冼晶 綜述 羅佐杰 審校

作者單位：530021 南寧 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科

綜述

腎上腺皮質(zhì)腫瘤診斷方法的研究進(jìn)展

冼晶 綜述 羅佐杰 審校

作者單位：530021 南寧 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科

腎上腺皮質(zhì)腫瘤近年的發(fā)病率呈上升趨勢，鑒別腎上腺皮質(zhì)腫瘤的良惡性對選擇不同的治療方式及對腫瘤預(yù)后的評估都有重要的臨床意義，本文就腎上腺皮質(zhì)腫瘤診斷方法的研究進(jìn)展作一綜述。

腎上腺皮質(zhì)腫瘤；皮質(zhì)癌；皮質(zhì)腺瘤；鑒別診斷；診斷

腎上腺皮質(zhì)腫瘤包括腎上腺皮質(zhì)腺瘤和皮質(zhì)癌，兩者雖然均為腎上腺皮質(zhì)腫瘤，但治療方法及預(yù)后截然不同。臨床上可根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)及生化檢查進(jìn)行定性診斷，根據(jù)影像學(xué)檢查和相關(guān)的激素試驗(yàn)定位診斷，然后再根據(jù)術(shù)后普通病理學(xué)方法診斷腎上腺皮質(zhì)腫瘤的性質(zhì)，但仍有不少病例難以確診。本文對近年采用免疫組織化學(xué)、基因診斷及信號通路等方法對腎上腺皮質(zhì)腫瘤良惡性的鑒別診斷進(jìn)行綜述。

1 免疫組織化學(xué)

免疫組織化學(xué)技術(shù)利用了抗原抗體的特異性結(jié)合反應(yīng)檢測和定位組織或細(xì)胞中某種化學(xué)物質(zhì)，可直接在組織切片上定位蛋白質(zhì)或多肽類物質(zhì)，使該技術(shù)不但有較高的敏感性和特異性，而且對腫瘤良惡性的判斷有重要的意義，目前已用于腎上腺皮質(zhì)腫瘤良惡性的鑒別診斷。

1.1 細(xì)胞增殖標(biāo)記及其他

細(xì)胞增殖標(biāo)記在腎上腺皮質(zhì)腺瘤及皮質(zhì)癌組織中的表達(dá)對其診斷及鑒別診斷有重要的臨床價值。腫瘤增殖抗原Ki-67是一種與細(xì)胞增殖密切相關(guān)的非組蛋白性核蛋白，存在于增殖細(xì)胞核中［1］，是目前最具增殖能力及應(yīng)用最廣泛的增殖細(xì)胞標(biāo)志物，其表達(dá)的高低可反映腫瘤的惡性程度、浸潤、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)［2-3］。增殖細(xì)胞核抗原（proliferation cell nuclear antigen，PCNA）是一種與細(xì)胞周期有關(guān)的核內(nèi)多肽，僅在增殖細(xì)胞中合成或表達(dá)，是判斷各種惡性腫瘤細(xì)胞增殖及惡性度的一種指標(biāo)［4］。有研究［5］表明，PCNA在皮質(zhì)癌中的表達(dá)較皮質(zhì)腺瘤及非腫瘤性病變顯著升高。有研究［6］發(fā)現(xiàn)，兒童腎上腺皮質(zhì)癌組織中PCNA陽性率＞30%、Ki-67陽性率＞10%，提示PCNA、Ki-67可作為兒童腎上腺皮質(zhì)癌的診斷指標(biāo)。另有研究［7］比較了腎上腺皮質(zhì)癌、腎上腺皮質(zhì)腺瘤與正常腎上腺組織中Ki-67和p21的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)Ki-67和p21的表達(dá)陽性率在腎上腺皮質(zhì)癌中較腎上腺腺瘤和正常組織明顯升高，并且發(fā)現(xiàn)Ki-67的表達(dá)與腎上腺皮質(zhì)癌分期、浸潤或轉(zhuǎn)移、2年生存情況相關(guān)，提示Ki-67和p21的表達(dá)陽性率高低對鑒別腎上腺皮質(zhì)腫瘤的良惡性具有重要的臨床意義，其中Ki-67對于判斷腎上腺皮質(zhì)癌的預(yù)后有重要的價值。也有學(xué)者［8］研究發(fā)現(xiàn)，Ki-67和細(xì)胞周期的負(fù)性調(diào)控因子p27聯(lián)合檢測可能提高某些腎上腺皮質(zhì)腫瘤的敏感性，可以將Ki-67 LI＞4%和p27 LI＜13%作為腎上腺皮質(zhì)腫瘤惡性傾向性的輔助參考標(biāo)準(zhǔn)。因此，應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法檢測單個或多個聯(lián)合的細(xì)胞增殖標(biāo)志物對腎上腺皮質(zhì)腫瘤的良惡性鑒別具有重要的臨床意義。

