識(shí)別等過(guò)程均參與了PD、AD、HD和ALS等神經(jīng)變性疾病的發(fā)生和發(fā)展，自噬遭到破壞可能在神經(jīng)變性疾病的發(fā)病機(jī)制中具有一定作用。因此，了解自噬過(guò)程有助于解釋這些疾病病理過(guò)程中的差異，并且對(duì)神經(jīng)變性疾病的治療具有重要意義。目前神經(jīng)系統(tǒng)自噬的研究還在起步階段，仍有許多問(wèn)題需要闡明，如自噬在不同神經(jīng)系統(tǒng)疾病中有何種作用，在疾病發(fā)展不同階段對(duì)不同神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生何種作用，具體分子機(jī)制是什么，如何發(fā)揮保護(hù)作用或者如何產(chǎn)生損傷等。相信隨著對(duì)細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)、線(xiàn)粒體功能障礙、自噬分子機(jī)制及自噬通路的進(jìn)一步研究，將有助于開(kāi)發(fā)新的治療方法來(lái)改善和預(yù)防神經(jīng)變性疾病。

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(本文編輯：時(shí)秋寬)

doi：10.3969/j.issn.1006-2963.2016.02.012

基金項(xiàng)目：湖北省科技廳自然科學(xué)基金(編號(hào)：2010CDB09103)；湖北省教育廳重點(diǎn)項(xiàng)目(編號(hào)：D20112102)；2014年湖北醫(yī)藥學(xué)院優(yōu)秀中青年科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)資助計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào)：2014CXX01)

通訊作者：王云甫，Email：wyfymc@163.com

中圖分類(lèi)號(hào)：R742.5；R742.8+9

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2963 (2016)02-0129-05

(收稿日期：2015-11-01)