李志勇 張衛(wèi)

·綜述·

miRNAs在心血管疾病中的研究進展

李志勇1張衛(wèi)2

miRNAs即microRNA(微小RNA)的簡稱，是一類在真核生物中進化高度保守，長度約為21～25 nt的不編碼蛋白質(zhì)的內(nèi)源性單鏈小分子RNA，通過特異性地結(jié)合mRNA介導mRNA的降解或翻譯抑制，參與調(diào)控基因遺傳、生長發(fā)育、應激反應、新陳代謝、細胞增殖、分化、凋亡、腫瘤形成及疾病發(fā)生發(fā)展等多種生物學過程。miRNAs與心血管系統(tǒng)的病理生理密切相關，不僅參與心血管生長發(fā)育，而且與動脈粥樣硬化、心肌梗死、高血壓、心肌肥厚及心律失常等疾病密切相關。本文將對miRNAs的生物合成和作用機制以及miRNAs在心血管系統(tǒng)發(fā)育及疾病病理過程中的最新研究進展進行總結(jié)，并探討其相關的分子調(diào)控機制。

一、miRNAs的概述

1.miRNAs的定義和概況：miRNAs是一類在真核生物中進化高度保守，長度約為21～25 nt的不編碼蛋白質(zhì)的內(nèi)源性單鏈小分子RNA，通過特異性地結(jié)合mRNA的3′非編碼區(qū)(3′untranslated regions，3′UTR)介導mRNA的降解或翻譯抑制，參與調(diào)控基因遺傳、生長發(fā)育、應激反應、新陳代謝、細胞增殖、分化、凋亡、腫瘤形成及疾病發(fā)生發(fā)展等多種生物學過程。

自1993年的lin-4及2000年的let7被發(fā)現(xiàn)以來，miRNAs迅速成為生命科學界的研究熱點和焦點，相繼在植物、果蠅、Hela細胞、人類和病毒等多種模式生物和細胞中發(fā)現(xiàn)了這類非編碼小RNA，并將這類具有時空表達特異性的非編碼小分子RNA命名為 miRNAs。目前被發(fā)現(xiàn)和命名的miRNAs已經(jīng)突破了2000個[1]。miRNAs具有廣泛的基因調(diào)控功能，據(jù)推測，人類約有60%的基因受miRNAs調(diào)控，而編碼miRNAs的基因僅占人類已知基因的1%[2]。近年來研究表明，miRNAs與心血管系統(tǒng)的病理生理密切相關，不僅參與心血管生長發(fā)育，而且與動脈粥樣硬化、心肌梗死、高血壓及心肌肥厚等疾病密切相關。

2.miRNAs的生物合成:在細胞核內(nèi)，miRNAs的編碼基因在RNA聚合酶Ⅱ作用下轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生原始miRNAs(pri-miRNAs)，pri-miRNAs在雙鏈RNA特異性的核酸酶Drosha酶的作用下被剪切成前體miRNAs(pre-miRNAs)，pre-miRNAs是一種長約70～90 nt的具有發(fā)夾狀莖環(huán)結(jié)構的雙鏈RNA。隨后pre-miRNAs被轉(zhuǎn)運至細胞質(zhì)，在雙鏈RNA特異性核酸酶Dicer酶的作用下被切割成21～25 nt的雙鏈miRNAs。進而，雙鏈miRNAs中的一條被降解，另一條則成為具有5′端磷酸基和3′端羥基的成熟miRNAs。成熟的miRNAs與RNA誘導的基因沉默復合物(RNA-induced silencing complex，RISC)[3]結(jié)合，并指導RISC與靶基因結(jié)合，繼而發(fā)揮轉(zhuǎn)錄或翻譯水平的基因調(diào)控作用。

3.miRNAs的作用機制:miRNAs與RISC結(jié)合形成復合物后，通過特異性地結(jié)合靶基因mRNA的3′UTR介導對靶基因表達的負性調(diào)控，根據(jù)結(jié)合的程度分成兩種調(diào)控方式：當miRNAs序列與3′UTR不完全配對時，miRNAs會在蛋白質(zhì)水平抑制靶基因的表達，但不影響mRNA的穩(wěn)定性；而當miRNAs序列與3′UTR完全配對時，miRNAs則降解靶基因mRNA，在mRNA水平介導基因沉默。動物miRNAs介導的基因沉默是以翻譯抑制的方式為主，從而下調(diào)靶基因的表達。此外，miRNAs還能作用于靶mRNA的編碼區(qū)，引起翻譯抑制。

miRNAs-mRNA 結(jié)合的互補性決定了miRNAs調(diào)控基因表達的不同方式，這一特點又決定了1個miRNAs可同時調(diào)控多個靶基因，1個靶基因亦可同時被多個miRNAs調(diào)控，由此構成了miRNAs調(diào)控各種生物學過程的復雜網(wǎng)絡，這種強大的基因調(diào)控功能決定了其對人類健康和疾病具有重大的影響。