另外，有研究［9］應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法檢測腎上腺皮質(zhì)腫瘤組織中內(nèi)皮素（ET）-1、嗜鉻蛋白A（CgA）、神經(jīng)特異性烯醇化酶（NSE）、蛋白基因產(chǎn)物（PGP）9.5、突觸素（Syn）及突觸小泡蛋白（SV2），結(jié)果發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)腺瘤和皮質(zhì)癌有不同的表現(xiàn)，皮質(zhì)腺瘤多為CgA陰性，ET-1陽性，免疫反應(yīng)物為環(huán)狀、顆粒狀；皮質(zhì)癌多為CgA陰性，NSE、PGP 9.5、Syn或SV2陽性，ET-1陰性或免疫反應(yīng)物為粉塵狀。檢測Ki-67、上皮膜抗原（EMA）、細(xì)胞角蛋白（CKL）、酸性鈣結(jié)合蛋白S-100、腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因nm23、p53、NSE、CgA、Syn、CEA在腎上腺腫瘤組織中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)CKL、S-100、NSE、CgA、Syn、nm23這6種蛋白可用于腎上腺腫瘤的定性診斷，聯(lián)合檢測Syn和Ki-67對腎上腺皮質(zhì)腫瘤的鑒別診斷有重要價值，聯(lián)合檢測EMA、CKL、S-100、NSE、CgA、Syn則有助于腎上腺皮質(zhì)髓質(zhì)腫瘤的鑒別。

1.2 抑癌基因相關(guān)蛋白

抑癌基因表達(dá)異常及其蛋白結(jié)構(gòu)或功能的改變與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，其本身與相關(guān)蛋白的表達(dá)下調(diào)常提示與腫瘤的侵襲和增殖有關(guān)。抑癌基因p53及其蛋白的異常是最常見的抑癌基因改變。苗英等［10］用免疫組織化學(xué)方法檢測18例腎上腺皮質(zhì)腺瘤組織中PCNA及p53表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PCNA陽性5例，p53均為陰性，表明皮質(zhì)腺瘤無p53基因突變。有研究［11］表明，p53的表達(dá)與腎上腺皮質(zhì)癌的臨床分期有關(guān)。p53基因突變率可能與年齡有關(guān)，小于18歲患者p53基因突變率約為80%，小于40歲患者p53基因突變率約為13%，大于40歲患者p53基因突變極少見。

脆性組氨酸三聯(lián)體（fragile histindine triad，F(xiàn)HIT）基因由147個氨基酸殘基組成，是一種重要的抑癌基因，主要作用為抑制腫瘤細(xì)胞生長、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，與人類多種惡性腫瘤包括腎上腺皮質(zhì)癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)［12-13］，因此臨床上FHIT基因及其相關(guān)蛋白可作為鑒別腫瘤良惡性的重要標(biāo)志物。研究表明，大約70%的人類上皮腫瘤和癌出現(xiàn)FHIT基因缺失、甲基化或FHIT蛋白表達(dá)減少。腫瘤組織中FHIT蛋白表達(dá)的缺失以及缺失程度與其惡性程度及預(yù)后有關(guān)，相反，F(xiàn)HIT蛋白的高表達(dá)可能提示腫瘤為良性［14-15］。

有研究［16-17］發(fā)現(xiàn)聯(lián)合檢測Ki-67和FHIT在腎上腺皮質(zhì)腫瘤的表達(dá)，可作為臨床上鑒別腎上腺皮質(zhì)腫瘤良惡性的早期分子標(biāo)志物。

