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高尿酸血癥與冠心病

何青唐國棟

100730北京醫(yī)院心內(nèi)科

【關(guān)鍵詞】高尿酸血癥；冠心病

Hyperuricemia and coronary heart diseaseHeQing，TangGuodong

DepartmentofCardiology，BeijingHospital，100730Beijing，China

【Key words】Hyperuricemia;Coronary heart disease

自Gertlerl等[1]于上世紀(jì)五十年代初提出尿酸與冠狀動脈粥樣硬化性疾病相關(guān)以來，大量流行病學(xué)和臨床研究對該觀點進行了論證。60多年過去了，高尿酸血癥和心血管疾病之間的關(guān)系仍存在爭議。一方面尿酸被認為是一種抗氧化劑，另一方面高尿酸血癥又常與代謝綜合征、高血壓、冠心病等密切相關(guān)。心血管疾病患者血尿酸升高是反映機體對抗氧化應(yīng)激的一種代償性機制，還是在心血管疾病發(fā)病機制中有直接作用，仍不清楚。盡管近年來有流行病學(xué)研究提示高尿酸血癥是心血管疾病的危險因素，并與心血管疾病的發(fā)生與發(fā)展有著密切關(guān)系，但高尿酸血癥與冠心病的具體關(guān)系，如高尿酸血癥是不是冠心病的獨立危險因素，高尿酸血癥是否與冠心病的預(yù)后有關(guān)，治療高尿酸血癥能否降低心血管事件，目前尚無定論。

芝加哥心臟研究是探索高尿酸血癥與冠心病相關(guān)性的一個代表性研究。1979年[2]發(fā)表了初步結(jié)果：共24 997例受試者入選，年齡18～64歲。研究分析了尿酸水平和異常心電圖的相關(guān)性；還對血尿酸水平和5年的全因死亡、心血管死亡和冠心病死亡的關(guān)系進行了探討。結(jié)果提示在45～64歲男性白人中，血尿酸水平不是獨立的冠心病危險因素，其異常心電圖和冠心病的發(fā)生與其他因素導(dǎo)致血尿酸升高相關(guān)，這些因素包括高血壓、使用利尿劑和體重因素等。但是在45～64歲的白人女性，血尿酸水平和異常心電圖、全因死亡呈正相關(guān)。因而推測在女性尿酸是冠心病的獨立危險因素。此后于1989年又發(fā)表了相關(guān)的芝加哥心臟研究，共納入年齡35～64歲的女性6 797例，男性7 835例，平均隨訪11.5年，探討血尿酸與全因死亡、心血管死亡和癌癥的關(guān)系。在調(diào)整多種危險因素后，提示基線的尿酸水平與女性的全因死亡發(fā)生明顯相關(guān)。而在男性則不明顯。根據(jù)年齡將受試者分為35～44歲，45～54歲和55～64歲3個組，年齡最高組冠心病死亡與血尿酸水平相關(guān)，與年輕組相比差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，在調(diào)整其他危險因素后這種相關(guān)依然存在。因此芝加哥心臟研究提示女性血尿酸水平與全因死亡相關(guān)，隨著年齡的增加，冠心病死亡率明顯增加[3]。