二、miRNAs與心血管疾病

miRNAs的調(diào)控范圍涉及基因遺傳、生長發(fā)育、應激反應、新陳代謝、細胞增殖、分化、凋亡、腫瘤形成及疾病發(fā)生發(fā)展等生物學過程。經(jīng)過多年的研究表明，miRNAs不僅與動脈粥樣硬化、冠心病、高血壓及心肌肥厚等心血管疾病的病理生理學密切相關，而且為多種心血管疾病的診斷、治療以及相關機制的研究開辟了新方向。

1.miRNAs與動脈粥樣硬化： miRNAs異常與動脈粥樣硬化和冠心病動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是一種慢性、炎性免疫性心血管疾病。有關AS及冠心病的發(fā)病機制有多種學說，目前較廣泛認可的是“內(nèi)皮損傷反應學說”，認為在血脂異常、血流動力學變化和炎癥因子等因素的參與下，動脈內(nèi)膜受到損傷，出現(xiàn)內(nèi)皮功能障礙，巨噬細胞在內(nèi)膜下吞噬脂質(zhì)形成脂質(zhì)條紋，最終形成動脈粥樣斑塊，導致AS和冠心病的發(fā)生和發(fā)展。

內(nèi)膜損傷導致的內(nèi)皮功能障礙是AS和冠心病的始動因素之一。內(nèi)皮功能障礙時可使大量促進炎癥反應的細胞因子和炎性介質(zhì)釋放增加。既往已有實驗證明miR-126的靶基因是血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)，敲除miR-126后VCAM-1的表達量可出現(xiàn)增加；同時，miR-126能夠抑制血管TNF-α(腫瘤壞死因子-α)誘導的VCAM-1表達上調(diào)，提示miR-126的表達上調(diào)對減少內(nèi)皮功能障礙和抑制內(nèi)皮細胞的炎癥反應有重要意義[4]。Tang等[5]則發(fā)現(xiàn)miR-19b的表達與TNF-α[希臘文a]引起的內(nèi)皮細胞的凋亡顯著相關，而且證實miR-19a可沉默其靶基因肌動蛋白絲相關蛋白1(Afap1)和細胞凋亡蛋白酶7(caspase7)，從而起到抗凋亡作用。Dicer酶是一種核糖核酸內(nèi)切酶，可特異識別雙鏈RNA并將其切割為19-21bp的雙鏈RNAs，是miRNA合成過程中不可或缺的關鍵酶，Dicer酶的表達不足可引起大多數(shù)miRNA表達的下降，上調(diào)Dicer酶可促使miR-103表達增加，進而沉默其靶基因Krüppel-like factor (KLF4)的表達，從而引起內(nèi)皮功能紊亂，從而促使AS的發(fā)展[6]。由此可見，miRNAs通過調(diào)控內(nèi)皮功能介導AS的病理生理過程，而且miRNAs作為內(nèi)皮功能的新型調(diào)控靶點對AS的治療提出了新的思路。

高脂血癥和巨噬細胞的炎性反應是誘發(fā)AS的主要因素。過去幾年的研究表明，miRNA已成為脂質(zhì)代謝的重要調(diào)控因子，調(diào)控著大部分與高密度脂蛋白(HDL)代謝相關的基因,包括ATP轉(zhuǎn)運蛋白(ABCA1及ABCG1)、清道夫受體SRB1等，從而調(diào)節(jié)HDL的產(chǎn)生、運輸、代謝及與之密切相關的膽固醇代謝，提示miRNAs與高脂血癥及AS密切相關[7]。Loyer等[8]通過大規(guī)模的臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVECs)的miRNA分析后得出miR-92a動脈粥樣硬化高度相關，并命名為動脈粥樣硬化相關miRNA(atheromiR)，該研究指出在氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)誘導的動脈粥樣硬化模型中miR-92a顯著上調(diào)，抑制其表達可對抗內(nèi)皮細胞激活和動脈粥樣硬化的發(fā)展。而Zhang等[9]研究表明，在AS早期，ox-LDL可促進內(nèi)源性miR-155表達增加，介導巨噬細胞活化及脂質(zhì)攝取和泡沫細胞形成，而在AS中晚期，外源性miR-155和ox-LDL能協(xié)同誘導巨噬細胞凋亡進而導致AS的形成。Simionescu等[10]則通過臨床實驗證實了miRNAs(包括miR-125a-5p、miR-146a、 miR-10a、miR-21、miR-33a)在高脂血癥患者血清中的高表達，并且與血清中血脂及C反應蛋白(CRP)、IL-1等炎癥因子呈顯著正相關。以上研究表明，miRNAs與高脂血癥密切相關，并且通過高脂血癥介導AS及其并發(fā)的心血管疾病中發(fā)揮重要作用，而且miRNAs抑制劑可作為高脂血癥及AS等心血管疾病的潛在治療藥物，對心血管相關基礎病治療有很高的指導意義。

