孟令新孟芹周丹丹王傳艷厲兵城李昕姚志剛

作者單位：276826 日照 日照市人民醫(yī)院1腫瘤科，2病理科

臨床研究

乳腺癌子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)移3例臨床病理分析

孟令新1孟芹1周丹丹1王傳艷1厲兵城1李昕1姚志剛2

作者單位：276826 日照 日照市人民醫(yī)院1腫瘤科，2病理科

目的探討乳腺癌子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)移的臨床病理特征、治療及預(yù)后。方法回顧性分析3例乳腺癌子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)移患者的臨床資料并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。結(jié)果3例乳腺癌子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)移患者中乳腺浸潤(rùn)性小葉癌2例，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌1例。子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)移灶直徑為3～8 cm，中位直徑4.5 cm。鏡下見子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)移灶癌細(xì)胞呈圓形或橢圓形，細(xì)胞質(zhì)較豐富，部分癌細(xì)胞異型性明顯，排列呈管狀、束狀或索狀分布，部分區(qū)域見小葉樣結(jié)構(gòu)。原發(fā)灶、子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)移灶ER、PR、Ki-67均呈陽性表達(dá)，CerbB-2、GCDFP-15、E-cadherin染色呈差異性表達(dá)，CK7、p120呈局灶陽性，CK5/6、SMA、CD10和S-100呈陰性。結(jié)論乳腺癌伴子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)移臨床少見，預(yù)后較差，生存期較短，確診主要依靠病理和免疫組化檢查，ER、PR、CK5/6、CK7、CerbB-2及GCDFP-15對(duì)子宮內(nèi)膜原發(fā)癌與轉(zhuǎn)移癌有一定鑒別作用。

乳腺腫瘤；子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)移；臨床病理學(xué)；免疫組織化學(xué)；診斷

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，近5年發(fā)病率統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，全球約11%的乳腺癌發(fā)生在中國(guó)［1］。乳腺癌治療方式包括手術(shù)、全身化療、局部放療、內(nèi)分泌和靶向治療等。部分患者可出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位為肺，其次為骨、肝、軟組織、腦、腎上腺等，轉(zhuǎn)移至生殖系統(tǒng)者較少見，其中卵巢是最常見的受累部位，子宮轉(zhuǎn)移亦少見，占女性生殖系統(tǒng)轉(zhuǎn)移癌的10%以下［2］。本文回顧性分析我院收治的3例乳腺癌子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，并結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2004年1月至2014年12月我院收治的乳腺癌子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)移患者3例，年齡33～64歲，平均年齡47.3歲；均行乳腺癌切除手術(shù)，術(shù)后病理證實(shí)為乳腺癌，其中浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌1例，浸潤(rùn)性小葉癌2例；乳腺癌原發(fā)病變位于左側(cè)外上象限2例，右側(cè)乳腺外下象限1例；按照美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）乳腺癌TNM分期第六版分期：Ⅱb期1例，Ⅲ期2例。其他臨床資料見表1。

表1 3例乳腺癌子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)移患者的臨床資料

1.2 免疫組織化學(xué)方法

兔抗人多克隆 ER、PR、Ki-67、CerbB-2、CK5/6、CK7、GCDFP-15、E-cadherin、p120、SMA、CD10和S-100抗體均購(gòu)自武漢博士德生物工程有限公司，SP試劑盒為福建邁新生物技術(shù)公司產(chǎn)品。全部標(biāo)本均經(jīng)4%甲醛固定，常規(guī)石蠟包埋，4 μm厚連續(xù)切片，采用SP免疫組織化學(xué)法測(cè)定，實(shí)驗(yàn)步驟按試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3 結(jié)果判定