美國第一次全國健康和營養(yǎng)調(diào)查(NHANES Ⅰ)[4]入選5 421例受試者，平均隨訪觀察13.5年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在女性人群血尿酸水平是全因死亡和缺血性心臟病死亡的獨立預(yù)測因子，與血壓、體重等因素?zé)o關(guān)。血尿酸水平每升高59.5 mmol/L(1 mg/dl)，缺血性心臟病的死亡率會增加1.48倍(95%CI：1.3～1.7)，而且血尿酸水平≥416.5 mmol/L(7 mg/dl)的女性與血尿酸<238 mmol/L(4 mg/dl)的女性相比缺血性心臟病的死亡率增加4.8倍(95%CI：1.9～12.0)。而在男性受試者則沒有發(fā)現(xiàn)上述關(guān)系。Fang和Alderman[5]對NHANES人群再次進行隨訪，并于2000年在JAMA上發(fā)表了研究結(jié)果。該研究隨訪了5 926例年齡在25～74歲的受試者，將缺血性心臟病死亡、總的心血管疾病死亡和全因死亡作為觀察終點，同時將血尿酸水平進行四等分位法分析。結(jié)果提示，在平均16.4年的隨訪期內(nèi)，共有1 593例受試者死亡，其中心血管疾病死亡731例(占45.9%)，不論男女性別，也不論黑白人種，血尿酸水平升高與心血管病死亡呈正相關(guān)，血尿酸水平最高四分位數(shù)組(>416 mmol/L)與最低四分位數(shù)(<321 mmol/L)相比，男性缺血性心臟病死亡的風(fēng)險比是1.77(95%CI：1.08～3.98)，女性是3.00(95%CI：1.45～6.28)。Cox回歸分析結(jié)果顯示，在調(diào)整了年齡、種族、體重指數(shù)、吸煙、飲酒、膽固醇水平、高血壓和糖尿病病史以及利尿劑使用等因素后，血尿酸水平每增加59.5 mmol/L(1 mg/dl)，心血管死亡和缺血性心臟病死亡都會增加，在男性風(fēng)險比分別為1.09(95%CI：1.02～1.18)和1.17(95%CI：1.06～1.28)，在女性風(fēng)險比分別為1.26(95%CI：1.16～1.36)和1.30(95%CI：1.17～1.45)。以上兩項研究提示血尿酸水平升高和心血管疾病相關(guān)，并且似乎在女性更加。

2002年Bickel等[6]報道了1 017例經(jīng)冠狀動脈造影證實的冠心病研究，患者平均隨訪2.2年。將血尿酸水平最低四分位<5.1 mg/dl(303 mmol/L)和最高四分位>7.1 mg/dl(433 mmol/L)比較，其死亡率增加了5倍，從3.4%增加到17.1%。經(jīng)年齡、性別等的校正后，可見隨著尿酸水平的增高，冠心病患者死亡率增加，女性風(fēng)險比HR為1.30(95%CI：1.14～1.49，P≤0.001)；男性HR為1.39(95%CI：1.21～1.59，P≤0.001)。經(jīng)多因素回歸分析，尿酸水平的升高和冠心病患者總死亡率獨立、明顯相關(guān)。因而研究結(jié)果提示，尿酸水平是冠心病死亡率的獨立預(yù)測因子。

2006年Krishnan發(fā)表了著名的多重危險因素干預(yù)研究(MRFIT)，旨在探討高尿酸血癥和痛風(fēng)是否是急性心肌梗死的危險因素，并且是否獨立于腎功能、利尿劑、代謝綜合征和其他已經(jīng)明確的冠心病危險因素。共有12 866例男性受試者參與該研究，隨訪觀察6.5年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)組有118例急性心肌梗死發(fā)生，發(fā)病率為10.5%，而非痛風(fēng)組有990例急性心肌梗死發(fā)生，發(fā)病率為8.43%，兩組比較有顯著性差異(P=0.018)，通過多變量回歸模型進行分析，高尿酸血癥是急性心肌梗死的獨立危險因素，OR值為1.11(95%CI：1.08～1.15，P<0.001),再將上述危險因素作為協(xié)變量的多變量回歸分析中，痛風(fēng)仍為急性心肌梗死的危險因素，OR值1.26(95%CI：1.14～1.40，P<0.001)。該試驗得出結(jié)論：高尿酸血癥是急性心肌梗死的獨立危險因素，而痛風(fēng)者有更高的急性心肌梗死風(fēng)險，而且這種關(guān)聯(lián)獨立于腎功能、代謝綜合征、利尿劑和其他冠心病危險因素。

2008年發(fā)表的VHMPP研究觀察澳大利亞男性和絕經(jīng)后女性高尿酸血癥與冠心病、慢性心力衰竭和腦卒中死亡之間的關(guān)系。男性組共入選83 683例受試者，平均年齡41.6歲，隨訪13.6年，結(jié)果顯示高尿酸血癥與慢性心力衰竭和腦卒中死亡率相關(guān)，而與急性、亞急性和慢性冠心病死亡無關(guān)。女性組入選28 613例平均年齡62.3歲的絕經(jīng)后婦女，隨訪15.2年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥是各種類型的冠心病、慢性心力衰竭和腦卒中死亡的危險因素[7]。

