黃詩韻 孫麗洲

(南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 產(chǎn)科, 江蘇 南京 210029)

?

胎兒宮內(nèi)死亡的相關診斷及問題

黃詩韻 孫麗洲*

(南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 產(chǎn)科, 江蘇 南京 210029)

胎兒宮內(nèi)死亡，即死胎，也包括死產(chǎn)，在當今圍產(chǎn)兒死亡比例中居首位，診斷明確，但是獲得確切的病因學診斷困難。預防胎死宮內(nèi)關鍵明確病因，本研究結合國內(nèi)外文獻，將死胎相關病因學診斷分為胎盤、母體、胎兒相關因素以及原因不明四個類別，每一類別中各有著重，借此希望給臨床工作者進行臨床決策提供一定的參考。

胎兒宮內(nèi)死亡；病因學；診斷；預防；干預

胎兒宮內(nèi)死亡，即死胎(stillbirth or fetal death)，指妊娠20周以后胎兒在子宮內(nèi)死亡。分娩過程中的胎兒死亡稱為死產(chǎn)，屬于死胎的一種。

當代醫(yī)療技術以及產(chǎn)前檢查措施的不斷完善，使得全球范圍內(nèi)死胎的發(fā)生率有所下降，但是其仍舊在圍產(chǎn)兒死亡中居首位[1]。2016年，ten Hoope-Bender P[2]報道2015年全球可統(tǒng)計的死胎發(fā)生260萬例，可見如今死胎發(fā)生的嚴峻現(xiàn)狀不容樂觀。死胎不僅造成經(jīng)濟、醫(yī)療資源上的有形損失，更造成了孕產(chǎn)婦心理上無法衡量的創(chuàng)傷，甚至有報道發(fā)現(xiàn)其顯著增加了家庭破裂以及離婚的幾率[3]。

為了減少這樣悲劇的發(fā)生，提高胎兒宮內(nèi)死亡的預測及診斷技術，提前進行干預尤為重要。而減少胎兒宮內(nèi)死亡，需要明確胎兒宮內(nèi)死亡的危險因素、發(fā)病原因以及具體預防措施。本文就胎兒宮內(nèi)死亡的診斷及相關問題進行綜述，以期為醫(yī)療工作者的臨床工作提供理論依據(jù)。

胎兒宮內(nèi)死亡的定義明確，確切診斷并非難事。但是對其發(fā)生的原因，目前尚無明確的定論。一方面是由于很多死胎發(fā)生后回顧性分析發(fā)現(xiàn)原因不明；另一方面恰恰相反，死胎的發(fā)生，在臨床存在異常的情況下，往往并非單一因素造成的，所以無法明確到底是何種病理紊亂所致[4]。國內(nèi)外學者對病因分類都有著自己的觀點，且分類依據(jù)各不相同，難以統(tǒng)一。現(xiàn)綜合國內(nèi)外文獻報道，結合我國臨床普遍認識，將病因大致分為胎盤相關因素、母體相關因素、胎兒相關因素、原因不明幾類。

1 胎盤相關因素

胎盤相關因素大致指胎盤以及其附屬物異常，具體指臍帶事件以及胎盤相關的妊娠并發(fā)癥。

1.1 臍帶事件 臍帶事件，在國內(nèi)外論文中，往往以“accident”這個詞形容，可能與其發(fā)生存在一定的偶然性和難以控制相關，臍帶作為胎兒生命維持的重要樞紐，一切導致臍帶連續(xù)性以及通透性受阻的因素，導致胎兒營養(yǎng)及血運輸送障礙，均能引起胎兒異常[5]，包括臍帶真結、臍帶扭轉以及臍帶繞頸或者纏繞胎兒軀體幾類。而這些大多能在多普勒超聲中得到診斷。張廣蘭等[6]就提出將B超測定臍帶狀態(tài)(包括直徑、螺旋程度以及血流情況等)作為常規(guī)產(chǎn)檢手段，便于篩查出高危人群進行進一步的嚴密監(jiān)測。而早在1994年就有國外學者[7]提出期待指數(shù)的概念，用于評估臍帶性狀，現(xiàn)今依舊被廣泛應用。國內(nèi)外普遍認為孕期B超監(jiān)測臍帶性狀、血流，結合孕婦自感胎動評估，能夠有效預防臍帶的“事故”發(fā)生。