1.3 生長因子和生長因子受體

生長因子和生長因子受體家族包括表皮生長因子及其受體、成纖維細(xì)胞生長因子受體、轉(zhuǎn)化生長因子-α和轉(zhuǎn)化生長因子-β1、血管內(nèi)皮生長因子及其受體等，都與腎上腺皮質(zhì)癌的發(fā)生、發(fā)展有密切的關(guān)系。免疫組織化學(xué)分析腎上腺皮質(zhì)腺瘤、皮質(zhì)癌及增生組織中的生長因子及其受體家族對腎上腺皮質(zhì)腫瘤的良惡性鑒別具有一定臨床價值。

表皮生長因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR）是酪氨酸激酶介導(dǎo)的受體，對腎上腺皮質(zhì)腫瘤的良惡性鑒別有臨床意義。有學(xué)者［18］對161例腎上腺皮質(zhì)癌標(biāo)本進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色檢查，發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)癌組織中EGFR表達(dá)強(qiáng)陽性超過90%，腎上腺皮質(zhì)腺瘤組織中絕大多數(shù)表達(dá)陰性，正常腎上腺組織全部陰性，提示EGFR可鑒別腎上腺皮質(zhì)腫瘤良惡性。EGFR還可以綁定其他生長因子（如轉(zhuǎn)化生長因子-α），兩者在腎上腺皮質(zhì)癌組織中同時高表達(dá)。成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4受體，也是酪氨酸激酶介導(dǎo)的受體，在腎上腺皮質(zhì)癌中普遍高表達(dá)，尤其以FGFR1、FGFR4明顯。有學(xué)者研究［19］發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)癌組織中FGFR1的高表達(dá)可能提示了腫瘤的惡性程度。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可激活酪氨酸激酶受體，其中VEGFR-2可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增生，形成新生內(nèi)皮血管，由于腫瘤組織血管豐富，血管新生及細(xì)胞增殖明顯，因此VEGF表達(dá)量的高低可作為腫瘤增殖及轉(zhuǎn)移的重要參考指標(biāo)。有研究［20］表明，腎上腺皮質(zhì)癌組織中VEGF的表達(dá)明顯高于腎上腺皮質(zhì)腺瘤。Kolomecki等［21］研究發(fā)現(xiàn)，腎上腺皮質(zhì)癌患者術(shù)前血清中VEGF高表達(dá)，切除腫瘤后血清中VEGF水平明顯下降，腫瘤復(fù)發(fā)后血清中VEGF水平再次上升，提示血清VEGF可作為腎上腺皮質(zhì)癌復(fù)發(fā)的參考指標(biāo)。

1.4 上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)蛋白

上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelialmesenchymaltransitions，EMT）是指在特定的生理和病理情況下，具有極性的上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化的現(xiàn)象，其主要特征是上皮細(xì)胞表型的喪失和間質(zhì)特性的獲得。發(fā)生EMT后腫瘤細(xì)胞極性喪失，逐漸喪失上皮表型轉(zhuǎn)而獲得間質(zhì)表型，使腫瘤細(xì)胞擺脫細(xì)胞間黏附，進(jìn)而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移及侵襲能力。EMT參與多種腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移，是腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的重要分子機(jī)制。EMT的關(guān)鍵分子E-cadherin主要表達(dá)于上皮細(xì)胞，其缺失被認(rèn)為是癌細(xì)胞失去上皮特性的金標(biāo)準(zhǔn)，同時，E-cadherin低表達(dá)也提示腫瘤轉(zhuǎn)移［22］。細(xì)胞骨架蛋白vimentin在正常的上皮細(xì)胞內(nèi)不表達(dá)，而廣泛表達(dá)于各種內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)。vimentin升高提示細(xì)胞發(fā)生EMT，因此vimentin的高表達(dá)可能提示腫瘤細(xì)胞的侵襲及轉(zhuǎn)移能力提高［23］。有研究［24］顯示腎上腺皮質(zhì)癌患者中，E-cadherin表達(dá)缺失者達(dá)57.1%，vimentin陽性表達(dá)者達(dá)85.7%。