PIUMA研究歷時12年，探討了原發(fā)性高血壓患者的血尿酸水平和心血管疾病風(fēng)險的關(guān)系。1 702例經(jīng)篩查無心血管疾病、腎臟疾病及腫瘤等重要疾病且未接受治療的原發(fā)性高血壓患者入選本項研究，根據(jù)血尿酸水平四分位數(shù)分為4組，觀察終點包括總的心血管事件、致死性心血管事件和全因死亡，平均隨訪4年，結(jié)果顯示尿酸水平和事件發(fā)生率在不同性別均呈J型，在校正了年齡、性別、糖尿病、血脂、血肌酐、利尿劑等大量混雜因素后，最高四分位尿酸水平者心血管事件風(fēng)險的增加和第二四分位者相比，總心血管事件RR為1.73(95%CI:1.01～3.00)。該研究結(jié)論是在未經(jīng)治療的原發(fā)性高血壓患者血尿酸水平的增高是心血管疾病和全因死亡的強有力的危險因素[8]。

以上諸項研究涉及美國、歐洲的不同地區(qū)和人群，均為較大規(guī)模、長期的觀察。其研究設(shè)計和觀察的項目不盡相同，總的結(jié)果提示高尿酸血癥和心血管事件相關(guān)，但有些研究提示風(fēng)險比較弱，有些和性別相關(guān)。中國和亞太地區(qū)人群冠心病發(fā)病率相比歐美地區(qū)要低，高尿酸血癥與心血管疾病關(guān)系的研究也有數(shù)項研究。

2001年發(fā)表的Syst-China研究探討中國老年單純收縮期高血壓患者(年齡≥60歲，收縮壓≥160 mmHg且舒張壓<95 mmHg)血清肌酐、尿酸與全因死亡和心血管疾病的關(guān)系。共有2 394例患者入選該試驗，中位隨訪期3年，在校正了性別、年齡、藥物治療及其他協(xié)變量后，血尿酸水平與心血管病死亡和卒中顯著且獨立相關(guān)，血尿酸水平升高50 mmol/L引起心血管病死亡的相對風(fēng)險比為1.14(95%CI：1.02～1.27，P=0.02)，卒中的相對風(fēng)險比為1.34(95%CI：1.14～1.57，P<0.001)，該試驗結(jié)論認為血清尿酸水平是中國老年單純收縮期高血壓患者心血管死亡的獨立危險因素[9]。

2009年發(fā)表的中國隊列研究選取臺灣地區(qū)41 879例男性和48 514例女性受試者，年齡在35歲以上，隨訪8.2年，觀察尿酸水平與全因死亡、心血管疾病、缺血性卒中、充血性心力衰竭、高血壓和冠心病的關(guān)系，結(jié)果提示在調(diào)整年齡、性別、體重指數(shù)、膽固醇、甘油三酯、糖尿病、高血壓、吸煙和酗酒等危險因素后，高尿酸血癥組(血尿酸>7 mg/dl)全因死亡的風(fēng)險比是1.16(P<0.001)，心血管疾病的風(fēng)險比是1.39(P<0.001)，因此得出了血尿酸每增加1 mg/dl，全因死亡及心血管事件增加8%～13%的結(jié)論。