1.2 胎盤相關妊娠并發(fā)癥 胎盤作為母兒物質交流的場所，胎兒營養(yǎng)的供給站，若其發(fā)生異常會對胎兒的生存具有絕對的影響。異常大致包括胎盤早剝、胎盤血管前置以及胎盤前置。這些可以為第一發(fā)生的病理情況也可繼發(fā)于其他疾病。Ptacek I[8]的系統(tǒng)綜述就肯定了胎盤異常與死胎的關系，其研究結果顯示，結合流行病學和臨床資料，胎盤異?；蚬δ苷系K與胎兒宮內(nèi)死亡比例有顯著的相關，而這一觀點也被廣為接受。臨床對于這些異常的監(jiān)測以及處理手段也日趨成熟，當然這要求孕婦能夠配合規(guī)律產(chǎn)檢，在該現(xiàn)象存在時加強產(chǎn)檢，出現(xiàn)異常情況立刻就醫(yī)，及時娩出胎兒，預防胎死宮內(nèi)。值得一提的是，有學者9提出了胎盤間質發(fā)育不良這一特殊現(xiàn)象和死胎的發(fā)生高度相關，并認為對于這一類少見病例應該提早收住入院，進行干預。

2 母體相關因素

母體因素指母體自身狀態(tài)不佳或患有妊娠相關并發(fā)癥以及與妊娠無關的其他疾病，不利于妊娠，最終導致胎兒無法存活的病因學診斷內(nèi)容。包括外部和內(nèi)部因素。

2.1 外部因素 即醫(yī)學上所指的暴露，相當于危險因素。包括孕婦吸煙、吸毒、服藥、外傷以及孕婦高齡、肥胖、種族等。也包括外部醫(yī)療環(huán)境的欠缺、自我文化經(jīng)濟水平低下[9-14]。有報道[4]就指出35歲后妊娠比35歲發(fā)生死胎的風險高出2倍，40歲后風險再次翻倍。Dagfinn Aune等[10]通過大樣本的系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)，母體體質指數(shù)的微小升高就能使死胎發(fā)生的風險顯著升高。美國匹茲堡收集2003～2010年的死胎病例進行分析，也發(fā)現(xiàn)母體肥胖以及超重和胎死宮內(nèi)具有明顯相關性[14]。而對于母體吸煙與死胎相關的報道也層出不窮，國外有學者納入1766項隨機對照研究，經(jīng)過系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)母親吸煙與胎兒宮內(nèi)死亡存在劑量依賴關系，其顯著增加母胎并發(fā)癥的發(fā)生率，進而導致死胎[15]。而藥物、吸毒等不良暴露史，更是極易影響宮內(nèi)環(huán)境引起胎兒致死性畸形。故而，妊娠期間減少外環(huán)境不良因素暴露，合理控制體重相當重要。

2.2 內(nèi)部因素 內(nèi)部因素指母體生理平衡的紊亂。包括母體相關產(chǎn)科并發(fā)癥、感染、自身免疫性疾病、以及其他系統(tǒng)疾病。

母體相關產(chǎn)科并發(fā)癥具體指子癇前期、妊娠期糖尿病、宮頸功能不全。這些作為產(chǎn)科領域和胎兒生存直接相關的疾病，備受重視。子癇前期普遍認為始自子宮螺旋動脈重鑄障礙，致胎盤灌注不足，造成胎兒生長受限、母胎界面出血等，進而引起死胎。2015年美國一項研究就表明妊娠期高血壓是胎兒宮內(nèi)死亡最常見的原因[16]。妊娠期糖尿病則是多由血糖控制欠佳引起氧化應激導致胎盤血運障礙進入促使胎兒宮內(nèi)窘迫發(fā)生[17]。也有認為糖尿病導致胎兒血糖過高，激發(fā)胰島素過度分泌進而導致代謝性酸中毒引起死胎[4]。宮頸功能不全則和個人體質以及多次妊娠史、手術史相關，要求在孕中期監(jiān)測宮頸長度，發(fā)現(xiàn)后及時給予宮頸環(huán)扎術等干預，保證胎兒在宮內(nèi)良好的生存。