ER、PR、Ki-67、CerbB-2、CK5/6、CK7、GCDFP-15、S-100陽性物質(zhì)蛋白表達(dá)主要定位于細(xì)胞質(zhì)，p120、E-cadherin、SMA、CD10主要表達(dá)于細(xì)胞膜。陽性染色為細(xì)胞質(zhì)（膜）內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒狀，隨機(jī)選取10個(gè)高倍視野，記錄1 000個(gè)細(xì)胞，計(jì)算陽性細(xì)胞百分?jǐn)?shù)。按陽性細(xì)胞百分?jǐn)?shù)0、1%～25%、26%～49%、50%～100%和染色強(qiáng)度無、淡黃色、棕黃色、棕褐色分別記為0分、1分、2分和3分，以兩者評(píng)分相加的最后分值作為判定標(biāo)準(zhǔn)：0～3分為陰性（-），4～5分為陽性（+），6～7分為強(qiáng)陽性（++）。

2 結(jié)果

2.1 眼觀

子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)移灶直徑為3～8cm，中位直徑為4.5 cm；包膜不完整，切面呈灰白、灰粉或灰黃色，局灶質(zhì)軟、易碎，局灶質(zhì)地中等偏硬，1例見出血、壞死灶。

2.2 鏡檢

乳腺癌細(xì)胞核較大，多為圓形或橢圓形，深染，染色質(zhì)聚集成塊狀；癌細(xì)胞排列呈管狀、束狀、小葉樣或不規(guī)則狀（圖1A），部分癌細(xì)胞異型性明顯，核染色質(zhì)粗且不均勻，可見核分裂象；局灶可見出血及腫瘤性壞死，部分區(qū)血管豐富，血管壁薄、管腔較小，呈裂隙狀或分枝狀伴擴(kuò)張淤血。子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)移病變見癌細(xì)胞呈圓形或橢圓形，稍大、深染，細(xì)胞質(zhì)較豐富，嗜酸性，部分癌細(xì)胞異型性明顯，呈卵圓形或上皮樣，瘤細(xì)胞排列呈管狀、束狀或索狀分布，部分區(qū)域見小葉樣結(jié)構(gòu)（圖1B），病例2的脈管內(nèi)可見瘤栓。雙側(cè)卵巢及輸卵管未見病變。

圖1 乳腺癌子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)移常規(guī)病理檢查

2.3 免疫表型

乳腺癌原發(fā)灶細(xì)胞ER（20%～50%，圖2A）、PR（30%～60%，圖2B）、Ki-67（20%～30%，圖2C）均呈陽性表達(dá)，CerbB-2呈差異性表達(dá)（-/+++，圖2D）。子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)移灶腫瘤細(xì)胞ER（圖2E）、PR（圖2F）、CerbB-2（圖2G）均呈陽性，Ki-67呈陽性差異性表達(dá)（23%～40%，圖2H），GCDFP-15、E-cadherin呈差異性表達(dá)（-/+），CK7、p120呈局灶陽性，CK5/6、SMA、CD10和S-100均呈陰性。

圖2 乳腺癌子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)移免疫組化檢查

3 討論

乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是影響患者預(yù)后的重要因素，最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移依次為肺、骨、肝，子宮轉(zhuǎn)移罕見。本組3例乳腺癌患者子宮內(nèi)病灶的病理檢查結(jié)果均為子宮轉(zhuǎn)移癌。免疫組織化學(xué)檢查顯示ER、PR呈陽性表達(dá)，提示激素表達(dá)陽性；S-100陰性表達(dá)支持腫瘤細(xì)胞可能來源于上皮細(xì)胞。CerbB-2呈強(qiáng)陽性表達(dá)，提示腫瘤細(xì)胞可能來源于乳腺，其余各項(xiàng)輔助檢查未見肺、胃腸等異常，結(jié)合乳腺癌病史考慮為乳腺癌轉(zhuǎn)移。

