丁晨茹　遲放魯

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·綜述·

哺乳動(dòng)物耳蝸毛細(xì)胞再生的研究現(xiàn)狀

丁晨茹遲放魯

復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院耳鼻喉科上海200031

【摘要】耳蝸毛細(xì)胞通過頂部纖毛的運(yùn)動(dòng)將聲信號(hào)轉(zhuǎn)換為電信號(hào)，通過蝸核等聽覺中樞傳導(dǎo)至聽覺皮質(zhì)而產(chǎn)生聽覺。環(huán)境、藥物及遺傳等因素可導(dǎo)致哺乳動(dòng)物內(nèi)耳毛細(xì)胞的損傷和死亡，嚴(yán)重影響聽力。研究表明，哺乳動(dòng)物可通過不同途徑實(shí)現(xiàn)耳蝸毛細(xì)胞再生。本文旨在對(duì)目前耳蝸毛細(xì)胞再生的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。(中國眼耳鼻喉科雜志，2016，16：57-59)

【關(guān)鍵詞】耳蠟；毛細(xì)胞；再生；前體細(xì)胞；轉(zhuǎn)錄因子；基因

衰老、強(qiáng)聲刺激、環(huán)境化學(xué)毒素、氨基糖苷類藥物以及先天遺傳等可損傷毛細(xì)胞引起聽覺障礙。毛細(xì)胞再生一直是重塑聽覺功能方面的研究熱點(diǎn)，學(xué)者們爭相探討以期能找到治療神經(jīng)性聾的方法。對(duì)其前體細(xì)胞的來源、再生毛細(xì)胞的分化成熟、神經(jīng)的再支配及相關(guān)調(diào)節(jié)機(jī)制的研究已取得一定程度的進(jìn)展，本文對(duì)此做一綜述。

1哺乳動(dòng)物毛細(xì)胞再生的現(xiàn)狀

與鳥類等不同，哺乳動(dòng)物內(nèi)耳毛細(xì)胞損傷后不能自發(fā)產(chǎn)生新的毛細(xì)胞。Forge等[1]以及Warchol等[2]于1993年發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物毛細(xì)胞經(jīng)慶大霉素?fù)p傷后再生成為具有未成熟毛細(xì)胞表型的細(xì)胞。White等[3-4]在對(duì)出生后小鼠支持細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)過程中發(fā)現(xiàn)毛細(xì)胞有由支持細(xì)胞轉(zhuǎn)分化再生的潛在可能。Kawamoto等[5]證實(shí)氨基糖苷類藥物損傷橢圓囊毛細(xì)胞后可自發(fā)再生修復(fù)，并分化成為具有Ⅱ型毛細(xì)胞表型的成熟細(xì)胞。噪聲暴露損傷豚鼠毛細(xì)胞后從圓窗處以腺病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)Atoh1介導(dǎo)再生，掃描電鏡發(fā)現(xiàn)損傷的毛細(xì)胞靜纖毛束存在自我修復(fù)以及再生，聽覺腦干誘發(fā)電位閾值降低，提示在噪聲暴露的早期，細(xì)胞損傷死亡之前，可通過此途徑修復(fù)聽力[6]。

Atoh1異位表達(dá)誘導(dǎo)再生的毛細(xì)胞出現(xiàn)CSP、突觸小泡蛋白、突觸結(jié)合蛋白1，提示再生毛細(xì)胞存在與神經(jīng)纖維的突觸連接[7]。Kuo等[8]觀察到新生毛細(xì)胞位于內(nèi)生毛細(xì)胞周圍，基底膜外側(cè)出現(xiàn)Tuj1(+)標(biāo)記神經(jīng)再支配的出現(xiàn)，但突觸前ctbp2與突觸后GluR2不完整匹配與交疊，功能恢復(fù)需要進(jìn)一步完善。

