梁峰 方全 沈珠軍 胡大一

·指南共識·

2016年ACC/AHA更新冠心病患者雙聯(lián)抗血小板治療持續(xù)時間指南介紹

梁峰 方全 沈珠軍 胡大一

隨著最新研究結(jié)果、藥物或器械的不斷發(fā)展，需要修改原有的臨床指南，增加新的證據(jù)，確保指南反映現(xiàn)代知識水平、現(xiàn)代治療選擇以及最佳的醫(yī)療質(zhì)量。為緊跟日益進(jìn)展的臨床實踐證據(jù)，美國心臟病學(xué)院(ACC)和美國心臟協(xié)會(AHA)臨床指南工作組依據(jù)最近發(fā)表的研究資料，集中更新了冠心病患者雙聯(lián)抗血小板治療持續(xù)時間指南推薦[1](簡稱“更新指南”)，該指南經(jīng)過嚴(yán)格、多級審查和批準(zhǔn)，類似于完整的指南。

一、引言

該更新指南的范疇限于冠心病(CAD)患者雙聯(lián)抗血小板治療(DAPT)(包括阿司匹林聯(lián)合一種P2Y12抑制劑)持續(xù)時間的推薦。對原有6部指南整合更新[2-7]，該更新指南既為獨立的指南，同時為原有6部臨床指南關(guān)于DAPT持續(xù)時間的更新版。

促進(jìn)該更新指南的文獻(xiàn)為冠狀動脈內(nèi)支架置入患者的11項研究，主要為藥物洗脫支架(DES)，評價長期和短期DAPT療效和安全性；以及一項心肌梗死后1～3年患者的大規(guī)模、隨機(jī)、對照試驗，比較DAPT和阿司匹林單藥治療的療效，這些研究在原有指南制定后發(fā)表。指南寫作組的具體任務(wù)是評價、更新、協(xié)調(diào)以及盡可能簡化DAPT持續(xù)時間推薦。

雖然抗血小板治療可能有多重聯(lián)合，但通常DAPT特指阿司匹林和一種P2Y12受體抑制劑(氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛)的聯(lián)合抗血小板治療，該更新指南也同樣特指此項治療。關(guān)于DAPT持續(xù)時間、DAPT治療患者的阿司匹林劑量、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)、DAPT患者的擇期非心臟手術(shù)時機(jī)相關(guān)推薦，該更新指南替代原有6部指南的相應(yīng)推薦。該更新指南中，有關(guān)DAPT持續(xù)時間的推薦適用于更新一代支架(非第一代DES)，也僅適用于無口服抗凝藥物治療的患者；既往急性冠脈綜合征(ACS)>1年患者，其后一直無ACS再發(fā)考慮已轉(zhuǎn)為穩(wěn)定型缺血性心臟病(SIHD)，并在SIHD章節(jié)論述。有關(guān)P2Y12抑制劑的預(yù)處理、預(yù)負(fù)荷和負(fù)荷量的問題與建議不是本指南的范疇，在其他指南中論述。

二、關(guān)鍵性問題和系統(tǒng)評價結(jié)果

1. DAPT 持續(xù)時間的關(guān)鍵性問題：(1)由于SIHD 或ACS而置入新一代DES(非第一代)的患者，相比DAPT持續(xù)12個月，是否3～6個月的DAPT可同樣有效地預(yù)防支架血栓、預(yù)防嚴(yán)重不良心臟事件(MACE)和(或)降低出血并發(fā)癥？(2)置入新一代DES的患者，相比DAPT持續(xù)12個月，是否>12 (18～48)個月的DAPT可導(dǎo)致不同的死亡率、降低MACE、降低支架血栓、和(或)增加出血？(3)心肌梗死[非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)或ST段抬高心肌梗死(STEMI)]后的患者，其臨床穩(wěn)定以及心肌梗死事件發(fā)生后>12個月，相比阿司匹林單藥治療，是否持續(xù)DAPT可導(dǎo)致不同的死亡率、降低非致命性心肌梗死、降低MACE、和(或)增加出血？

現(xiàn)代大多數(shù)關(guān)于DAPT的研究比較了短期(3～6個月)或長期(18～48個月)治療與標(biāo)準(zhǔn)12個月DAPT[12個月治療時間是2011-2014年間發(fā)表的ACC或AHA和歐洲心臟病學(xué)會(ESC)指南的推薦和多數(shù)患者的最短治療持續(xù)時間]。該更新指南主要是對于上述關(guān)鍵性問題的系統(tǒng)評價，下文中闡述。

2.支架置入后DAPT 短期治療的研究：擇期DES置入患者的5項隨機(jī)對照研究(RCT)[8-12]、多項Meta研究[13-16]和證據(jù)審查委員會(ERC)的一項研究[17]，均未發(fā)現(xiàn)短期DAPT增加支架血栓的任何風(fēng)險，并可減少出血并發(fā)癥的發(fā)生。短期(3～6個月)DAPT可能對目前使用新一代DES(依維莫司或佐他莫司洗脫支架)患者最合理，較第一代DES導(dǎo)致更低的支架血栓和心肌梗死，但目前臨床實踐很少使用。