1984年Mazur等［3］最早收集了325例轉(zhuǎn)移至生殖系統(tǒng)的腫瘤病例，其中52例原發(fā)于乳腺的腫瘤僅有2例轉(zhuǎn)移至子宮內(nèi)膜。此后相關(guān)報(bào)道亦較少，Huo等［4］報(bào)道了1例基底樣乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌轉(zhuǎn)移至子宮內(nèi)膜病例。Bezpalko等［5］報(bào)道1例乳腺浸潤(rùn)性小葉癌同時(shí)轉(zhuǎn)移到子宮內(nèi)膜和膽囊的罕見病例。國(guó)內(nèi)有關(guān)乳腺癌轉(zhuǎn)移至生殖系統(tǒng)的報(bào)道亦較少，且乳腺癌轉(zhuǎn)移常見病理類型為浸潤(rùn)性小葉癌，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌亦較少見，轉(zhuǎn)移部位以卵巢轉(zhuǎn)移居多，子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)移少見［6-7］。本組2例患者為浸潤(rùn)性小葉癌，1例為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，結(jié)合術(shù)后子宮內(nèi)病灶病理、病史及免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果支持乳腺癌子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)移診斷。乳腺癌轉(zhuǎn)移癌較少發(fā)生在子宮，究其原因可能是由于子宮器官較小，遠(yuǎn)端血液在內(nèi)流通較少以及子宮內(nèi)含有較多纖維組織，不利于傳播惡性腫瘤有關(guān)［8］。

乳腺癌隨訪中如發(fā)現(xiàn)異常陰道出血、盆腔包塊或影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)盆腔不明腫塊，應(yīng)警惕子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)移可能。臨床上對(duì)乳腺癌子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)移診斷較為困難，臨床表現(xiàn)較隱匿，偶伴內(nèi)分泌癥狀，部分可表現(xiàn)為異常陰道出血或盆腔包塊。經(jīng)查閱國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，目前國(guó)內(nèi)報(bào)道乳腺癌子宮轉(zhuǎn)移病例為4例，國(guó)外為12例，其發(fā)生轉(zhuǎn)移的具體機(jī)制仍不明確，但發(fā)生子宮轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者幾乎均有內(nèi)分泌治療史，乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物他莫昔芬可能增加子宮腫瘤發(fā)生率，其發(fā)生子宮腫瘤概率為普通人的10倍［9-10］。本組病例1、病例3化療結(jié)束后均有口服他莫昔芬內(nèi)分泌治療病史，提示子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生可能與內(nèi)分泌治療影響激素水平有關(guān)。在鑒別乳腺癌伴發(fā)子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)移與子宮內(nèi)膜原發(fā)惡性腫瘤方面，除結(jié)合既往病史、病理形態(tài)學(xué)表現(xiàn)之外，還需結(jié)合癌細(xì)胞免疫表型。Bruls等［11］分析了轉(zhuǎn)移至女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的分子生物學(xué)發(fā)病機(jī)制。Caponio等［12］研究發(fā)現(xiàn)P16（INK4a）蛋白在乳腺癌子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)移發(fā)病中可能起一定作用。本組乳腺癌原發(fā)灶、子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)移灶中ER、PR和Ki-67呈陽性表達(dá)，CK5/6、SMA、CD10和S-100呈陰性表達(dá)，CK7、p120呈局灶陽性，提示乳腺癌原發(fā)灶、子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)移灶可能具有相同的免疫表型。而CerbB-2、GCDFP-15、E-cadherin染色的差異性表達(dá)可能與癌細(xì)胞的異質(zhì)性有關(guān)。不同的免疫表型因子具有不同的生物學(xué)特性，在乳腺癌發(fā)生發(fā)展、浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移過程中亦可能發(fā)揮一定作用。如作為連環(huán)素家族的成員，p120在正常細(xì)胞中與cadherin形成連環(huán)素-鈣黏素復(fù)合體，p120異常表達(dá)與浸潤(rùn)性乳腺癌臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及組織學(xué)分級(jí)等相關(guān)［13］。E-cadherin是一種上皮細(xì)胞間黏附蛋白，在正常乳腺組織、導(dǎo)管原位癌、浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中陽性表達(dá)，被認(rèn)為是腫瘤侵襲抑制因子。E-cadherin表達(dá)后乳腺癌細(xì)胞自身黏附力、與基質(zhì)的黏附力及與其他細(xì)胞黏附力均增強(qiáng)，E-cadherin陽性腫瘤細(xì)胞具有較高的自發(fā)凋亡率，Canas-Marques等［14］研究認(rèn)為E-cadherin表達(dá)缺失與乳腺癌更高的組織學(xué)分級(jí)、更多的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率相關(guān)，與乳腺癌轉(zhuǎn)移、預(yù)后亦相關(guān)［15-17］。本組p120局灶陽性表達(dá)、E-cadherin差異性表達(dá)可能在乳腺癌子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)移中發(fā)揮一定的作用，但具體分子機(jī)制尚待研究。

