趙馨 趙麗 楊嵐 肖建平

(南京醫(yī)科大學附屬無錫婦幼保健院 產前診斷中心，江蘇 無錫 214002)

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產前遺傳咨詢的思路和臨床應用

趙馨 趙麗 楊嵐 肖建平*

(南京醫(yī)科大學附屬無錫婦幼保健院 產前診斷中心，江蘇 無錫 214002)

產前遺傳咨詢是咨詢醫(yī)師與育齡夫婦溝通交流，幫助其決策，從而控制出生缺陷的重要方式。咨詢醫(yī)師需掌握多學科知識技能，才能勝任生育咨詢需求。對因各種高風險因素而接受遺傳咨詢的對象，需利用有限胎兒標本，合理運用細胞、分子遺傳學技術幫助明確診斷，為遺傳咨詢提供可靠信息，制定個性化產前診斷策略。對需終止妊娠或罕見遺傳病的產前遺傳咨詢，應由專家會診共同完成，減少咨詢師個體的單相意見。綜合評估后給予合理建議，才能減少非醫(yī)學需要的終止妊娠，同時降低嚴重缺陷兒不當出生。

產前遺傳咨詢，出生缺陷，妊娠夫婦

我國是出生缺陷高發(fā)國家，隨著遺傳病診斷技術的進步和人類對遺傳性疾病認識的不斷深入，遺傳咨詢(genetic counseling)在出生缺陷干預中的作用越來越重要，使得遺傳咨詢成為當前所有有生育要求群體的共同需求。產前遺傳咨詢是出生缺陷干預的重要手段，不僅可以阻斷嚴重缺陷兒活產分娩，還可以預防再次妊娠缺陷胚胎及胎兒的形成。

1 產前遺傳咨詢的特征

產前遺傳咨詢是一個幫助妊娠夫婦理解和適應遺傳因素對優(yōu)生優(yōu)育的作用及其對醫(yī)學、心理和家庭影響的溝通過程，必須遵循自愿、平等、保護隱私、教育咨詢等倫理道德原則，還必須關注咨詢者的心理、社會及情感因素對妊娠去留選擇的影響[1]。

對于遺傳咨詢非指導性的原則，以控制出生缺陷為目的產前遺傳咨詢與針對兒童遺傳病、腫瘤等情形的咨詢有不同之處。母嬰保健相關法規(guī)都明確規(guī)定，經產前診斷確診為嚴重致死、致畸及致愚者，醫(yī)師均應提出終止妊娠意見，并簽署知情同意書。由此可見，咨詢人員必須認真領會相關法規(guī)內涵，既防止非醫(yī)學需要性別選擇終止妊娠，又避免嚴重缺陷兒不當出生。

2 產前遺傳咨詢的指征

理想情況下，優(yōu)生遺傳咨詢最好在孕前進行，這樣才能為妊娠做最好的準備。遺憾的是，臨床更多有咨詢需求人群均在確診妊娠后才就診咨詢。因此，通常需要接受過遺傳學訓練的專家參與采集孕婦病史、風險評估，并提供咨詢意見。

整理產前服務中需接受遺傳咨詢的對象[2]，包括：夫婦雙方或家系成員中患有某些遺傳病或先天畸形者；曾生育過遺傳病患兒的夫婦；不明原因智力低下或先天畸形兒的父母；不明原因的反復流產或有死胎死產等情況的夫婦；婚后多年不育的夫婦；35 歲以上的高齡孕婦；長期接觸不良環(huán)境因素的育齡青年男女；孕期接觸不良環(huán)境因素以及患有某些慢性病的孕婦；常規(guī)檢查或常見遺傳病篩查發(fā)現異常者；其他需要咨詢的情況，如近親婚配、意外事件心理需求等。