3.支架置入后DAPT長期治療的研究：DES置入患者持續(xù)DAPT 12個月后，額外延長DAPT 18～36個月的長期治療研究發(fā)現(xiàn)，支架血栓和缺血并發(fā)癥絕對減少1%～2%，而出血并發(fā)癥絕對增加約1%。ERC對 DES治療患者研究的獲益-風(fēng)險權(quán)衡分析發(fā)現(xiàn)，每年延長DAPT 治療1 000例患者減少6例心肌梗死及減少3例支架血栓，但增加了5例嚴(yán)重出血事件。而目前最多使用的依維莫司洗脫支架亞組患者，延長DAPT導(dǎo)致支架血栓絕對減少0.4%，心肌梗死絕對減少1.1%，中度或嚴(yán)重出血絕對增加1.2%。

4. 心肌梗死后DAPT持續(xù)>1年的其他相關(guān)研究：雙聯(lián)抗血小板治療的研究中，長期DAPT的獲益風(fēng)險比顯示，心肌梗死患者較SIHD更有效，有試驗顯示對既往無心肌梗死的CAD無效。臨床試驗延長或長期DAPT的獲益風(fēng)險比提示，長期DAPT可能對既往心肌梗死患者更有效，缺血事件絕對降低1%～3%，但代價是延長或長期多年治療過程中出血事件絕對增加約1%(治療持續(xù)時間為18～33個月)。由于既往心肌梗死(通常由于斑塊破裂導(dǎo)致)患者將來斑塊破裂的風(fēng)險可能較無心肌梗死患者更大，這種結(jié)果更符合生物學(xué)的真實性。PEGASUS-TIMI 54試驗亞組分析顯示，長期DAPT對P2Y12 抑制劑未停藥或停藥≤30 d的既往心肌梗死患者缺血事件減少最大(MACE絕對減少1.9%～2.5%)。對入組前P2Y12 抑制劑停藥>1年的患者無效。

5. 長期或延長DAPT與死亡率：雖然有研究顯示延長DAPT持續(xù)時間導(dǎo)致全因死亡風(fēng)險(盡管非心血管原因)顯著增加[14-16,18]，但支架置入后和心肌梗死后患者的Meta分析發(fā)現(xiàn)DAPT治療持續(xù)時間延長與心血管或非心血管性死亡率增加無相關(guān)性[19-20]。依據(jù)氯吡格雷治療心血管病或卒中患者長期臨床試驗的評價，美國食品藥品監(jiān)督管理局得出的結(jié)論為長期氯吡格雷治療并不增加全因死亡和癌癥相關(guān)死亡的風(fēng)險。ERC對11項RCT(包括OPTIDUAL試驗)比較了主要接受新一代DES患者DAPT持續(xù)18～48個月與6～12個月的結(jié)果，初步分析發(fā)現(xiàn)全因死亡率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[17]。該更新指南寫作小組大多數(shù)成員相信，整體資料并不提示延長DAPT導(dǎo)致死亡率增加。

三、DAPT和持續(xù)時間的重要理念和推薦

1. 重要的總體理念：阿司匹林外加用一種P2Y12抑制劑的強(qiáng)化抗血小板治療，需要全面權(quán)衡缺血風(fēng)險的降低和出血風(fēng)險的增加。也就是，與較短的DAPT相比，通常延長DAPT持續(xù)時間導(dǎo)致缺血風(fēng)險的降低，而代價是出血風(fēng)險增加；使用更強(qiáng)的P2Y12抑制劑(替格瑞洛或普拉格雷)替代氯吡格雷也導(dǎo)致缺血風(fēng)險的降低和出血風(fēng)險增加。這些推薦通常并不用于口服抗凝治療的患者，幾乎所有的DAPT持續(xù)時間的研究均排除了這些患者，其出血風(fēng)險顯著增高。DAPT持續(xù)時間的決策最好應(yīng)結(jié)合臨床判斷、獲益/風(fēng)險比以及患者的意愿，進(jìn)行個體化制定。

DAPT治療以及持續(xù)時間的總體理念和更新推薦如下：缺血風(fēng)險較低而出血風(fēng)險高的患者可以考慮短期DAPT，但缺血風(fēng)險較高而出血風(fēng)險低的患者長期DAPT可能是合理的。支架置入患者過去DAPT持續(xù)時間推薦是依據(jù)第一代DES的研究資料，目前臨床實踐使用極少；與第一代支架相比，新一代支架更具安全性以及支架血栓風(fēng)險較低，該更新指南推薦適用于新一代支架。新一代DES置入后DAPT治療的患者，出現(xiàn)高危出血風(fēng)險(如口服抗凝治療)，處于嚴(yán)重出血并發(fā)癥的高風(fēng)險狀態(tài)(如顱內(nèi)大手術(shù))，或發(fā)生嚴(yán)重明顯出血，則穩(wěn)定型冠心病3個月后而ACS 6個月后停用P2Y12治療可能是合理的。對非ST抬高急性冠脈綜合征(NSTE-ACS)和急性ST抬高心肌梗死(STEMI)患者DAPT持續(xù)時間的更新推薦相似，因為兩者均為ACS譜的一種亞型。至少6～12個月的DAPT(依據(jù)不同臨床狀況，例外的是穩(wěn)定型缺血性冠心病患者PCI后置入裸支架氯吡格雷至少持續(xù)1個月，STEMI溶栓后氯吡格雷至少持續(xù)14 d而最好持續(xù)12個月)對多數(shù)臨床狀況確定為I類推薦(應(yīng)給予)，超過最初6～12個月的延長DAPT確定為IIb類推薦(可能合理)。DES置入或MI后延長DAPT研究中，治療持續(xù)時間僅限于幾年(類似于許多其他研究性治療)；因此對患者的獲益/風(fēng)險比似乎支持延長治療，但真正最佳的治療持續(xù)時間尚不清楚。該更新指南的推薦實際上是冠心病患者DAPT治療的P2Y12抑制劑持續(xù)時間，而低劑量阿司匹林(包括DAPT治療的患者)較更高劑量的阿司匹林導(dǎo)致較低的出血并發(fā)癥以及相似缺血保護(hù)作用，DAPT治療患者推薦的每日阿司匹林劑量為81 mg (75～100 mg)。