乳腺癌子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)移的治療，國(guó)內(nèi)外尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶是否行手術(shù)治療亦存在爭(zhēng)議。有研究報(bào)道子宮轉(zhuǎn)移是腫瘤終末期表現(xiàn)，預(yù)后較差，不建議手術(shù)治療［18-19］。本組3例患者存活時(shí)間較長(zhǎng)，第3例患者目前已存活73個(gè)月。也有國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)指出，對(duì)這類患者行外科姑息子宮切除術(shù)和雙側(cè)卵巢輸卵管切除術(shù)，可明顯減輕患者痛苦，延長(zhǎng)生存期［20］。

綜上，在指導(dǎo)乳腺癌患者服用內(nèi)分泌藥物進(jìn)行治療時(shí)，應(yīng)定期復(fù)查婦科超聲，做好監(jiān)測(cè)。當(dāng)患者出現(xiàn)盆腔包塊或不規(guī)則陰道流血、下腹墜痛等癥狀時(shí)，應(yīng)警惕是否發(fā)生子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)移。子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)移后，對(duì)轉(zhuǎn)移病灶行手術(shù)切除或化療能否提高患者生存期尚無定論。乳腺癌子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)移發(fā)生率較低，預(yù)后大多較差，報(bào)道例數(shù)較少，缺乏特異性癥狀及有效檢測(cè)手段，需要進(jìn)一步研究此類患者的病理學(xué)特點(diǎn)、生物學(xué)行為，以便為臨床診治提供參考。

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［2016-08-11收稿］［2016-10-16修回］［編輯 羅惠予］

Clinical pathological analysis of endometrial metastasis of breast cancer

Meng Lingxin1，Meng Qin1，Zhou Dandan1，Wang Chuanyan1，Li Bingcheng1，Li Xin1，Yao Zhigang2（1Department of Oncology，2Department of Pathology，Rizhao People Hospital，276826 Rizhao，P.R.China）

Meng Lingxin.E-mail:menglx001623@163.com

ObjectiveTo investigate the clinical pathological characteristics,treatment and prognosis of endometrial metastasis of breast cancer，which is very rare.MethodsThis retrospective study analyzed the clinical data of 3 patients with endometrial metastasis of breast cancer treated at our hospital，and relevant literature was reviewed.ResultsTwo patients had breast-infiltrating lobular carcinoma，while one patient had invasive ductal carcinoma.Endometrial metastatic lesions had a median diameter of 4.5 cm（range，3-8 cm）.Cancer cells from endometrial metastatic lesions were round or oval under the microscope，had dense cytoplasm and showed pleomorphism；tumor cells were arranged in tubular，beam or funicular structures，with lobular structures in some parts. Primary tumors and endometrial metastatic lesions in all three patients were positive for ER，PR and Ki-67，while they showed variable staining for CerbB-2，GCDFP-15 and E-cadherin.Primary tumors and endometrial metastatic lesions were positive for p120 and CK7，but negative for CK5/6，SMA，CD10 and S-100.Conclusions Breast cancer patients with endometrial metastasis are rare and have poor prognosis and short survival time.Diagnosis is based mainly on medical history，pathomorphology and immunophenotype. Staining for ER，PR，CK5/6，CK7，CerbB-2 and GCDFP-15 plays a role in differential diagnosis of uterine endometrial carcinoma in primary and metastatic cancer.

Breast neoplasms；Endometrium metastasis；Clinical pathology；Immunohistochemistry；Diagnosis

R737.9

A

1674-5671（2016）06-05

10.3969/j.issn.1674-5671.2016.06.09

濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院面上項(xiàng)目（JY2013KY061）

孟令新。E-mail：menglx001623@163.com