2毛細(xì)胞再生的前體細(xì)胞

歷年來研究認(rèn)為，受損區(qū)旁毛細(xì)胞、支持細(xì)胞、多能干細(xì)胞等可能是毛細(xì)胞再生的來源[2-3, 9-11]。Li等[9]體外培養(yǎng)橢圓囊斑感覺上皮細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其存在具有干細(xì)胞潛能的細(xì)胞，可自我更新并分化為不同類型的細(xì)胞。Oshima等[12]從新生小鼠Corti器及前庭感覺上皮分離出干細(xì)胞培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)其可分化成為具有多種毛細(xì)胞標(biāo)記物的細(xì)胞，并且表達(dá)類似毛細(xì)胞的功能性離子通道，但是在出生2～3周后耳蝸Corti器干細(xì)胞呈百倍衰減，而前庭上皮干細(xì)胞活性在成年后得以留存。利用氨基糖苷類損傷成熟哺乳動(dòng)物毛細(xì)胞后體外培養(yǎng)內(nèi)耳感覺上皮發(fā)現(xiàn)，支持細(xì)胞轉(zhuǎn)分化成為未成熟毛細(xì)胞[3]。在耳蝸的形成過程中，毛細(xì)胞與支持細(xì)胞擁有共同的祖細(xì)胞。

2.1支持細(xì)胞作為前體細(xì)胞支持細(xì)胞作為毛細(xì)胞再生的前體細(xì)胞，有2種再生途徑：一種是支持細(xì)胞經(jīng)誘導(dǎo)激活重新進(jìn)入細(xì)胞周期，通過有絲分裂進(jìn)一步分化成為毛細(xì)胞及支持細(xì)胞；另一種則是通過直接轉(zhuǎn)分化的途徑而再生毛細(xì)胞[13]。White等[3]篩選出GFP(+)的P27轉(zhuǎn)基因新生小鼠耳蝸支持細(xì)胞，測(cè)試分裂后支持細(xì)胞重新進(jìn)入細(xì)胞周期并且產(chǎn)生毛細(xì)胞的能力，通過共培養(yǎng)純化的支持細(xì)胞以及耳周間充質(zhì)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)支持細(xì)胞聚集成小上皮島，并伴有P27表達(dá)下調(diào)以及BrdU標(biāo)記的出現(xiàn)，提示有絲分裂后的支持細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期并進(jìn)行增殖；進(jìn)一步測(cè)定毛細(xì)胞標(biāo)記物肌球蛋白VI的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)20%表達(dá)有肌球蛋白VI的細(xì)胞也含有BrdU，BrdU(+)和BrdU(-)再生毛細(xì)胞的存在表明支持細(xì)胞能夠通過有絲分裂及非有絲分裂2種途徑分別增殖分化、直接轉(zhuǎn)分化為毛細(xì)胞。

2.2支持細(xì)胞亞型Liu等[7]研究Atoh1的異位表達(dá)介導(dǎo)小鼠支持細(xì)胞轉(zhuǎn)化為毛細(xì)胞的具體機(jī)制發(fā)現(xiàn)，支持細(xì)胞2種亞型PCs(pillar cells)和DCs(Deiters’ cells)轉(zhuǎn)化為未成熟毛細(xì)胞的能力與年齡相關(guān)。新生及幼年小鼠約有10%的PCs和DCs經(jīng)靶基因Atoh1異位表達(dá)而轉(zhuǎn)化為未成熟毛細(xì)胞，而發(fā)育成熟的PCs和DCs對(duì)此并無反應(yīng)。White等[3]在實(shí)驗(yàn)過程中通過檢測(cè)支持細(xì)胞2種亞型PCs和HCs(Hensen cells)的特異性表面抗原p75及Math1-GFP(+)毛細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，此2種支持細(xì)胞具有分化為毛細(xì)胞及支持細(xì)胞的能力。在新生哺乳動(dòng)物耳蝸中檢測(cè)到Lgr5表達(dá)于大上皮嵴的非感覺上皮細(xì)胞、邊緣細(xì)胞、柱細(xì)胞、指細(xì)胞以及Deiter細(xì)胞中[14-15]。在體及離體培養(yǎng)中觀察到Lgr5(+)細(xì)胞可增殖并轉(zhuǎn)化為毛細(xì)胞[8, 16]，提示Lgr5(+)細(xì)胞存在再分化毛細(xì)胞的干細(xì)胞潛能。