2. 缺血和出血風(fēng)險增加的相關(guān)因素：缺血風(fēng)險增加的臨床或介入因素(包括：高齡、ACS臨床表現(xiàn)、既往多次MI、廣泛冠脈病變、糖尿病、慢性腎病)，支架血栓風(fēng)險增加的臨床或介入因素(ACS的臨床表現(xiàn)、糖尿病、左室射血分?jǐn)?shù)40%、第一代藥物洗脫支架、支架選擇偏小、支架釋放不充分、支架直徑小、較長支架、分叉病變支架、支架內(nèi)再狹窄)，可能支持較長DAPT持續(xù)時間。而出血風(fēng)險增加的臨床或介入因素(包括：既往出血史、口服抗凝藥物治療、女性、高齡、低體重、慢性腎病、糖尿病、貧血、長期類固醇或非甾體抗炎藥治療)，可能支持較短DAPT持續(xù)時間。

一種新的風(fēng)險積分系統(tǒng)(DAPT積分)源于雙聯(lián)抗血小板治療的研究，對冠脈支架置入患者是否繼續(xù)(延長或擴(kuò)展)DAPT的決策有用。研究建議，DAPT治療1年無明顯出血和缺血事件的患者，延長DAPT治療的獲益/風(fēng)險比對DAPT積分高者(≥2分)可能有利，與未延長DAPT組相比延長治療降低凈事件(缺血加出血事件)[21]。相反，對DAPT積分低者(<2分)，延長DAPT治療的獲益/風(fēng)險比無利(出血事件增加而缺血事件無降低)。

DAPT積分系統(tǒng)為：≥75歲計-2分，65～75歲計-1分，<65計0分，當(dāng)前吸煙者計1分，糖尿病計1分，MI就診者計1分，既往PCI或MI計1分，支架直徑<3mm計1分，紫杉醇藥物支架計1分，充血性心力衰竭或左室射血分?jǐn)?shù)<30%計2分，大隱靜脈移植血管PCI計2分。DAPT積分≥2分者延長DAPT治療獲得良好的獲益/風(fēng)險比，而DAPT積分<2分者延長DAPT治療則獲益/風(fēng)險比不良。

個體患者可能既具有缺血(包括支架血栓風(fēng)險增高)風(fēng)險增加因素又具有出血風(fēng)險增加因素，部分因素既導(dǎo)致缺血風(fēng)險增加又導(dǎo)致出血風(fēng)險增加，從而使許多患者難以評價延長DAPT的獲益/風(fēng)險比。

3. 血小板功能檢查、基因檢查和不同P2Y12抑制劑的更換：為明確不良臨床預(yù)后高?；颊呤欠褚子诎l(fā)生氯吡格雷對血小板抑制不充分，可以考慮基因檢查(Ⅱb類推薦，C級證據(jù)，簡稱ⅡbC)。基因檢查檢出易于發(fā)生氯吡格雷對血小板抑制不充分的患者，可以考慮另一種P2Y12抑制劑(如普拉格雷或替格瑞洛)替代治療(ⅡbC)。不推薦臨床常規(guī)基因檢查篩選PCI后氯吡格雷治療的患者(Ⅲ類推薦，證據(jù)級別C，簡稱ⅢC)。

不良臨床預(yù)后高風(fēng)險的患者可以考慮血小板功能檢查(ⅡbC)。氯吡格雷治療患者血小板高反應(yīng)性，可以考慮另外藥物替代如普拉格雷或替格瑞洛(ⅡbC)。不推薦臨床常規(guī)血小板功能檢查篩選PCI后氯吡格雷治療的患者(ⅢC)。

2011年美國PCI指南推薦指出[2]，基因檢查用于告知臨床醫(yī)生出現(xiàn)氯吡格雷反應(yīng)遺傳變異，以及強(qiáng)調(diào)臨床醫(yī)生應(yīng)依據(jù)這些知識決定如何進(jìn)行個體化治療。基因檢查對擇期高危PCI患者可能具有效果(如無保護(hù)左主干病變、左主干分叉病變或僅存單支開放冠脈)。

迄今無RCT顯示常規(guī)血小板功能和基因檢查指導(dǎo)的P2Y12抑制劑治療可改善預(yù)后，因此不推薦常規(guī)進(jìn)行血小板功能和基因檢查(Ⅲ類推薦，無益)；也沒有研究資料證實一種P2Y12抑制劑治療數(shù)周或數(shù)月的患者替換為另外一種的長期安全性和療效。

4. 質(zhì)子泵抑制劑(PPI)和DAPT：PPI應(yīng)該用于既往有胃腸道出血病史進(jìn)行DAPT治療的患者(I類推薦)。胃腸道出血風(fēng)險增高(包括高齡和合用華法林、類固醇或非甾體抗炎藥)的患者使用PPI是合理的(Ⅱa類推薦)。胃腸出血低風(fēng)險患者不推薦常規(guī)使用PPI(Ⅲ類推薦，無益)。