3 產前遺傳咨詢的思路形成

胎兒醫(yī)學列入產科亞?？埔殉晒沧R，“胎兒也是患者(fetus is a patient)”理念的形成促進臨床醫(yī)學診療思維逐步向胎兒醫(yī)學?？茲B透[3]。然而，胎兒醫(yī)學的診療過程必須有多個學科合作才能完成，其中產科醫(yī)師負責采集病史、侵入性操作取樣及終止妊娠、超聲檢查獲取胎兒體征、遺傳實驗室提供細胞、分子及生化遺傳等檢測結果，新生兒科收治活產分娩缺陷兒，合并結構異常者還需小兒外科手術糾正。即便如此，產科醫(yī)生不識別遺傳綜合征、超聲醫(yī)生不關注遺傳理論、遺傳實驗室不接觸病人、新生兒科醫(yī)生不參與孕期評估、缺陷胎兒出生后兒外科再干預時機不當等多處“短板”仍然存在[4,5]，諸多現狀使得能夠貫穿胎兒疾病篩查和診斷過程始終的臨床遺傳咨詢需求越來越迫切[6]。因此，對于承擔產前遺傳咨詢的臨床醫(yī)師，不僅要掌握婦產科和遺傳學基本理論，還要掌握產前超聲診斷相關知識，更要接受遺傳病的臨床和實驗室診斷、治療和咨詢訓練，同時具有診治遺傳病和出生缺陷的知識經驗，在此基礎上，才能勝任生育咨詢需求，形成出生缺陷產前遺傳咨詢的思路。

首先，綜合分析夫婦雙方病史及家族史信息，建立和證實診斷，對備孕夫婦提供妊娠指導及妊娠后是否需接受產前診斷的建議；第二步，對已孕婦女，結合胎兒超聲表現進行鑒別診斷、風險評估，制定并實施產前診斷策略；第三步，對產前診斷結果已明確者，對疾病進行一般描述，告知發(fā)病率、產前自然史、產前干預措施；最后，對選擇中止妊娠者，告知遺傳及再發(fā)風險，指導再孕前保健和管理；對繼續(xù)妊娠者，告知孕期管理、新生兒處理、治療措施及遠期預后評價，并提供心理咨詢[7]。對于超出咨詢師溝通能力范圍的心理反應過度患者，盡早將患者轉診到專業(yè)遺傳病和心理疾病治療機構。

4 產前遺傳咨詢的臨床應用

4.1 針對常規(guī)檢查或遺傳病篩查發(fā)現異常的咨詢 包括高齡妊娠、篩查高風險、超聲檢查胎兒異常及基于種族的攜帶者篩查等情形。這類病例是產前診斷的主要對象，也是產前遺傳咨詢中最常見的情況。

高齡與生育有明顯相關性[8]，因此，高齡妊娠被列為產前診斷指征之一。盡管血清學篩查是否適用此類孕婦一直存在爭議，血清學篩查的生化指標對于臨床預測妊娠結局有一定指導意義[9]，但在孕婦選擇血清學篩查前必須明確告知血清學篩查的指征、局限性，產前診斷的必要性，并在夫婦雙方書面簽署拒絕侵入性產前診斷后才可實施血清學篩查。

對于血清學篩查高風險者，由于篩查局限性，咨詢時應明了影響血清學篩查結果的各種因素，尤其是孕周的重要性，在建議選擇羊水穿刺前，應核實孕周，必要時需重新計算風險值[10]。值得關注的是，對于月經規(guī)則、停經日期確切但早孕期超聲提示胚胎及胎兒發(fā)育延遲者，應綜合分析計算篩查風險，否則可能增加篩查假陰性，錯過侵入性產前診斷時機，甚至導致缺陷兒不當出生。

對于超聲檢查結構異常時，胎兒遺傳綜合征或染色體病風險增加[11,12]。咨詢者應掌握胎兒生長發(fā)育規(guī)律，了解特定階段胎兒生理性結構異常的意義，收集家族史信息，結合血清學篩查以及其他信息，評估胎兒風險。對咨詢后接受侵入性產前診斷者制定有效的產前診斷策略，并對各項檢查報告及時咨詢提供處理意見供患方選擇；對診斷畸形后選擇要求放棄胎兒者建議引產，同時行遺傳學檢測及引產兒尸體解剖[13]。