1.5 端粒酶的表達(dá)與腎上腺皮質(zhì)腫瘤

端粒（telomere）因位于染色體末端的小團(tuán)塊結(jié)構(gòu)類似于顆粒而得名。端粒由2～20 kb串聯(lián)的短片段重復(fù)序列（TTAGGG）n及一些結(jié)合蛋白組成，其主要作用表現(xiàn)在染色體定位、復(fù)制、保護(hù)和控制細(xì)胞生長、壽命等方面，端粒的長度與細(xì)胞凋亡、細(xì)胞轉(zhuǎn)化和不死性密切相關(guān)。為延伸穩(wěn)定端粒的長度，細(xì)胞中存在一種逆轉(zhuǎn)錄DNA合成酶，稱為端粒酶（telomerase）。正常細(xì)胞可通過細(xì)胞凋亡抑制組織細(xì)胞的過度增殖，在正常組織中，端粒酶只在部分細(xì)胞中表達(dá)且活性較低。腫瘤細(xì)胞因端粒酶活性異常升高而使腫瘤細(xì)胞具有“永生能力”，因此端粒酶活性與人類永生細(xì)胞系/株及惡性腫瘤密切相關(guān)［25］。約85%的人類腫瘤細(xì)胞中可以檢測到端粒酶活性表達(dá)，而且體外試驗(yàn)表明，在永生化細(xì)胞株和病毒轉(zhuǎn)化的細(xì)胞株中端粒酶表達(dá)為陽性，反之，在正常組織和良性腫瘤組織的細(xì)胞中則表達(dá)為陰性。因此檢測端粒酶活性表達(dá)可很好地預(yù)測腫瘤組織的惡性程度，端粒酶也被認(rèn)為是最具特異性和普遍性的惡性腫瘤標(biāo)志物，其可作為惡性腫瘤發(fā)展的標(biāo)志。另有研究顯示，在腎上腺皮質(zhì)腺瘤及皮質(zhì)增生中端粒酶表達(dá)呈陰性，在腎上腺皮質(zhì)癌中端粒酶表達(dá)為強(qiáng)陽性，其活性檢測可作為診斷腎上腺皮質(zhì)腺癌的一種新的有力手段［26］。

2 基因診斷及信號通路

腎上腺皮質(zhì)癌是一種與多基因相關(guān)的腫瘤，涉及多條信號通路，發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，且因人種和地區(qū)等差異性而表現(xiàn)各異。腎上腺皮質(zhì)癌的發(fā)生發(fā)展與致癌基因的高表達(dá)及抑癌基因的失活或原癌基因的活化突變有關(guān)，其中致癌基因包括類胰島素生長因子（IGF）-2、β-環(huán)連蛋白、類固醇生長因子-1（SF-1）等，抑癌基因有軀體腫瘤抑制基因TP53。而原癌基因β-環(huán)連蛋白（CTNNB1）的活化突變是腎上腺皮質(zhì)癌最常見的突變類型之一［27］。SF-1是腎上腺發(fā)育的重要因子，其在胚胎期的缺失可導(dǎo)致先天性腎上腺皮質(zhì)增生［28］。其過表達(dá)與兒童腎上腺皮質(zhì)癌的發(fā)生有關(guān)［29］。此外，SF-1被認(rèn)為是區(qū)別腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞與非皮質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志物［30］。

另外，歐洲腎上腺腫瘤網(wǎng)絡(luò)研究（ENSAT）通過外顯子測序和SNP陣列分析技術(shù)進(jìn)行了大量腎上腺皮質(zhì)癌診斷方面的研究，篩選出腎上腺皮質(zhì)癌的候選驅(qū)動基因，并首先報道了ZNRF3、DAXX、TERT和MED12等與腎上腺皮質(zhì)癌發(fā)生有關(guān)的突變基因，其中ZNRF3基因由于突變頻率最高而備受關(guān)注［31］。

隨著生物遺傳學(xué)技術(shù)的發(fā)展，對腎上腺皮質(zhì)腫瘤良惡性的基因診斷日益受到重視。約47.5%腎上腺皮質(zhì)癌與患者的基因遺傳突變或雜交拷貝數(shù)的改變有關(guān)，提示無論是腎上腺皮質(zhì)癌與腎上腺皮質(zhì)腺瘤之間，還是腎上腺皮質(zhì)癌的早期與晚期之間，其基因表達(dá)均存在顯著的差異性。因此建立腎上腺皮質(zhì)腫瘤基因表達(dá)譜可能有助于區(qū)別良惡性腫瘤。