5. DAPT 治療患者阿司匹林劑量推薦：DAPT治療的患者，該更新指南推薦每日阿司匹林劑量81 mg(75～100 mg)(Ⅰ類推薦，B級證據(jù)來源于非隨機(jī)對照研究NR，簡稱IB-NR)大量文獻(xiàn)綜述后接近200 000例個體的研究顯示：無論單用阿司匹林或與P2Y12抑制劑氯吡格雷合用，低劑量阿司匹林(≤100 mg/d)較高劑量發(fā)生的嚴(yán)重和總出血率少[22]。每日阿司匹林劑量低到30～50 mg可滅活血小板環(huán)氧合酶-1并抑制血栓素產(chǎn)生。無論單用阿司匹林或與P2Y12抑制劑氯吡格雷合用，低劑量(75～150 mg)與較高劑量缺血事件發(fā)生率相當(dāng)。與低劑量(≤100 mg/d)相比，高劑量阿司匹林(300 mg/d)治療可使替格瑞洛的療效減低?；诂F(xiàn)有的資料，DAPT治療患者提供最大缺血事件保護(hù)以及最小出血風(fēng)險的最佳阿司匹林劑量范圍似乎是75～100 mg/d，由于美國現(xiàn)有的相關(guān)阿司匹林劑量為81 mg，因此DAPT治療的冠心病患者推薦該維持劑量。正在進(jìn)行的ADAPTABLE試驗期望對動脈粥樣硬化心血管疾病患者關(guān)于最佳阿司匹林劑量提供更多信息。

6. 三聯(lián)治療(阿司匹林、P2Y12抑制劑和口服抗凝劑)：與單純口服抗凝治療相比，口服抗凝治療聯(lián)合DAPT導(dǎo)致出血并發(fā)癥至少增加2～3倍。有關(guān)三聯(lián)治療的綜合和總結(jié)性推薦為：使用有效的風(fēng)險預(yù)測積分系統(tǒng)評價缺血和出血的風(fēng)險(如CHA2DS2-VASc、HAS-BLED)；保持三聯(lián)治療的持續(xù)時間盡量短，部分患者可以考慮僅雙聯(lián)治療(口服抗凝劑和氯吡格雷)；當(dāng)使用華法林時考慮目標(biāo)國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)為2.0～2.5；氯吡格雷是P2Y12抑制劑的選擇；使用低劑量的阿司匹林(≤100 mg/d)；PPI應(yīng)該用于既往胃腸道出血病史的患者，以及合理用于胃腸出血風(fēng)險增高的患者。

四、冠脈旁路移植術(shù)患者DAPT持續(xù)時間推薦

冠脈內(nèi)支架置入后DAPT治療的患者，隨后進(jìn)行冠狀動脈旁路移植術(shù)(CABG)，手術(shù)后應(yīng)恢復(fù)P2Y12抑制劑治療，以便DAPT持續(xù)治療直至治療推薦的持續(xù)時間結(jié)束(Ⅰ類推薦，C級證據(jù)為專家意見，簡稱ⅠC-EO)。ACS (NSTE-ACS或STEMI) 患者同時DAPT和行CABG治療，CABG術(shù)后應(yīng)恢復(fù)P2Y12抑制劑，完成ACS后12個月DAPT治療(Ⅰ類推薦，C級證據(jù)有限的資料LD，簡稱ⅠC-LD)。SIHD患者，CABG術(shù)后12個月DAPT(術(shù)后早期啟動聯(lián)合氯吡格雷)可能合理，以改善靜脈移植血管的暢通(ⅡbB-NR)。

CABG術(shù)后阿司匹林治療改善靜脈移植血管暢通，尤其是在術(shù)后第一年，并降低MACE。CURE研究中，CABG后聯(lián)合阿司匹林和氯吡格雷治療的患者，與總體研究人群一致，均顯示缺血事件的減少。一項丹麥管理數(shù)據(jù)庫的傾向評分分析顯示，平均隨訪(466±144)d，盡管再發(fā)MI的發(fā)生率無減少，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的患者較單純阿司匹林治療的患者死亡明顯少[23]。

5項研究評價了氯吡格雷對體外循環(huán)下CABG后移植血管閉塞的影響。多項隨機(jī)和非隨機(jī)以及事后亞組分析，CABG后隨訪1個月至1年， 發(fā)現(xiàn)單藥抗血小板治療和DAPT的移植血管通暢率無差別；僅1項RCT發(fā)現(xiàn)CABG后3個月氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林(100 mg)較單藥阿司匹林治療患者靜脈移植血管暢通率明顯高。

2項Meta分析和1項系統(tǒng)回顧評價CABG后DAPT治療的可能益處結(jié)果不同。5項RCT和6項觀察研究匯總的最大規(guī)模meta分析顯示，與阿司匹林單藥相比DAPT導(dǎo)致靜脈移植血管閉塞和30 d死亡率降低。另一項Meta分析(僅包括5項RCT結(jié)果)顯示，與抗血小板單藥治療相比，DAPT治療顯著降低1年時靜脈移植血管的閉塞，但并不改善動脈移植血管的暢通率。DAPT治療組術(shù)后嚴(yán)重出血率更多。依據(jù)2項單中心觀察研究和1項RCT對移植血管暢通和臨床預(yù)后的改善，發(fā)現(xiàn)非體外循環(huán)不停跳CABG患者DAPT具有益處。