我們對北京醫(yī)院臨床資料進行了回顧性分析(結(jié)果尚未發(fā)表)：5 125例進行了冠狀動脈造影的患者，明確冠心病者3 473例，血尿酸水平(348.46±95.10)mmol/L；非冠心病者1 652例，血尿酸水平(352.82±96.66)mmol/L(P<0.001)；高尿酸血癥患者冠狀動脈造影陽性率(71.6%)高于非高尿酸血癥患者(66.6%)(P<0.01)；本研究中冠心病患者高尿酸血癥的比例(25.3%)高于非冠心病者中高尿酸血癥的比例(21.1%)，P<0.001；經(jīng)Logistic回歸分析，調(diào)整了傳統(tǒng)冠心病危險因素后，男性高尿酸血癥與冠心病不獨立相關(guān)(OR：1.030，95%CI：0.838～1.265，P=0.779)；但在女性高尿酸血癥與冠心病獨立相關(guān)(OR：1.344，95%CI：1.030～1.753，P=0.029)。去除血肌酐與血尿酸相互影響因素，老年男性，高尿酸血癥與冠心病不相關(guān)(OR：1.707，95%CI：0.873～3.339，P=0.118)，而老年女性高尿酸血癥與冠心病獨立相關(guān)(OR：2.468，95%CI：1.060～5.749，P=0.036)；本研究結(jié)果提示，冠心病患者血尿酸水平高于非冠心病患者；高尿酸血癥患者中冠心病的比例高；去除血肌酐與血尿酸相互影響因素，老年女性高尿酸血癥與冠心病獨立相關(guān)，而老年男性此相關(guān)性不明顯。

但是，并非所有試驗結(jié)果都支持高尿酸血癥是冠心病的獨立危險因素，著名的Framingham研究中也觀察血清尿酸與冠心病發(fā)病率、死亡率及全因死亡的關(guān)系。該研究共入選6 763例受試者，平均年齡47歲，在總計117 637人·年的隨訪期內(nèi)，共出現(xiàn)617例冠心病事件，429例心血管死亡和1 460例全因死亡，在男性受試者中，調(diào)整年齡因素后，血尿酸水平的升高與事件發(fā)生無相關(guān)；而在女性，尿酸水平升高是冠心病發(fā)病(P=0.002)、心血管疾病死亡(P=0.009)和全因死亡(P=0.03)的預(yù)測因子。但是在進一步調(diào)整了冠心病的其他危險因素后，血尿酸水平則與冠心病的發(fā)病、死亡及全因死亡無關(guān)聯(lián)。

Kim等[10]在2010年發(fā)表了一篇薈萃分析，納入了2009年以前所有關(guān)于血尿酸水平與冠心病發(fā)病率、死亡率之間關(guān)系的隊列研究，共有26項研究符合標(biāo)準(zhǔn)，共計402 997例成年受試者。研究發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整過其他危險因素后，高尿酸血癥者與血尿酸正常者相比，冠心病發(fā)病的相對風(fēng)險為1.09(95%CI：1.03～1.16)，冠心病死亡的相對風(fēng)險為1.16(95%CI：1.01～1.30)，血尿酸水平每升高1 mg/dl，冠心病死亡風(fēng)險增加16%(95%CI：1.05～1.19)，但亞組分析顯示這種聯(lián)系僅存在于女性患者，在男性患者的尚未到達統(tǒng)計學(xué)差異。因此該研究提示高尿酸血癥增加了冠心病事件的風(fēng)險，而且是獨立于其他傳統(tǒng)的冠心病危險因素，尤其是對于女性患者。

2013年新發(fā)表的一篇薈萃分析將基線尿酸水平與冠心病死亡率及全因死亡之間的關(guān)系進行了分析，作者檢索了2013年4月以前發(fā)表在Pubmed和Embase兩個數(shù)據(jù)庫中研究尿酸水平與心血管死亡或全因死亡相關(guān)性的前瞻性研究，總共有11項研究共有172 123例患者納入統(tǒng)計，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血尿酸水平升高增加全因死亡風(fēng)險(RR：1.24；95%CI：1.09～1.42)和心血管死亡風(fēng)險(RR：1.37；95%CI：1.19～1.57)，亞組分析顯示男性高尿酸血癥顯著增加全因死亡(RR：1.23；95%CI：1.08～1.42)，但是在女性未達到統(tǒng)計學(xué)差異(RR：1.05；95%CI：0.79～1.39)，但是女性高尿酸血癥顯著增加了冠心病死亡(RR：1.35；95%CI：1.06～1.72)。因此該薈萃分析結(jié)論認為，基礎(chǔ)血尿酸水平升高是未來冠心病死亡風(fēng)險升高的獨立危險因素，同時是男性全因死亡風(fēng)險增加的獨立危險因素，但在女性人群高尿酸血癥能否增加全因死亡風(fēng)險尚無定論。另外有三項研究提示低尿酸水平與高病死率相關(guān)，但由于這三項研究的高度異質(zhì)性，在統(tǒng)計分析時并沒有納入[11]。