基因分析表達(dá)技術(shù)目前可用于篩選及識別與腫瘤診斷及預(yù)后有關(guān)的分子標(biāo)志物，微陣列分析技術(shù)可能成為腎上腺皮質(zhì)腫瘤良惡性鑒別的新方法。不同學(xué)者通過免疫組織化學(xué)及微陣列分析技術(shù)發(fā)現(xiàn)，miR-483-5p在腎上腺皮質(zhì)癌的表達(dá)明顯高于腎上腺皮質(zhì)腺瘤，而miR-195的表達(dá)則相反，表明miR-483-5p在腎上腺組織中的過表達(dá)提示腎上腺腫瘤組織呈惡性。同時，在腎上腺皮質(zhì)癌中檢測二者時，發(fā)現(xiàn)miR-483-5p高表達(dá)且miR-195低表達(dá)則提示患者預(yù)后較差。另外，腎上腺皮質(zhì)癌患者如存在視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤基因（RBI）蛋白缺失也提示預(yù)后較差［32-33］。

目前，Wnt信號通路與人類腫瘤的關(guān)系備受關(guān)注，已成為國際上的研究熱點(diǎn)。Wnt信號通路是一條在胚胎發(fā)育調(diào)控中起著至關(guān)重要作用的信號途徑，更重要的是其與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展也密切相關(guān)。Wnt信號通路中的關(guān)鍵基因APC基因突變導(dǎo)致體內(nèi)β-環(huán)連蛋白聚集，從而激活Wnt信號通路，導(dǎo)入正常的APC基因后則可消除上述現(xiàn)象，表明APC基因與人類腫瘤聯(lián)系密切。Tissier等［34］研究發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)良惡性腫瘤中，β-環(huán)連蛋白和Wnt信號通路均被激活。

PI3K/AKT/mTOR信號通路參與細(xì)胞的增殖、分化、遷移等功能的調(diào)節(jié)，是蛋白質(zhì)合成的主要信號調(diào)節(jié)通道。該通路的分子機(jī)制如下：生長因子如IGF等刺激信號通路后，首先引起PI3K活化，繼而引發(fā)下游信號分子p-AKT、p-mTORC1相繼活化，其中p-mTORC1抑制eIF-4E結(jié)合蛋白1（4EBP1）和核糖體蛋白S6K，使VEGF、c-myc等表達(dá)增多，促進(jìn)核糖體蛋白以及翻譯調(diào)節(jié)蛋白的合成［35］。PI3K/AKT/mTOR信號通路與細(xì)胞增殖和細(xì)胞凋亡關(guān)系非常密切。不同學(xué)者對該信號通路研究發(fā)現(xiàn)IGF2、IGF-1R以及下游信號分子p-mTOR、p-AKT、p-S6K、VEGF的高表達(dá)與腎上腺皮質(zhì)癌尤其是兒童腎上腺皮質(zhì)腫瘤密切相關(guān)［36-38］，提示PI3K/AKT/mTOR信號通路在腎上腺皮質(zhì)癌組織中過度激活，對該病的發(fā)生、發(fā)展起著重要的作用。

3 小結(jié)

腎上腺皮質(zhì)腫瘤近年的發(fā)病率呈上升趨勢。尋找腎上腺皮質(zhì)腫瘤良惡性診斷和鑒別診斷的方法對選擇正確的治療方法以及預(yù)后有重要的意義。免疫組織化學(xué)檢測腫瘤組織中腫瘤標(biāo)志物有關(guān)研究的進(jìn)展，以及研究腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中涉及的基因診斷及信號通路等分子生物學(xué)的研究熱點(diǎn)，都有助于鑒別腎上腺皮質(zhì)腫瘤的良惡性。

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［2016-10-04收稿］［2016-11-15修回］［編輯 江德吉］

R586.2

A

1674-5671（2016）06-05

10.3969/j.issn.1674-5671.2016.06.13

國家自然科學(xué)基金資助項目（81060220）；廣西自然科學(xué)基金資助項目（2011GXNSFA018172）；廣西科學(xué)基金資助項目（桂科回0731019）；廣西科學(xué)基金資助項目（桂科青0728073）；廣西衛(wèi)生廳自籌經(jīng)費(fèi)科研課題資助項目（Z2013027）

冼晶。E-mail：xianjing123@163.com