TRITON-TIMI 38研究行CABG患者的回顧性分析顯示，普拉格雷較氯吡格雷30 d死亡率明顯低，但出現(xiàn)更多的術(shù)后失血。PLATO研究行CABG患者的事后分析顯示，替格瑞洛和氯吡格雷2組1年的主要終點相似，但替格瑞洛較氯吡格雷的心血管死亡率明顯低。

2011 CABG指南闡述了有關(guān)CABG術(shù)前停用DAPT的時機(jī)[3]。CABG患者術(shù)前應(yīng)給予阿司匹林(100～325 mg)(Ⅰ B)。轉(zhuǎn)診行擇期CABG的患者，術(shù)前氯吡格雷和替格瑞洛應(yīng)至少停用5 d(Ⅰ B)，普拉格雷至少停用7 d(Ⅰ C)，以減少輸血。轉(zhuǎn)診行亞急診CABG患者，氯吡格雷和替格瑞洛應(yīng)至少停用24 h，以減少大出血并發(fā)癥(I B)。轉(zhuǎn)診行CABG患者，術(shù)前應(yīng)停用短效靜脈滴注的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑(依替非巴肽或替羅非班)至少2～4 h，事先停用阿昔單抗至少12 h，以減少失血和輸血(Ⅰ B)。轉(zhuǎn)診行亞急診CABG的患者，氯吡格雷或替格瑞洛停用少于5 d以及普拉格雷停用時間少于7 d進(jìn)行手術(shù)可能是合理的(Ⅱb C)。

五、SIHD 患者DAPT 持續(xù)時間的推薦

SIHD患者BMS置入后進(jìn)行DAPT治療，應(yīng)給予P2Y12抑制劑氯吡格雷至少1個月(ⅠA)。SIHD患者DES置入后進(jìn)行DAPT治療，應(yīng)給予P2Y12抑制劑氯吡格雷至少6個月(Ⅰ類推薦，B級證據(jù)來源于隨機(jī)試驗R包括一項系統(tǒng)回顧SR，簡稱ⅠB-R-SR)。1～3年前曾MI并DAPT治療的SIHD患者，其對DAPT耐受良好而無出血并發(fā)癥而且非出血高風(fēng)險狀態(tài)(如既往使用DAPT出血史，凝血功能障礙，使用口服抗凝劑)，進(jìn)一步持續(xù)DAPT治療可能是合理的(ⅡbA-SR)。SIHD患者置入BMS或DES，對DAPT耐受良好而無出血并發(fā)癥而且非出血高風(fēng)險狀態(tài)(如既往使用DAPT出血史、凝血功能障礙、使用口服抗凝劑)，合用氯吡格雷的DAPT對BMS置入患者持續(xù)超過1個月，對DES置入患者持續(xù)超過6個月，可能是合理的(ⅡbA- SR)。SIHD患者置入DES后進(jìn)行DAPT治療，如出現(xiàn)出血高風(fēng)險(如口服抗凝治療)、處于嚴(yán)重出血并發(fā)癥的高風(fēng)險狀態(tài)(如顱內(nèi)大手術(shù))或出現(xiàn)明顯的出血，3個月后停用P2Y12抑制劑可能是合理的(ⅡbC-LD)。為改善靜脈移植血管暢通，SIHD患者CABG后DAPT治療(術(shù)后早期聯(lián)合氯吡格雷治療)12個月可能是合理的(ⅡbB-NR)。SIHD患者，既往無ACS、冠脈支架置入或近期CABG史(12個月內(nèi))，DAPT治療無益(ⅢB-R)。

該更新指南中，既往ACS病史1年以上持續(xù)無ACS再發(fā)考慮轉(zhuǎn)為SIHD。冠脈支架置入的患者DAPT可降低支架血栓和缺血事件的風(fēng)險，BMS治療患者支架血栓的風(fēng)險在置入后最初幾天到幾周最高，如果此期間停用DAPT，尤其進(jìn)行手術(shù)的患者，通常災(zāi)難性支架血栓的發(fā)生率令人無法接受。因此對BMS置入的患者通常推薦DAPT最短持續(xù)時間1個月。目前臨床實踐中，對由于活動性出血、藥物治療不依從或計劃進(jìn)行手術(shù)而不能接受DAPT長于1個月的患者，通常保留BMS。

依據(jù)觀察性資料和一項亞組分析，第一代DES治療患者推薦DAPT的最短持續(xù)時間為12個月。與第一代DES相比，現(xiàn)在使用的更新一代DES具有更低的支架血栓風(fēng)險，DAPT最短持續(xù)時間的需要似乎較短。5項RCT主要是DES治療低風(fēng)險的患者(非ACS)，以及幾項meta分析和一項ERC分析，比較DAPT較短持續(xù)時間(3～6個月)與12個月持續(xù)時間，均未發(fā)現(xiàn)DAPT持續(xù)時間較短會增加支架血栓的風(fēng)險。因此，SIHD患者置入DES，推薦DAPT最短持續(xù)時間由12個月降至6個月。