2.miRNAs與急性心肌梗死：急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是指在冠狀動脈病變的基礎上出現(xiàn)冠狀動脈急性、持續(xù)性血流急劇減少或中斷導致相應心肌缺血缺氧，最終導致心肌的缺血性壞死。miRNAs的表達具有細胞和組織特異性，目前證實了在心肌細胞中表達豐富的miRNAs有miR-1、miR-133、miR-499、miR-206、miR-208[11]。miRNAs作為AS的重要調(diào)控因子，在AMI的發(fā)病機制、診斷、治療等方面均具有重大意義。

肖祥等[12]在一項臨床實驗中入選急性ST段抬高心肌梗死患者為實驗組21例，經(jīng)冠狀動脈造影確診為非急性心肌梗死的冠心病患者為對照組21例，采用qPCR技術檢測miRNA-1表達水平，證實循環(huán)miRNA-1和心肌梗死后心肌缺血程度存在顯著相關性，推測miR-1有望成為心肌梗死和臨床風險評估的新型分子標志物。賈敏等[13]也通過臨床實驗證實AMI患者血漿miRNA-423-5p水平與心肌梗死后心室重構密切相關，并對AMI患者的近期預后具有預測意義。Ye等[14]在體外細胞培養(yǎng)及動物活體實驗兩個水平同時發(fā)現(xiàn)，心肌缺血處理后，miR-1、miR-21和miR-24、miR-320表達上調(diào)，并且在缺血心肌導入這些miRNAs的模擬物可減輕缺血再灌注損傷，還證實這種心肌保護作用是通過調(diào)控熱休克蛋白轉(zhuǎn)錄因子-1(HSF-1)、熱休克蛋白70(Hsp70)、內(nèi)皮一氧化氮合成酶(eNOS)等靶基因表達實現(xiàn)的。而miR-320表達下調(diào)，心臟過表達miR-320的小鼠與野生型小鼠相比，細胞凋亡范圍和心肌梗死面積都增大，拮抗miR-320表達可以縮小梗死面積。

已有大量研究指出miRNAs與AMI的發(fā)生發(fā)展密切相關，為心肌梗死的診斷和尋找新的心肌梗死生物標志物提供了全新的思路。Liebetrau 等[15]動態(tài)監(jiān)測AMI模型血清中miRNAs水平，希望找到AMI后血清miRNAs實時變化規(guī)律，探索miRNAs對AMI早期診斷的價值，研究發(fā)現(xiàn)miR-1、miR-133a和miR-208a的含量在AMI 后4h內(nèi)逐漸增加至峰值，其中miR-1和miR-133a在心肌梗死早期變化尤為明顯。Xiao 等[16]在小鼠中開胸結(jié)扎左冠狀動脈前降支建立AMI模型，結(jié)果顯示血清miR-208a 和miR-499 水平24h內(nèi)逐漸升高。Liu等[17]在臨床試驗中也發(fā)現(xiàn)AMI 患者血清miR-133、miR-1291、miR-663b水平均顯著增加。以上研究表明，miRNAs作為心肌梗死診斷的新型標志物，在心肌梗死診療中具有巨大的潛力和研究價值。

然而，miRNAs作為心肌梗死的生物標志物固然可以提高診斷急慢性心肌梗死的準確率，但以目前的常規(guī)方法檢測miRNAs需要數(shù)小時，與傳統(tǒng)的心梗診斷標志物相比，其檢測時效性限制了其在臨床中應用范圍和價值。于是Chen等[18]開發(fā)了一種名為配對-嵌入-電催化方法(capture-inter calation-electro catalysis，3C strategy)用于心肌梗死相關miRNAs的快速檢測，該方法需應用一條用于配對DNA(capture DNA)、一種電化學活性嵌入劑以及一種非固化酶，整個檢測過程只需35min，這一研究無疑大大提高了miRNAs在臨床診斷中的應用價值。