3毛細(xì)胞再生的調(diào)控機(jī)制

3.1轉(zhuǎn)錄因子Atoh1是毛細(xì)胞形成過程中不可缺少的一個(gè)“螺旋-環(huán)-螺旋”結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子[17]，能正向介導(dǎo)毛細(xì)胞的分化。有研究[18]發(fā)現(xiàn)，組織培養(yǎng)或者體外實(shí)驗(yàn)中耳蝸基底膜或者前庭感覺上皮Atoh1的異位表達(dá)會(huì)誘導(dǎo)毛細(xì)胞的再生。在體和體外實(shí)驗(yàn)都表明出生前嚙齒類動(dòng)物Atoh1的表達(dá)引起支持細(xì)胞分化成為感覺毛細(xì)胞，但再生的毛細(xì)胞并不能夠發(fā)育成熟，表明對(duì)于毛細(xì)胞的再生與形態(tài)功能的成熟而言，除卻Atoh1的表達(dá)之外，尚需其他的調(diào)節(jié)因子[7]。應(yīng)用β-catenin激活經(jīng)典Wnt通路并同時(shí)誘導(dǎo)Atoh1異位表達(dá)發(fā)現(xiàn)毛細(xì)胞再生數(shù)量10倍于先前報(bào)道，并且表達(dá)毛細(xì)胞標(biāo)記物otoferlin, Myosin7a, parvalbumin等，但無終末成熟標(biāo)記vGlut3,prestin的表達(dá)，神經(jīng)再支配突出前后受體的表達(dá)呈現(xiàn)出不完整排列[8]。體外培養(yǎng)新生小鼠Corti器誘導(dǎo)Atoh1過表達(dá)產(chǎn)生的毛細(xì)胞主要在中回，一定程度上與DAPT誘導(dǎo)的頂回毛細(xì)胞再生互補(bǔ)[19]，但單獨(dú)過表達(dá)Atoh1并不誘導(dǎo)產(chǎn)生靜纖毛束的極性表現(xiàn)。Prox1是細(xì)胞終末分裂和分化中間過程的重要因子，在毛細(xì)胞前體細(xì)胞及支持細(xì)胞中均有表達(dá)[20]。Prox1CreER/+可誘導(dǎo)Atoh1的異位表達(dá)，但在出生后的PC和DC中其活性明顯下降[7]。

3.2Notch通路Notch信號(hào)是調(diào)節(jié)內(nèi)耳細(xì)胞生命的重要基礎(chǔ)，通過負(fù)性調(diào)節(jié)Lgr5+前體細(xì)胞的增殖并維持耳蝸感覺上皮細(xì)胞數(shù)量和結(jié)構(gòu)的穩(wěn)態(tài)。一些證據(jù)表明，支持細(xì)胞Atoh1的表達(dá)是可以通過Notch信號(hào)通路旁路抑制的[21]。首先，Notch的受體和配體，以及下游效應(yīng)器 Hes/Hey家族的的bHLH轉(zhuǎn)錄因子，在支持細(xì)胞中都有表達(dá)[22]。其次，Notch信號(hào)的發(fā)育過程中的基因中斷導(dǎo)致產(chǎn)生額外的毛細(xì)胞。使用DAPT抑制Notch通道活性，外周支持細(xì)胞Hes5明顯下調(diào)，支持細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為具有毛細(xì)胞特征的細(xì)胞，并遷移到相應(yīng)的細(xì)胞層，且不伴有細(xì)胞的過量增殖[23]。另外Hes5通過抑制Atoh1阻斷毛細(xì)胞的分化。通過譜系追蹤發(fā)現(xiàn)，阻斷Notch信號(hào)之后， Wnt通路依賴的Lgr5+支持細(xì)胞經(jīng)有絲分裂方式分化為毛細(xì)胞，IWP-2阻斷Wnt通路后，EdU+/Sox2+ SCs和 EdU+/Myo7a+ HCs較前明顯降低，提示抑制Notch信號(hào)誘導(dǎo)的有絲分裂再生依賴Wnt通路，β-catenin和Wnt下游基因Sp5的上調(diào)進(jìn)一步證實(shí)了二者的聯(lián)系。EdU-/Myo7a+ HCs并無明顯變化，說明Notch信號(hào)抑制后支持細(xì)胞直接轉(zhuǎn)分化為毛細(xì)胞這一過程并不依賴Wnt通路[24]。