CHARISMA試驗對明確動脈粥樣硬化或臨床動脈粥樣硬化疾病高風(fēng)險的患者隨機(jī)給予DAPT(合用氯吡格雷)或阿司匹林單藥，平均隨訪28個月，未發(fā)現(xiàn)DAPT明顯降低缺血事件，但是大出血絕對增加0.4%。既往MI患者的事后分析發(fā)現(xiàn)，心臟性死亡、MI、卒中事件復(fù)合終點DAPT組絕對降低1.7%，但是無既往MI者CAD無益處。PEGASUS-TIMI 54試驗，入組MI后1～3年穩(wěn)定患者并合并另外一項高危特征，隨機(jī)給予DAPT(替格瑞洛60 或90 mg，每日2次)或持續(xù)阿司匹林單藥治療，平均33個月, DAPT導(dǎo)致缺血事件絕對減少1.2%～1.3%，而嚴(yán)重出血增加1.2%～1.5%。亞組分析顯示，入組前未停用P2Y12抑制劑或停用≤30 d的患者缺血事件減少最明顯(MACE絕對降低1.9%～2.5%)，入組前停用P2Y12抑制劑>1年的患者無益。依據(jù)MI后DAPT治療的所有研究，延長DAPT 18～36個月導(dǎo)致缺血并發(fā)癥絕對降低1%～3%，出血并發(fā)癥絕對增加約1%。

結(jié)合研究資料結(jié)果，考慮患者的意愿，該更新指南認(rèn)為：既往無支架置入和ACS或MI病史的SIHD患者不推薦DAPT治療。既往MI或冠脈支架置入病史的SIHD患者，DAPT治療和持續(xù)時間需要仔細(xì)評價獲益/風(fēng)險比。。

六、急性冠脈綜合征(NSTE-ACS和STEMI)

1. ACS患者單純藥物治療的DAPT 持續(xù)時間(無血管重建或纖溶治療)：ACS患者單純藥物治療(無血管重建或纖溶治療)的DAPT治療，P2Y12抑制劑(氯吡格雷或替格瑞洛)治療應(yīng)持續(xù)至少12個月(ⅠB-R)。NSTE-ACS患者單純藥物治療(無血管重建或纖溶治療)的DAPT治療，對P2Y12抑制劑持續(xù)治療的合理選擇是優(yōu)選替格瑞洛而非氯吡格雷(ⅡaB-R)。ACS患者單純藥物治療(無血管重建或纖溶治療)，其對DAPT耐受而無出血并發(fā)癥以及并非處于出血高風(fēng)險狀態(tài)(如既往使用DAPT出血史，凝血功能障礙、使用口服抗凝劑)，DAPT持續(xù)超過12個月可能是合理的(ⅡbA-SR)。

2. STEMI患者纖溶治療的DAPT 持續(xù)時間推薦： STEMI患者進(jìn)行纖溶治療時合用的DAPT治療，P2Y12抑制劑(氯吡格雷)治療最短應(yīng)持續(xù)14 d(ⅠA)，以及理想的是至少12個月(ⅠC-EO)。STEMI患者纖溶治療后對DAPT耐受而無出血并發(fā)癥以及并非處于出血高風(fēng)險狀態(tài)(如既往使用DAPT出血史，凝血功能障礙，使用口服抗凝劑)，DAPT持續(xù)超過12個月可能是合理的(ⅡbA-SR)。

3.ACS患者PCI治療后DAPT 持續(xù)時間的推薦：ACS(NSTE-ACS或STEMI)患者BMS或DES置入后的DAPT治療，P2Y12抑制劑(氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛)治療應(yīng)給予至少12個月(ⅠB-R)。ACS患者冠脈支架置入后的DAPT治療，對P2Y12抑制劑持續(xù)治療的合理選擇是優(yōu)選替格瑞洛而非氯吡格雷(ⅡaB-R)。ACS患者冠脈支架置入后DAPT治療，其并非處于出血并發(fā)癥高風(fēng)險狀態(tài)以及無卒中或TIA病史，對P2Y12持續(xù)治療的合理選擇是優(yōu)選普拉格雷而非氯吡格雷(ⅡaB-R)。ACS患者冠脈支架置入后，對DAPT耐受而無出血并發(fā)癥同時非出血高風(fēng)險狀態(tài)(如既往使用DAPT出血史、凝血功能障礙、使用口服抗凝劑)，持續(xù)DAPT(包括合用氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛)超過12個月可能是合理的(ⅡbA-SR)。ACS患者冠脈支架置入后DAPT治療，如出現(xiàn)出血高風(fēng)險(如口服抗凝治療)、處于大出血并發(fā)癥的高風(fēng)險狀態(tài)(如顱內(nèi)大手術(shù))或發(fā)生明顯出血，6個月后停用P2Y12抑制劑可能是合理的(ⅡbC-LD)。普拉格雷不應(yīng)用于既往卒中或TIA的患者(ⅢB-R)。

4. ACS患者DAPT 持續(xù)時間：阿司匹林仍然是ACS患者抗血小板治療的基石。進(jìn)一步的血小板抑制可通過阻滯P2Y12受體實現(xiàn)，相關(guān)的缺血風(fēng)險也會降低。NSTE-ACS患者的CURE試驗中，阿司匹林單藥基礎(chǔ)上加用氯吡格雷(持續(xù)達(dá)1年)導(dǎo)致隨后缺血事件絕對減少2.1%，而大出血增加1.0%。雖然血管重建(PCI或CABG)和單純藥物治療患者均觀察到益處，但大部分患者未行血管重建治療。該試驗以及PLATO和TRITON-TIMI 38的證據(jù)支持NSTE-ACS患者DAPT持續(xù)至少12個月。