3.miRNAs與高血壓病:高血壓的發(fā)病機制涉及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活、內(nèi)皮功能紊亂、血管平滑肌功能障礙等多個環(huán)節(jié)，目前已有多項研究證實miRNAs廣泛參與到這些環(huán)節(jié)中，為高血壓發(fā)病機制的進一步深入研究提供了新的思路，也為新型高血壓靶向治療藥物的開發(fā)及高血壓的治療提供了新的希望。

RAAS是血壓維持和調(diào)節(jié)的經(jīng)典途徑，其異常激活對高血壓發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮基礎性作用。已有多項研究[19-21]發(fā)現(xiàn)血管緊張素Ⅱ1型受體(angⅡ type 1 receptor，AGTR1)是miR-155的靶基因。其中Yang等[19]一項研究在大鼠心肌細胞中導入miR-155的模擬物和抑制劑介導miR-155在細胞內(nèi)的表達變化，發(fā)現(xiàn)miR-155可下調(diào)AGTR1的表達，抑制細胞內(nèi)鈣信號通路的激活，從而介導心肌肥厚的發(fā)生。Ni等[20]在血管內(nèi)皮細胞中同樣發(fā)現(xiàn)miR-155可介導其靶基因AGRT的表達下調(diào)，而且抑制其表達可阻止新生血管的生成，提示其異常表達與高血壓及動脈粥樣硬化高度相關，Martin等[21]在纖維母細胞中也得出了類似的結(jié)論。以上研究可推知miR-155可能通過抑制AGRT1進而在RAAS中發(fā)揮調(diào)控血壓的重要作用。Eskildsen等[22]通過動物實驗和臨床實驗同時證實了miR-212和miR-132與血壓水平呈正相關，并且應用AGTR1阻滯劑后miR-212和miR-132表達水平與血壓同步下降。miR-24通過調(diào)控皮質(zhì)醇和醛固酮的生成參與高血壓形成[23]。

各種因素刺激下血管平滑肌發(fā)生功能障礙，表現(xiàn)為血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cells，VSMCs)異常增生和凋亡，引起血管的順應性下降、阻力增加，最終導致血壓升高。骨形態(tài)生成蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)信號通路是誘導和維持VSMCs呈收縮表型的重要通路，而Tribbles-like protein 3(Trb3)在其中扮演重要角色，在VSMCs應用BMP4后引起miR-96的表達下調(diào)，導致其靶基因Trb3表達上調(diào)，激活BMP信號通路導致VSMCs維持收縮表型，提示miR-96可促使血管順應性下降和阻力增加并最終導致血壓上升[24]。另一項研究[25]發(fā)現(xiàn)MKK4-JNK1信號通路在VSMCs中具有抗凋亡作用，過表達miR-92a可直接作用于該通路抑制H2O2誘導的VSMCs凋亡，提示miR-92a是一種心血管保護因子。此外，最新研究[26]發(fā)現(xiàn)，在一種特殊的平滑肌細胞模型中，miR-155下調(diào)其靶基因Cav1.2及AGTR1的mRNA水平，導致血管收縮及氧化應激，進一步證實了miR-155是一種心血管損傷因子。

4.miRNAs與心肌肥厚:心肌肥厚是高血壓、冠心病、心臟瓣膜病、心肌病、先天性心臟病等心血管疾病的共同的病理生理過程，是心臟對于神經(jīng)體液因素和血流動力學改變等應激反應而產(chǎn)生的形態(tài)與結(jié)構的代償適應性反應。心肌肥厚代償期有利于減輕室壁壓力、維持正常心臟輸出，但隨著負荷持續(xù)加重進入失代償期，將發(fā)展為心力衰竭。病理表現(xiàn)為心肌體積增大、質(zhì)量增加，心肌細胞體積增大伴細胞凋亡增加。目前研究表明，已有多種miRNAs被證實作為獨立影響因素調(diào)控(促進或抵抗)心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展過程。

一方面，目前證實有抗心肌肥厚作用的miRNAs有miR-1、miR-133、miR-29、miR-98、miR-9、miR-223、miR-142-5p、miR-378等。其中，大量實驗證實miR-1與miR-133是心臟發(fā)育的保護性因子，具有明確的抗心肌肥厚作用，但其作用機制至今仍未研究清楚，Yuan等[27]在體內(nèi)外水平進一步證實了miR-1的抗心肌肥厚作用，該研究指出miR-1可通過結(jié)合周期蛋白依賴性激酶-6(cyclin-dependent kinases 6，CDK6)的3′UTR引起CDK6轉(zhuǎn)錄后水平下調(diào)，從而引發(fā)心肌肥厚。Wu等[28]則證實了miR-1可通過結(jié)合其靶基因Mef2a 和 Irx5發(fā)揮抗心肌肥厚作用。另外有研究[29]指出，在高甲狀腺素介導的心肌肥厚模型中，miR-133水平顯著下調(diào)，miR-133可通過1型血管緊張素Ⅱ受體(type 1 angiotensinⅡreceptor，AT1R)介導心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展。