已知不同種族人群對一些特殊隱性等位基因具有較高的攜帶者頻率，因此，建議特定種族個體接受攜帶者篩查，如囊性纖維化、范可尼貧血等。一旦夫婦一方被確定為攜帶者，應建議另一方接受篩查，并對其進行攜帶者與患者疾病特點分析，了解夫婦雙方對生育攜帶及患病子代風險的接受能力，指導孕前輔助生育技術咨詢及妊娠后產前診斷。

近年來，高通量基因測序技術在臨床應用為孕婦提供了更多選擇[14-16]，也對產前遺傳咨詢提出了更高要求。咨詢者必須正確認識該技術在產前篩查與產前診斷中的定位，尊重患者的知情權和選擇權，客觀介紹其優(yōu)缺點和局限性，嚴格掌握適用范圍，并提供檢測后臨床咨詢及高風險孕婦的后續(xù)[17,18]。要加強質控，特別關注產前篩查各生化指標單項值、B超等有無異常，是否非單胎妊娠；孕婦近期是否接受過異體輸血、移植手術、細胞治療、免疫治療等；是否有該技術檢測的禁忌證等[19,20]。對于有產前診斷指征，但拒絕接受侵入性操作風險而選擇高通量測序檢測者，必須充分知情告知且履行拒絕產前診斷簽字手續(xù)后再接受檢測，同時不遺漏此類孕婦神經管缺陷篩查。

4.2 針對夫婦異常生育史的咨詢 包括不明原因的反復流產或有死胎死產及婚后多年不孕、不育等情形。妊娠是非常復雜而且變化極為協(xié)調的生理過程，影響妊娠成功的因素很多，但夫婦雙方發(fā)育正常并生成正常配子能被列為妊娠的必要條件，否則將出現生育異常。

自然狀況下，大約有15%的妊娠在孕早期以自發(fā)流產而告終，出現兩次及兩次以上的自發(fā)性流產時應引起關注。自發(fā)性流產原因眾多[21]，但妊娠不同時期的流產病因不同。有報道顯示，流產發(fā)生越早，其胚胎染色體異常的發(fā)生率越高，大約5%的復發(fā)性流產夫婦中至少一方攜帶一種染色體結構異常，如染色體易位、嵌合體、缺失或倒位等。因此，對于此類患者應詳細詢問雙方既往史、家族史，并依照時間順序描述既往妊娠流產情況：是否有胚胎停育、自然流產、死胎、畸胎引產病史，流產絨毛、胚胎或引產胎兒是否經過病理、遺傳檢查，并建議按復發(fā)性流產診治步驟，首先進行夫婦雙方染色體核型分析，對確有染色體結構異常者，應根據異常類型推測流產風險，或轉診至輔助生殖科咨詢，無論何種方式受孕成功均應接受孕期遺傳咨詢。

婚后多年不孕不育病因復雜，通常需由婦產科、男性科、內分泌科、遺傳學及其他?？漆t(yī)生共同評估[22,23]，但無論是否存在其他?？飘惓?，只要夫婦任何一方存在造成生育障礙的染色體數目異常或結構異常，都有可能成為受孕困難人群。因此，對于不孕癥夫婦咨詢時，除詳細詢問夫婦雙方家族史、既往史外，重視患者月經史、性生活史等病史，對夫婦雙方進行全面體檢外，在接受輔助生育技術干預前，首先排除染色體數目及易位、倒位、缺失等異常，對于確有遺傳因素導致不孕者，妊娠成功后應接受優(yōu)生遺傳咨詢，必要時產前診斷。

4.3 針對圍孕期不良環(huán)境因素暴露的咨詢 包括長期接觸不良環(huán)境因素的育齡青年、孕期接觸不良環(huán)境因素以及患有某些慢性病的孕婦。眾所周知，出生缺陷是子宮內就發(fā)生的發(fā)育錯誤，盡管它們均是由調節(jié)發(fā)育的基因引起，但胚胎形成及胎兒發(fā)育過程中不良環(huán)境與遺傳的相互影響錯綜復雜，導致了各種各樣出生缺陷的發(fā)生。