考慮到NSTE-ACS和STEMI均為ACS譜的一部分以及通常均由冠脈斑塊破裂導(dǎo)致，所以CURE試驗和CURE試驗的PCI-CURE分析結(jié)果可推斷到STEMI患者。依據(jù)此種考慮以及PLATO和TRITONTIMI 38試驗結(jié)果， STEMI患者冠脈支架置入或單純藥物治療(無再血管化或再灌注治療)推薦DAPT應(yīng)持續(xù)至少12個月。依據(jù)PLATO試驗ACS患者藥物治療結(jié)果相似的推斷，STEMI患者未行再血管化治療(或再灌注治療)考慮替格瑞洛為P2Y12抑制劑治療的選擇。依據(jù)CURE、PCI-CURE、PLATO和TRITON-TIMI 38試驗結(jié)果，氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛均為ACS行PCI患者P2Y12抑制劑治療的選擇。

CLARITY-TIMI 28試驗，對STEMI并行纖溶治療的患者除阿司匹林加用氯吡格雷短期治療(至少8 d)，可改善犯罪血管TIMI血流分級，并降低心血管死亡、再梗死、或緊急再血管化治療需要的復(fù)合終點。COMMIT試驗中93% STEMI患者未行直接PCI治療，阿司匹林162 mg基礎(chǔ)上加用氯吡格雷約2周，導(dǎo)致28 d死亡、再梗死、卒中復(fù)合終點絕對降低0.9%，死亡絕對降低0.6%。接受纖溶治療的亞組患者復(fù)合終點風(fēng)險絕對降低1.1%。依據(jù)這些結(jié)果和CURE試驗結(jié)果的推斷，對STEMI并行纖溶治療患者，推薦阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷DAPT治療最短持續(xù)14 d，理想的是至少12個月。

綜上所述，延長DAPT治療超過最短推薦期需要全面權(quán)衡缺血風(fēng)險(MI和支架血栓)的降低和出血風(fēng)險的增加。MI后患者，延長DAPT 18～36個月導(dǎo)致缺血并發(fā)癥絕對降低1%～3%，而出血并發(fā)癥絕對增加約1%。PEGASUS-TIMI 54試驗發(fā)現(xiàn)，MI后患者延長DAPT治療對P2Y12抑制劑治療未停用或停用≤30 d者缺血事件絕對減少最大，MACE絕對降低1.9%～2.5%。對入組時P2Y12抑制劑停用>1年者無益。結(jié)合研究結(jié)果，并考慮患者的意愿，ACS患者DAPT治療和持續(xù)時間的決策需要仔細(xì)評價獲益/風(fēng)險比。

PLATO試驗(ACS患者接受單純藥物治療或藥物加PCI治療)發(fā)現(xiàn)，與氯吡格雷75 mg/d相比，替格瑞洛90 mg每日兩次導(dǎo)致更少的缺血并發(fā)癥和支架血栓，但導(dǎo)致更多的非冠狀動脈旁路移植(CABG)相關(guān)出血。TRITON-TIMI 38研究，接受計劃PCI的ACS患者普拉格雷10 mg/d治療與氯吡格雷75 mg /d相比，普拉格雷導(dǎo)致更少的缺血并發(fā)癥和支架血栓，但導(dǎo)致更多的出血(包括危及生命和致命的出血)。由于普拉格雷嚴(yán)重出血的發(fā)生率增加(與氯吡格雷相比)，對≥75歲和體質(zhì)量<60 kg的患者普拉格雷無益，對既往卒中或TIA的患者出現(xiàn)傷害(包括顱內(nèi)出血的風(fēng)險增加)。

PEGASUS-TIMI 54研究MI后的患者，同時評價替格瑞洛60 mg和90 mg每日兩次的結(jié)果。雖然兩種劑量并無正式統(tǒng)計對比，但獲益/風(fēng)險比似乎更有利于60 mg劑量。替格瑞洛60 mg每日兩次已被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于ACS或有MI病史患者以降低缺血事件。

DAPT治療的患者，如出血風(fēng)險高(如口服抗凝治療)、大出血并發(fā)癥的風(fēng)險增加(如顱內(nèi)大手術(shù))或明顯的出血，獲益/風(fēng)險比可能支持較短期DAPT，而非推薦的持續(xù)時間。

CURE試驗中PCI-CURE患者分析顯示，與單用阿司匹林相比，NSTE-ACS患者置入BMS后DAPT治療達(dá)12個月可降低缺血事件。依據(jù)CURE試驗和PCI-CURE分析，冠脈支架置入后NSTE-ACS患者既往推薦DAPT治療至少12個月，在該更新指南中仍保留，并被外推用于STEMI行PCI患者。

聚合物可吸收DES和生物可吸收支架(第三或第四代支架)研究發(fā)現(xiàn)DAPT持續(xù)至少6～12個月。一項新型無聚合物和無載體藥物涂層支架的研究，患者處于出血并發(fā)癥高風(fēng)險狀態(tài)，DAPT持續(xù)僅1個月。在更新指南時，這些支架基本都未通過(除一種聚合物可吸收DES)美國FDA批準(zhǔn)，因此這些支架的DAPT持續(xù)時間在該更新指南中并未討論。