感染按照感染源可分為細菌、真菌以及病毒的感染；按照目標又可以分為直接感染和間接感染。直接感染指胎盤、胎兒的感染，危及胎兒生命。間接感染指母體其他系統(tǒng)嚴重感染導致孕婦機體受損間接影響胎兒的情況。在發(fā)達國家，10%～25%的死胎為感染導致，尤其梅毒螺旋體、微小病毒B-19、柯薩奇病毒、巨細胞病毒常見。我國學者研究也發(fā)現(xiàn)[18]妊娠過程中死胎的發(fā)生與宮頸感染病原微生物有較密切的關系，死胎胎盤絨毛膜羊膜炎的嚴重程度也與病原微生物感染有關，故應加強對孕婦孕28周前的宮頸分泌物檢查，及早干預，以改善妊娠結局。McClure EM等[19]從臨床以及流行病學的角度展開研究，明確指出，對于母體感染，早期診斷早期治療顯著減少死胎的發(fā)生率。

自身免疫性疾病包括抗心磷脂抗體綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡以及血栓形成傾向。自身免疫疾病即母體免疫系統(tǒng)紊亂，產(chǎn)生攻擊胎兒的抗體，因其胎兒水腫甚至死亡。國外也有報道認為母胎界面的免疫破壞能夠導致感染波及胎兒引起死胎。而免疫系統(tǒng)紊亂加重血液高凝，導致胎盤廣泛血栓，更容易造成胎兒窘迫，久之致死[20]。

另外可引起死胎的疾病多見為甲狀腺功能減退、肝腎功能異常、心功能不全以及其他系統(tǒng)疾病。其中值得注意的是，腹腔在解剖位置上臨近盆腔，其疾病往往能夠蔓延至盆腔，引起妊娠期并發(fā)癥，導致胎兒死亡[21]。

3 胎兒相關因素

胎兒相關因素指因胚胎形成至成熟之間胎兒異常導致胎死宮內(nèi)的情況。又可以分為基因相關以及未涉及基因層面的異常兩種類別。

3.1 胎兒基因缺陷 胎兒基因缺陷包括染色體核型異常、單發(fā)或者多發(fā)的基因點突變、以及染色體微缺失。其中核型異常較為常見，占基因缺陷的25%，常見為21-三體、18-三體、13-三體以及單X染色體綜合征，隨著當代產(chǎn)前診斷技術的發(fā)展，早期唐氏篩查的廣泛開展，多能在早中孕期獲得確診，但是在醫(yī)療環(huán)境相對落后的環(huán)境，診斷率較低，常常為死胎發(fā)生后才獲得診斷。

3.2 與基因無關的生長缺陷 未涉及基因異常而因胎兒自身原因導致胎死宮內(nèi)的情況常見為胎兒生長受限、多胎妊娠以及一些看似無關緊要的微小畸形。

胎兒生長受限并非單純指那些小于胎齡兒，指的是在排除生理因素后顯著的胎兒偏小，往往伴隨著胎兒生長障礙。意大利某醫(yī)院綜合其5年死胎病例發(fā)現(xiàn)，接近50%死胎病例存在胎兒生長受限[22]。并且有研究認為生長受限的程度和死胎的發(fā)生危險度呈現(xiàn)“劑量相關”，需引起重視[23]。

而多胎妊娠與死胎的發(fā)生也顯著相關。尤其現(xiàn)在輔助生殖技術的廣泛開展，多胎妊娠越來越常見，相伴隨著，胎死宮內(nèi)也時常發(fā)生，但是未有明顯證據(jù)說明輔助生殖技術是不良孕產(chǎn)的危險因素。不過，多胎妊娠、母胎并發(fā)癥以及胎兒生長受限的發(fā)生風險顯著升高這一事實毋庸置疑，這和宮內(nèi)環(huán)境以及母兒物質交換壓力增大有關。