3.3基因細(xì)胞周期依賴蛋白激酶(CDK)及其相關(guān)調(diào)控元件在細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)中起到重要的作用。支持細(xì)胞增殖能力伴隨CDK抑制劑p27kip1而變化，具有年齡依賴性[3]。而在分化成熟的毛細(xì)胞中p27kip1表達(dá)急劇下調(diào)，出生后P19Ink4d和p21Cip1聯(lián)合突變情況下毛細(xì)胞的分裂后狀態(tài)失衡，重新進(jìn)入細(xì)胞周期，推測(cè)其參與出生后毛細(xì)胞分化成熟狀態(tài)的維持。同樣的，Rb基因敲除后也出現(xiàn)毛細(xì)胞的再分裂，但由于Rb基因?yàn)槟[瘤抑制基因，再生的毛細(xì)胞經(jīng)p53基因調(diào)控而凋亡。Atoh1誘導(dǎo)支持細(xì)胞轉(zhuǎn)分化成為再生毛細(xì)胞的過程中發(fā)現(xiàn)，支持細(xì)胞并不協(xié)同增殖，而合適的支持細(xì)胞及毛細(xì)胞數(shù)量是Corti器功能的基礎(chǔ)。在p27kip1基因敲除小鼠，雖然有多余的外毛細(xì)胞和支持細(xì)胞產(chǎn)生，但這些小鼠都表現(xiàn)為耳聾，極有可能是因?yàn)镃orti器的生物力學(xué)完整性受到損害[3, 21]。

microRNA(mi-R)是一類非編碼小分子RNA，具有高度的保守性，廣泛存在于哺乳動(dòng)物基因組中，通過抑制mRNA的轉(zhuǎn)錄調(diào)控基因表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)miRNA183家族(mi-R96, mi-R182，mi-R183)在出生后小鼠內(nèi)耳毛細(xì)胞中特異性表達(dá)，mi-R182在毛細(xì)胞前體細(xì)胞中高度表達(dá)而在分化過程中表達(dá)逐漸下降。敲除mi-R183后可發(fā)現(xiàn)毛細(xì)胞數(shù)量的明顯減少，推測(cè)mi-R可作為毛細(xì)胞基因調(diào)控的一個(gè)機(jī)制[25]。

3.4蛋白分子肌動(dòng)蛋白解聚因子(ADF)在組織細(xì)胞支架重建和細(xì)胞遷移中起到重要的作用，在小鼠耳蝸及前庭感覺上皮的正常發(fā)育過程中，ADF的表達(dá)具有時(shí)間和空間變化。E14.5散在表達(dá)，E18.5逐漸遷移至表皮板纖毛位置，出生后一天不再表達(dá)[26-27]，表明ADF參與哺乳動(dòng)物聽覺和前庭感覺上皮毛細(xì)胞及支持細(xì)胞和毛細(xì)胞表皮板的纖毛束的發(fā)育和成熟。Atoh1異位表達(dá)介導(dǎo)的毛細(xì)胞再生過程中，Myo7a+毛細(xì)胞再生早期階段ADF的表達(dá)情況與耳蝸感覺上皮毛細(xì)胞正常發(fā)育過程中的變化相一致，但在體外培養(yǎng)的后期(12 d后)不再表達(dá)，此時(shí)并未遷移至再生毛細(xì)胞纖毛端[27]， ADF參與異位再生毛細(xì)胞的形成及結(jié)構(gòu)重建，然而最終的纖毛成熟尚需進(jìn)一步的研究。