雖然受精卵形成標志新生命誕生，但卵子和精子發(fā)育成熟早在受精前即開始。精子的發(fā)生成熟約需3個月左右，卵細胞成熟則更長。卵泡的發(fā)育始于始基卵泡，從始基卵泡到竇前卵泡再發(fā)育為成熟卵泡需時近12個月，卵泡生長的最后階段為月經周期的卵泡期，約需15日左右，因此不良因素長期暴露時，應考慮不良因素對配子形成過程的影響[24]。某些情況下，致畸劑就是母親所患的疾病或控制疾病的藥物，如甲狀腺功能障礙、癲癇以及紅斑狼瘡等母體疾病，應建議孕前?？圃u估風險后再備孕。

對于妊娠后咨詢者，盡管致畸形敏感期不良因素暴露后致畸風險最高，但是畸形學原理認為，除與胎齡有關外，不良因素作用到胎兒出現畸形以及畸形嚴重程度與暴露時期、暴露強度與致畸劑劑量和某一致畸劑的致畸閾劑量等多因素有關，還與母體的疾病狀態(tài)有關。因此，在確認胎齡的前提下，詳細詢問病史至關重要，包括孕前3～6個月內是否充足準備、既往慢性疾病史、藥物控制情況，有無接觸化學物質、農藥、放射性物質、藥物生物因素(如病毒)等不良因子，接觸時間、有無中毒史、原發(fā)疾病有無其他伴發(fā)癥狀如發(fā)熱、皮疹等，是否有孕早期保胎史等[25]。咨詢后應充分告知“兩禁止”相關規(guī)定及存活子代近遠期可能功能影響供夫婦雙方綜合考慮，對選擇繼續(xù)妊娠者加強孕期宣教及產檢，告知產前診斷的局限性。

4.4 針對夫婦及/或家族中遺傳病或可疑遺傳因素致病病史的咨詢 包括夫婦雙方或家系成員患有某些遺傳病或先天畸形者、曾生育過遺傳病患兒的夫婦、不明原因智力低下或先天畸形兒的父母等情形。遺傳病的確定方法以家系調查和系譜分析為主，并結合臨床特征，再借助于基因診斷、染色體、性染色體分析和生化分析等檢查結果，共同做出正確診斷[1]。因此，只有充分了解相關病史，才能啟動產前咨詢程序。

對于可疑遺傳病或曾生育過遺傳病患兒的夫婦咨詢，首先要理清患者夫婦及其父系、母系中是否生育過可疑染色體病和/或基因組病患者、發(fā)病情況、主要癥狀、生存期，已故者死因，存活成員的疾病狀態(tài)，借助遺傳學檢測手段，明確先證者診斷，與更新的國際診斷標準是否符合。如確診為遺傳病，還須進一步分析致病基因是新突變產生還是由雙親遺傳而來，如與遺傳相關，必須分析該遺傳病的遺傳特征，結合人類遺傳病風險程度分度進一步推算疾病復發(fā)風險率，并向患者或家屬提出對策和建議，如停止生育、終止妊娠或進行產前診斷后再決定終止妊娠。

對分娩過先天性畸形兒的夫婦，無論畸形嚴重程度，都要詢問家族中的其他人員是否出現過類似畸形，尤其是一些容易被忽視的微小缺陷，同時要評估缺陷兒是否存在發(fā)育落后、學習困難(特殊學校就讀、中小學輟學)、性發(fā)育異常(原發(fā)閉經、尿道下裂、第二性征)等狀況。由于大多數畸形均為多因子遺傳疾病，發(fā)病機制不清楚，因此咨詢時應根據文獻提供經驗風險，結合畸形嚴重程度、性別影響、親緣關系的密切程度評估再發(fā)風險。