非染色體源畸形，大多為非致死性的微小畸形，例如單臍動脈、腎臟多囊改變、唇腭裂等，雖然一般認為對胎兒生命不夠成威脅，且能夠在出生后得到治療，但是如果微小畸形多發(fā)，還是需要引起一定的重視。例如進行更全面的系統(tǒng)超聲或者進行染色體的異常篩查的產(chǎn)前診斷。McPherson E[24]通過對死胎病例孕期B超結果以及產(chǎn)后影像學數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，認為胎兒多發(fā)微小畸形，一定程度上對死胎或者死產(chǎn)具有預示作用，尤其對于常規(guī)未篩查出的染色體異常具有一定的指示作用。

4 原因不明

這一類病因診斷，大多為排除以上3種原因之后所確立的。由于臨床上死胎的發(fā)生都是一個結果式的診斷，往往在孕期未有任何異常情況下突然發(fā)生，并且死亡胎兒娩出后，由于不具即時性或者尸檢技術的不完備，很難精確的找到病因。但是對于這一類胎死宮內(nèi)的病例，明確病因最重要的還是嚴格而規(guī)范的尸檢[25]，包括形態(tài)學、基因組學(尤其是染色體核型分析)。

雖然本研究將胎兒宮內(nèi)死亡的病因學診斷分為四類，但是在實際臨床工作中，孕婦經(jīng)歷死胎并非僅僅其中一個因素所造成。人體作為一個完整的系統(tǒng)，胎兒在宮腔內(nèi)也接受著各種各樣的刺激和影響，其死亡往往是多種因素共同級聯(lián)發(fā)生效應的結果。但是對于我們醫(yī)療工作者，我們無法分辨何為起始何為重要環(huán)節(jié)，更多的，在發(fā)現(xiàn)情況惡化時已經(jīng)難以挽回。故而，我們需要明確這些可能導致死胎的病因，對每一個可能都提高警惕，適當?shù)募訌姰a(chǎn)檢頻率和增加針對性檢查，以期早發(fā)現(xiàn)異常，早治療早調整，避免死胎的發(fā)生。而Likis FE[26]就提出孕期建卡產(chǎn)檢并根據(jù)孕婦孕期情況予以計分評估死胎發(fā)生風險具有現(xiàn)實意義，能有效避免胎死宮內(nèi)的發(fā)生。

當然醫(yī)療也是醫(yī)與患共同構成的整體，母體的配合與自我意識相當重要，這不僅意味著需要對孕婦進行孕期保健的宣教，包括計數(shù)胎動、加強規(guī)范產(chǎn)檢意識；還包括注重孕婦自我意識。KC Ashish[12]就指出加強產(chǎn)前保健是減少死胎發(fā)生，最有效也是起效最快的手段。有學者[27]隨訪1714名經(jīng)歷死胎的患者，發(fā)現(xiàn)其中很大一部分在死胎發(fā)生前曾有這樣的預感，雖然缺乏科學佐證，但仍提醒廣大醫(yī)務工作者需要聆聽孕婦的主訴以及擔心。只有醫(yī)患雙方共同關注，我們才能在死胎發(fā)生前提早發(fā)現(xiàn)及早進行干預，減少此類悲劇產(chǎn)生。

[1] Smith GC, Fretts RC. Stillbirth[J]. Lancet,2007,370(9600):1715-1725.

[2] ten Hoope-Bender P, Stenberg K, Sweeny K. Reductions in stillbirths-more than a triple return on investment[J]. Lancet, 2016,387(10018):e14-16.

[3] Ogwulu CB, Jackson LJ, Heazell AE,et al. Exploring the intangible economic costs of stillbirth[J]. BMC Pregnancy Childbirth. 2015, 15(1):1-11.

[4] Silver RM, Varner MW, Reddy U,et al, Work-up of stillbirth: a review of the evidence[J]. Am J Obstet Gynecol, 2007 ,196(5):433-444..

[5] Mittal A, Nanda S, Sen J. Antenatal umbilical coiling index as a predictor of perinatal outcome[J]. Arch Gynecol Obstet, 2015 ,291(4):763-768.

[6] 張廣蘭,何平. 臍帶因素導致死胎的臨床分析[J]. 實用醫(yī)學雜志, 2008, 24(10):1758-1759.

[7] Strong TH Jr, Jarles DL, Vega JS,et al.The unlbilical coiling index[J].Am J Obstet Gynecol, 1994,170(1 Pt 1):29-32.