高尿酸血癥導(dǎo)致冠心病的具體機制目前并不十分明確，可能的相關(guān)機制包括：(1)尿酸是一種水溶性物質(zhì)，物理溶解度較低，高尿酸血癥時尿酸鹽結(jié)晶在血中容易被析出而沉積于動脈管壁，直接損傷血管內(nèi)膜及內(nèi)皮功能，抑制一氧化氮的產(chǎn)生，減弱了乙酰膽堿誘導(dǎo)的血管舒張作用。(2)尿酸通過嘌呤代謝途徑激活血小板，促進血小板黏附聚集，促使血小板血栓形成，增加冠狀動脈內(nèi)血栓的可能。(3)尿酸常被認為是一種抗氧化劑，它可通過代償性的增高來增強抗氧化能力以清除自由基對心血管系統(tǒng)的損害，但在其他因素的作用下形成粥樣斑塊時，尿酸的抗氧化能力就會轉(zhuǎn)變成超氧化作用，產(chǎn)生自由基、擴大脂質(zhì)體和低密度脂蛋白膽固醇的氧化作用，促進低密度脂蛋白的氧化和脂質(zhì)過氧化，氧化后的低密度脂蛋白膽固醇對內(nèi)皮細胞有毒性作用，促進血管平滑肌細胞凋亡，進一步造成血管局部炎癥反應(yīng)，參與動脈硬化和血栓形成，從而加速血管損傷，尿酸發(fā)揮抗氧化作用還是促氧化作用可能依賴于細胞的環(huán)境。(4)尿酸參與炎性反應(yīng)，而炎性反應(yīng)在動脈粥樣硬化過程中起關(guān)鍵作用。體外實驗顯示尿酸通過激活促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)信號分子ERK p44/42和p38，以及核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)，增加環(huán)氧化酶-1(COX-1)的mRNA表達來激活血管平滑肌細胞單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)等一系列炎癥因子，共同參與血管炎癥反應(yīng)，在動脈粥樣硬化發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用，抑制P38MAPK或COX-1等任一個都能顯著抑制尿酸誘導(dǎo)的MCP-1的產(chǎn)生，抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸也能抑制尿酸誘導(dǎo)的MCP-1的產(chǎn)生；另外尿酸可上調(diào)培養(yǎng)的人血管細胞(血管平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞)C反應(yīng)蛋白(CRP)的表達，因而尿酸具有促炎癥作用和促動脈粥樣硬化樣作用。(5)高尿酸血癥能刺激血管平滑肌細胞增殖，尿酸通過細胞表面有機陰離子通道進入血管平滑肌細胞后，在環(huán)氧化酶-2(COX-2)、血管緊張素II、血小板源性生長因子(PDGF-A)以及PDGF-mRNA受體表達上調(diào)的誘導(dǎo)下激活特殊的有絲分裂原蛋白激酶(ERK 1/2)，從而刺激血管平滑肌細胞增殖，誘發(fā)內(nèi)皮細胞功能異常而使血循環(huán)中的內(nèi)皮素增高，進一步誘發(fā)和加重冠心病的發(fā)生。(6)與胰島素抵抗并存，導(dǎo)致高血壓、高胰島素血癥及脂質(zhì)代謝紊亂，增加生長激素的作用，促進血管壁細胞增生、心肌肥厚和動脈粥樣硬化斑塊形成。

綜上所述，多個臨床試驗證實高尿酸血癥與冠心病發(fā)病和死亡密切相關(guān)，但也有臨床試驗得到了相反的結(jié)論。因此，高尿酸血癥與冠心病關(guān)系密切，但能否作為其發(fā)病和預(yù)后的獨立危險因素尚需要進一步的研究來證實。

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(本文編輯：周白瑜)

(收稿日期:2016-02-01)

Corresponding author:He Qing，Email：heqingli2001@126.com

DOI：10.3969/j.issn.1007-5410.2016.01.001

通訊作者：何青，Email：heqingli2001@126.com

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