3.5藥物Namdaran等[28]研究發(fā)現(xiàn)毛細(xì)胞再生過程中，地塞米松和潑尼松龍可作為增強(qiáng)劑而增加毛細(xì)胞再生數(shù)量。此外毛細(xì)胞未損傷情況下，二者也能夠誘導(dǎo)毛細(xì)胞的合成并且具有劑量依賴性。對(duì)再生抑制劑的進(jìn)一步分析顯示，氟苯咪唑和拓?fù)涮婵?，通過防止毛細(xì)胞前體細(xì)胞增殖顯著抑制毛細(xì)胞再生。氟苯咪唑可能是通過干擾微管的正?；顒?dòng)，而使支持細(xì)胞分裂終止在M期。拓?fù)涮婵底鳛橥負(fù)洚悩?gòu)酶抑制劑而殺死毛細(xì)胞及增殖毛細(xì)胞前體細(xì)胞。此外還存在第3類抑制劑——氟維司群，通過降低支持細(xì)胞的增殖而延遲毛細(xì)胞再生。藥物的調(diào)控機(jī)制在非哺乳動(dòng)物毛細(xì)胞再生調(diào)控中嶄露頭角，為哺乳動(dòng)物毛細(xì)胞再生的調(diào)控提供了新的方向及可能。

4結(jié)語

毛細(xì)胞的再生涉及多種因子及調(diào)控通道的協(xié)同作用，自20世紀(jì)80年代以來，學(xué)者們對(duì)于毛細(xì)胞再生的研究取得了一系列的成就。再生毛細(xì)胞的數(shù)量控制，細(xì)胞結(jié)構(gòu)的重建，纖毛的有效排列和運(yùn)動(dòng)及神經(jīng)突觸的精細(xì)對(duì)接等各個(gè)環(huán)節(jié)都起到不可或缺的作用。比如Atoh1異位表達(dá)可誘導(dǎo)的再生毛細(xì)胞，但卻不能終末成熟，纖毛的極性發(fā)育亦有所欠缺。支持細(xì)胞直接轉(zhuǎn)分化再生為毛細(xì)胞途徑并不協(xié)同增殖，使得支持細(xì)胞數(shù)量衰減，并不能夠重塑功能恢復(fù)所需的完整組織結(jié)構(gòu)。而通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期調(diào)控因子p27kip1可使支持細(xì)胞重新進(jìn)入細(xì)胞周期，增殖分化為毛細(xì)胞，但同時(shí)啟動(dòng)的Rb基因調(diào)控的細(xì)胞凋亡一定程度上限制了再生。神經(jīng)再支配突出前后受體配體標(biāo)記物ctbp2、 GluR2的出現(xiàn)為功能恢復(fù)帶來了曙光，但其有序的排列尚需學(xué)者們進(jìn)一步的研究。雖然各機(jī)制均有相應(yīng)的局限性，學(xué)者們?cè)谙嚓P(guān)的環(huán)節(jié)均有一定的突破，為毛細(xì)胞再生提供了系統(tǒng)完善的可能性。毛細(xì)胞再生及功能恢復(fù)這一浩大工程需要全世界科學(xué)家共同探討，相信在不遠(yuǎn)的將來會(huì)為聽力損害的患者提供行之有效的治療方法。

參 考 文 獻(xiàn)

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(本文編輯楊美琴)

Recent advances on mammalian hair cell regeneration research

DINGChen-ru,CHIFang-lu.

DepartmentofOtorhinolaryngology,EyeEarNoseandThroatHospitalofFudanUniversity,Shanghai200031,ChinaCorresponding author： CHI Fang-lu, Emai: chifanglu@126.com

【Key words】Cochlea; Hair cell; Regeneration; Precursors; Transcription factor; Gene

【Abstract】The cochlea provide a sense of hearing by converting sound vibration into electrical signals via ciliary movement on the top of hair cells. Ageing, acoustic trauma, environmental chemical toxins, aminoglycosides as well as heritage all contribute to hearing loss and can cause death of mammalian sensory hair cells. Studies show that mammalian hair cell regeneration can be induced through multiple approaches. Here the authors review the recent progress toward the regeneration of inner ear hair cells.(Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol,2016,16:57-59)

通訊作者：遲放魯(Emai: chifanglu@126.com)

DOI:10.14166/j.issn.1671-2420.2016.01.021

(收稿日期2015-08-10)