[8] Ptacek I, Sebire NJ, Man JA,et al. Systematic review of placental pathology reported in association with stillbirth[J]. Placenta, 2014,35(8):552-562.

[9] Ishikawa S, Morikawa M, Yamada T, et al. Prospective risk of stillbirth in women with placental mesenchymal dysplasia[J]. J Obstet Gynaecol Res, 2015,41(10):1562-1568.

[10] Aune D, Saugstad OD, Henriksen T,et al. Maternal body mass index and the risk of fetal death, stillbirth, and infant death[J]. JAMA, 2014,311(15):1536-1546.

[11] Liu LC, Wang YC, Yu MH,et al. Major risk factors for stillbirth in different trimesters of pregnancy-A systematic review[J]. Taiwan J Obstet Gynecol, 2014,53(2):141-145.

[12] K C A, Nelin V, Wrammert J,et al. Risk factors for antepartum stillbirth: a case-control study in Nepal[J]. BMC Pregnancy Childbirth, 2015,15:146.

[13] Geelhoed D, Stokx J, Mariano X, et al. Risk factors for stillbirths in Tete, Mozambique[J]. Int J Gynaecol Obstet, 2015 ,130(2):148-152.

[14] Bodnar LM, Parks WT, Perkins K,et al. Maternal pregnancy obesity and cause-specific stillbirth[J]. Am J Clin Nutr,2015,102(4):858-864.

[15] Marufu TC, Ahankari A, Coleman T, et al. Maternal smoking and the risk of still birth: systematic review and meta-analysis[J]. BMC Public Health, 2015,15:239.

[16] Mayor S. Hypertension and placental diseases are most common causes of stillbirth in obese women, study finds[J]. BMJ, 2015,351:h4658.

[17] 南慶玲,陽誠. 糖尿病死胎的研究進展[J]. 醫(yī)學綜述,2010,16(8):1237-1239.

[18] 應紅軍,江元,范琦慧,等.死胎與宮內(nèi)感染的關系探討[J].實用婦產(chǎn)科雜志, 2012,28(10):882-885.

[19] McClure EM, Dudley DJ, Reddy UM, et al. Infectious causes of stillbirth: a clinical perspective[J]. Clin Obstet Gynecol, 2010,53(3):635-645.

[20] Bakardjiev A.Immunology: Stillbirth prevented by signal blockade[J]. Nature, 2015, 520(7549): 627-628.

[21] Saccone G, Berghella V, Sarno L, et al. Celiac disease and obstetric complications: a systematic review and meta-analysis[J]. Am J Obstet Gynecol, 2016,214(2):225-234.

[22] Serena C, Marchetti G, Rambaldi MP,et al.Stillbirth and fetal growth restriction[J]. J Matern Fetal Neonatal Med, 2013, 26(1): 16-20.

[23] Smith GC, Stenhouse EJ, Crossley JA, et al. Early pregnancy levels of pregnancy-associated plasma protein a and the risk of intrauterine growth restriction, premature birth, preeclampsia, and stillbirth[J]. J Clin Endocrinol Metab, 200,87(4):1762-1767.

[24] McPherson E, Cold C. Minor anomalies in stillborn and second trimester miscarried fetuses[J]. Am J Med Genet A, 2016,170A(1):52-59.

[25] Miller ES, Minturn L, Linn R,et al. Stillbirth evaluation: a stepwise assessment of placental pathology and autopsy[J].Am J Obstet Gynecol, 2016 ,214(1): 115.e1-6.

[26] Likis FE, Sathe NA, Carnahan R,et al. A systematic review of validated methods to capture stillbirth and spontaneous abortion using administrative or claims data[J]. Vaccine, 2013,31 Suppl 10:K74-82.

[27] Warland J, O'Brien LM, Heazell AE,et al. An international internet survey of the experiences of 1,714 mothers with a late stillbirth: the STARS cohort study[J].BMC Pregnancy Childbirth, 2015,15:172.

編輯：宋文穎

10.13470/j.cnki.cjpd.2016.03.013

R714.53

A

2016-05-20)

*通訊作者：孫麗洲，E-mail：lizhou_sun@163.com