六、PCI后DAPT治療患者擇期非心臟手術(shù)的時機(jī)和圍手術(shù)期管理推薦

擇期非心臟手術(shù)應(yīng)該延遲至BMS置入后30 d，最理想的是DES置入后6個月(ⅠB-NR)。冠脈支架置入后DAPT治療的患者，必須進(jìn)行外科手術(shù)，要求停用P2Y12抑制劑治療，如果可能推薦應(yīng)持續(xù)使用阿司匹林，手術(shù)后盡快重新開始P2Y12血小板受體抑制劑治療(ⅠC-EO)。目前服用P2Y12抑制劑的患者，需要進(jìn)行非心臟手術(shù)，主治醫(yī)生的共識認(rèn)為：關(guān)于手術(shù)和停用或持續(xù)抗血小板治療的相對風(fēng)險評價可能有用(ⅡaC-EO)。DES置入后行擇期非心臟手術(shù)需要停用P2Y12抑制劑治療，如果進(jìn)一步延遲手術(shù)的風(fēng)險高于預(yù)計支架血栓的風(fēng)險，3個月后可以考慮停用(ⅡbC-EO)。需要圍手術(shù)期停用DAPT的患者，擇期非心臟手術(shù)不應(yīng)在BMS置入后30 d內(nèi)或DES置入后3個月內(nèi)進(jìn)行(ⅢB-NR)。

冠脈支架置入患者非心臟手術(shù)的時機(jī)需要考慮以下情況：(1)支架血栓的風(fēng)險(尤其需要中斷DAPT);(2)延遲外科手術(shù)的后果;(3)如果持續(xù)DAPT治療，術(shù)中和圍手術(shù)期出血風(fēng)險的增加，以及此種出血的后果。DAPT顯著降低支架血栓的風(fēng)險，支架置入后幾周內(nèi)停用DAPT是支架血栓最強(qiáng)風(fēng)險因素之一，風(fēng)險的程度和對死亡率的影響與介入后到停用的時間間隔成反比。過去的觀察性研究發(fā)現(xiàn)[24-27]，支架相關(guān)血栓并發(fā)癥的風(fēng)險在支架置入后4～6周最高，但在DES置入后至少1年內(nèi)持續(xù)高。最近大規(guī)模觀察性研究資料提示，支架血栓風(fēng)險增高的時限大約6個月，無論支架類型(BMS或DES)。一項退伍軍人醫(yī)院患者的大規(guī)模隊列研究顯示[28]，如果MI為PCI適應(yīng)證的患者，支架置入后6個月內(nèi)手術(shù)風(fēng)險增高最明顯。另外需要考慮的是，無論手術(shù)時機(jī)如何，手術(shù)觸發(fā)促炎和促血栓的作用可能增加支架覆蓋血管段以及整個冠脈血管的血栓風(fēng)險。

既往對DES置入患者關(guān)于DAPT持續(xù)時間和非心臟手術(shù)時機(jī)的推薦是依據(jù)第一代DES治療患者的觀察性研究。與第一代DES相比，目前使用的新一代DES支架血栓的風(fēng)險較低，需要的最短DAPT持續(xù)時間似乎較短。多項新一代支架置入患者DAPT持續(xù)時間的研究[8-12]，并未發(fā)現(xiàn)3～6個月DAPT治療患者和DAPT治療持續(xù)時間較長患者之間支架血栓風(fēng)險的任何差異；而且4項評價DAPT持續(xù)時間試驗匯總，在患者層面分析顯示：部分新一代DES置入患者較短期DAPT(3～6個月)更安全。甚至PARIS注冊研究需行手術(shù)的患者，依據(jù)醫(yī)生的判斷PCI后隨時中斷DAPT，并未導(dǎo)致MACE風(fēng)險的增加?；谶@些考慮，既往推薦DES置入患者的擇期非心臟手術(shù)應(yīng)推遲至1年(I類)，已被修改為最理想是至少6個月。同樣既往推薦DES置入患者的擇期非心臟手術(shù)180 d后可以考慮進(jìn)行(Ⅱb類)，已改為3個月后可以考慮進(jìn)行。

抗血小板治療患者行外科手術(shù)出血風(fēng)險增加的程度不確定。如果支架置入后DAPT治療的患者需要停用P2Y12抑制劑，專家意見推薦盡可能持續(xù)使用阿司匹林。如果手術(shù)前停用P2Y12抑制劑，由于近期支架置入患者外科手術(shù)后無抑制血小板治療會導(dǎo)致巨大的血栓風(fēng)險，術(shù)后應(yīng)盡早重新啟動治療。盡管多項小規(guī)模研究報道，外科手術(shù)前需要臨時停用DAPT的患者使用靜脈輸注抗血小板藥物作為“橋接”手段，但是沒有有力的臨床證據(jù)顯示用靜脈抗血小板或抗凝治療橋接治療的有效性。

冠狀動脈支架置入后有關(guān)外科手術(shù)時機(jī)以及是否停用DAPT的決策最好個體化，并且需要權(quán)衡特定外科手術(shù)和延遲手術(shù)的風(fēng)險、缺血和支架血栓的風(fēng)險、以及出血的風(fēng)險和后果。鑒于這些因素的復(fù)雜性，決策的制定最好由外科醫(yī)生、麻醉師、心臟科醫(yī)師和患者共同參與。

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