對于分娩不明原因智力低下兒，原因復雜[26]，除關注家族史及可能存在的微小缺陷外，更要詳細追問患兒母親妊娠期是否有相關不良因素暴露情況(孕期發(fā)熱、皮疹等)、分娩過程、干預措施，是否窒息搶救，同時評估出生后智力、運動、語言、視聽等多系統(tǒng)功能發(fā)育情況。在明確以上信息，并排除圍孕期感染、急慢性缺氧、產傷室息及顱腦結構發(fā)育異常等因素后，對傾向于遺傳因素者應制定完善的遺傳學檢查策略，盡可能明確與遺傳相關病因，如染色體病、脆X綜合征等。

近年來，多項分子檢測被推薦用于臨床不明原因發(fā)育遲緩、智力低下、多種體征畸形以及自閉癥患者的病因查找[27-31]。對經過以上分析仍不能明確患兒病因的父母再生育時，應加強圍孕期管理及咨詢，適時產前診斷，避免不良環(huán)境因素與遺傳因素共同作用影響胎兒生長發(fā)育，減少分娩并發(fā)癥，出生后加強隨訪。

4.5 其他需要咨詢的情況 如近親婚配、父母親緊張、社會心理需求相關咨詢等。由于遺傳性疾病的特殊性，許多有危害或者致死性的疾病均為常染色體隱性遺傳，有血緣關系個體可能攜帶較高比例的相同基因，如果他們結為夫婦，就更容易將攜帶的同一種罕見遺傳病基因同時遺傳給子代，增加子代患病風險。因此，應避免家族三代內的近親婚配。由于某些遺傳病病史具有隱蔽性，對有家族中近親婚配史夫婦咨詢時，詢問病史時要注意家族中非婚生子的疾病狀態(tài)、與其他伴侶的生育史(流產、引產等)等涉及患者隱私的病史，評估家族史、種族、近親系數及疾病的發(fā)病率，建議接受可疑遺傳病的篩查檢測。

“印記學說”研究認為，妊娠期的任何不良刺激或不良因素暴露均可能與胎兒出生后或成年后的許多疾病有聯(lián)系。因此，對于父母親過度緊張或圍孕期有特殊心理需求者的咨詢，咨詢者有責任向其說明不良情緒和不適心理需求對妊娠過程及存活子代遠期的潛在影響，同時幫助他們解決不良情緒及心理負擔，建立對正常妊娠的信心，并確保給予最符合其利益的支持，最終將病人的精力引導到解決問題上來。

5 總結

產前遺傳咨詢的目的是通過與已孕夫婦不斷溝通交流，幫助夫婦決策，避免嚴重缺陷兒不當出生，因此應執(zhí)行咨詢規(guī)范，并注意以下事項。

5.1 產前診斷為遺傳咨詢提供依據，因此不僅要掌握產前診斷指征、借助合適技術獲取胎兒標本，更重要的是針對每個個案制定經濟、合適、便捷的產前診斷策略，利用有限胎兒標本明確診斷，為遺傳咨詢提供可靠信息。

5.2 各項遺傳學檢測技術及侵入性操作前均需簽署知情同意書，應充分告知各項技術的適應癥、意義、優(yōu)點、局限性、風險等，確保夫婦充分理解后知情選擇或拒絕所提供的檢查。醫(yī)師只提供指導性建議，而非決定。

5.3 各類新技術尤其是芯片及測序技術在產前診斷的應用越來越多，產前診斷報告咨詢已不再局限于染色體病及致死性胎兒畸形，更多胎兒基因組病或基因病在宮內被檢測出來，根據檢測結果選擇終止妊娠前，應慎重核實實驗結果, 咨詢者與實驗診斷者間應有密切的聯(lián)系并進行娩出后的診斷核實。在終止妊娠前后應對胎兒的父母給予足夠的心理幫助及支持[32,33]。

5.4 在咨詢過程中盡可能提供客觀、依據充分的信息，對于法律未明文規(guī)定需終止妊娠或少見遺傳病的產前遺傳咨詢，盡可能避免咨詢師本人的導向性意見，應組織相關的專家會診共同完成。

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編輯：宋文穎

10.13470/j.cnki.cjpd.2016.03.012

R715.5

A

2016-08-11)

*通訊作者：肖建平，E-mail:jianpingx999@126.com