另一方面，目前證實有促心肌肥厚作用的miRNAs有miR-23a-miR-27a-miR-24-2家族、miR-21、miR-125、miR-155、miR-195、miR-199、miR-208a、miR-214、miR-328、miR-350等。新近研究[30]表明，miR-23a-miR-27a-miR-24-2族在肥厚的心肌和骨骼肌中高表達。而在另一項研究[31]在轉(zhuǎn)基因小鼠中過表達miR-23a后心肌肥厚較對照組明顯加重，沉默miR-23a表達后心肌肥厚較對照組明顯改善，該研究證實miR-23a可特異性結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子Foxo3a的表達，降低超氧化物歧化酶的活性，提高活性氧簇的水平，從而促進心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展，提示miR-23a可作為心肌肥厚一個治療靶點。此外由Roncarati等[32]發(fā)起的一項臨床研究指出，41名肥厚性心肌病患者血清miR-199a-5p、miR-27a及miR-29a與心肌肥厚呈正相關，可作為肥厚性心肌病心肌重塑的潛在生物標志物。再者，早在2006年開始，已有多個體內(nèi)外實驗提出miR-24可促進心肌肥厚的進展，包括過表達miR-24可引起心肌細胞肥大反應，小鼠心肌肥厚模型miR-24表達上調(diào)等。Li等[33]研究也指出miR-24在小鼠主動脈縮窄模型及肥大心肌細胞中高表達，而miR-24可抑制心肌細胞內(nèi)橫小管-肌漿網(wǎng)連接蛋白junctophilin-2(JP2)的表達，導致肌漿網(wǎng)Ca2+釋放減少，心肌收縮力下降，從而導致心肌肥厚，應用miR-24的拮抗劑后，JP2表達上調(diào)，雖不能改善心肌肥厚，但能夠避免心肌肥厚進入失代償期，對于心衰治療的研究具有重大意義。

三、不足與展望

現(xiàn)階段，對于miRNAs與心血管疾病的相關研究仍處于初級階段。首先，人類基因組中雖然已發(fā)現(xiàn)了2000多個miRNAs，但是目前為止在心臟發(fā)育、功能方面得到的分析并不多，大多數(shù)都停留在miRNAs和疾病的相關性研究，對于心血管疾病所牽涉miRNAs發(fā)病機制的研究還不成熟，對其下游的作用靶點及其功能的探討并不充分，以及對上游的基因分析，尤其是存在于內(nèi)含子中的miRNAs轉(zhuǎn)錄機制的研究還遠遠不夠。其次，受限于以往miRNAs的檢測手段的落后，其檢測效率及可靠性參差不齊，導致一些研究結(jié)論存在矛盾。

隨著 miRNAs研究的不斷深入、miRNAs研究技術的不斷發(fā)展和成熟，人們對高等真核生物基因表達調(diào)控的理解將提高到一個新的水平。未來miRNAs有望成為一類重要的疾病診斷標志物和治療靶點。首先，根據(jù)miRNAs與疾病的相關性及其作用機制的闡明，不僅有助于特異性地診斷該疾病，而且可作為疾病的發(fā)生、急性發(fā)作、慢性發(fā)展等過程的預測指標；其次，隨著反義核苷酸抑制劑技術、海綿技術、模擬技術等miRNAs干擾技術的形成和發(fā)展，在疾病中干預miRNAs的異常表達將成為疾病治療的重要手段。

綜上所述，miRNAs在心血管疾病中的重要作用是國內(nèi)外研究熱點，多項研究表明miRNAs有可能成為心血管疾病相關的新生標志物和藥物治療的新方向，miRNAs在心血管疾病領域有著廣闊的臨床診療應用空間，其應用價值是不可估量的，，需要我們不斷地探索和嘗試。

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10.3877/cma.j.issn.2095-6568.2016.04.015

廣東省醫(yī)學科研項目 (A2016495)

510080 廣州，廣東藥科大學臨床醫(yī)學院1；廣東藥科大學附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科2

張衛(wèi)，Email: zhangweitlyy@126.com