于淼 路夷平

?綜述?

大腸癌肝轉(zhuǎn)移的外科治療

于淼 路夷平

在大腸癌的自然進程中，約50%以上的患者出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，肝轉(zhuǎn)移是晚期大腸癌死亡的主要原因。根治性手術(shù)切除是大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者唯一的治愈機會。然而初始可切除的患者比例非常小，所以轉(zhuǎn)化性化療聯(lián)合靶向治療、介入治療及放療使這些患者得到手術(shù)根治的機會，可以延長生存期、改善生存質(zhì)量。

結(jié)直腸腫瘤；外科手術(shù)；肝轉(zhuǎn)移；介入治療；放療

近年來隨著生活水平的提高及人口老齡化進程，大腸癌的發(fā)病率逐年上升，大腸癌發(fā)病率在歐洲國家躍居第1～2位，在中國大腸癌已成為高發(fā)病率的腫瘤之一，居第4～6位［1］。肝臟是大腸癌轉(zhuǎn)移最常見的器官，20%～34%的結(jié)直腸癌患者存在同時性肝轉(zhuǎn)移，80%～90%的患者為不可切除的肝轉(zhuǎn)移，一半以上的患者死后尸檢伴有肝轉(zhuǎn)移［2］，2/3的結(jié)直腸癌病人因為肝臟轉(zhuǎn)移死亡［3］。肝轉(zhuǎn)移患者若不治療，其中位生存期僅5～10個月［4］，可見肝轉(zhuǎn)移治療的有效性直接決定結(jié)直腸癌病人的生存率?，F(xiàn)代醫(yī)學著手于開展綜合治療手段針對不同病患以求可以延長患者的生存時間，甚至使部分患者獲得長期生存。

一、大腸癌肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療

肝臟的狀態(tài)是具有豐富的血流、高糖且低氧，且狄氏間隙內(nèi)存在富含營養(yǎng)的濾過液，這些都為轉(zhuǎn)移癌的生長提供了絕佳的環(huán)境。且肝臟與多個臟器毗鄰，接納豐富的淋巴引流，都決定了全身許多惡性腫瘤都最易侵犯和轉(zhuǎn)移至肝臟，其中尤以大腸癌多見［5］。有研究證明癌細胞進入肝臟后將不再參與血循環(huán)，形成腫瘤屏障，不易再發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移，除非腫瘤屏障被破壞時，才可能發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移，如肺轉(zhuǎn)移［6］。由此可見，手術(shù)完全切除肝轉(zhuǎn)移灶仍是目前能治愈結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的最佳方法，故符合條件的病人均應在適當?shù)臅r候接受手術(shù)治療［7］。近年來很多研究都表明，根治性手術(shù)治療可以使患者獲得較長的生存。復旦大學附屬中山醫(yī)院總結(jié)2000至2010年收治的1 613例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，發(fā)現(xiàn)其中530例肝轉(zhuǎn)移灶行手術(shù)切除的病人中位總生存時間達49.8月，5年存活率達到47%，遠高于其他未行手術(shù)切除的病人［8］。Bolton等［9］研究證實成功切除大腸癌肝轉(zhuǎn)移灶后5年生存率可達30%～40%。Lochan等［10］研究表明積極手術(shù)切除后，患者的5年生存率接近60%。

醫(yī)學的進步日新月異，隨著外科手術(shù)及多學科綜合治療水平的提高，肝轉(zhuǎn)移癌可切除的概念也在不斷更新著，以往對于肝轉(zhuǎn)移癌可切除的概念認識為：（1）異時性的肝轉(zhuǎn)移；（2）轉(zhuǎn)移灶位于肝臟一側(cè)葉，未侵襲重要血管；（3）轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目＜4個；（4）最大腫瘤直徑＜5 cm；（5）腫瘤的切緣＞1 cm；（6）CEA的水平＜100 μg/L，因此只有小于10%的肝轉(zhuǎn)移病人是可以切除的［11-12］?，F(xiàn)今我們可切除的概念已更新為：（1）肝臟所有轉(zhuǎn)移灶能夠切除；（2）切除后殘余肝體積大于原體積的30%；（3）肝外的轉(zhuǎn)移性病灶可以獲得切除。目前專家共識為，只要保證殘留肝臟能代償，應盡可能擴大切除范圍，使20%的病人獲得了手術(shù)機會［13］。

大腸癌發(fā)生肝轉(zhuǎn)移時如發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶的同時并發(fā)肝轉(zhuǎn)移，或原發(fā)灶行根治性手術(shù)6個月內(nèi)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，稱為同時性肝轉(zhuǎn)移；如原發(fā)灶根治術(shù)超過6個月后，再發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移，稱為異時性肝轉(zhuǎn)移。約10.25%～25%的患者初診時已有同時性肝轉(zhuǎn)移，此后20%～25%的患者發(fā)生異時性肝轉(zhuǎn)移［14-15］。對同時性肝轉(zhuǎn)移患者，外科醫(yī)生往往面臨下面的選擇：同期切除，還是分期切除？2015年衛(wèi)計委及中華醫(yī)學會腫瘤學分會出版的結(jié)直腸癌診療規(guī)范中寫明：如果肝轉(zhuǎn)移灶小、且多位于周邊或局限于半肝，肝切除量＜50%，肝門部淋巴結(jié)、腹腔或其他遠處轉(zhuǎn)移均可手術(shù)切除，則建議結(jié)直腸癌原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶同步切除［16］。有研究表明，同期手術(shù)切除是安全的，且與分期手術(shù)切除轉(zhuǎn)移灶比較，同期手術(shù)組3、5年生存率明顯高于分期手術(shù)組（均P＜0.05），可延長患者生存時間［17］。考慮這主要是因為同期切除免除了二次手術(shù)的痛苦，相應的減少了術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生幾率。而分期切除的生存益處取決于腫瘤的生物學行為，但手術(shù)并發(fā)癥和死亡率較高，但其可使隱匿性的肝轉(zhuǎn)移病灶更加明顯，減少了同期切除的術(shù)后復發(fā)率［7］。但是也有報道認為，對于肝轉(zhuǎn)移癌數(shù)目3個以上及最大徑＞5 cm的患者，一期手術(shù)組的并發(fā)癥明顯高于分期手術(shù)組，1、3年生存率也低于分期手術(shù)組，所以對于肝轉(zhuǎn)移癌數(shù)目3個以上及最大徑＞5 cm的患者，一期手術(shù)仍應慎重［18］。另外關(guān)于手術(shù)切緣狀態(tài)與患者生存之間的關(guān)系仍有爭議。有研究納入經(jīng)過術(shù)前化療后接受肝切除術(shù)的患者378例，對比陰性與陽性切緣，陰性切緣生存獲益更顯著［19］。Angelsen等［20］人的研究也證實了，陰性切緣其3年及5年生存率明顯優(yōu)于陽性切緣。因此，我們可以認為陰性切緣仍為患者生存的重要決定性因素并應視為手術(shù)治療的首要目標。但Yoshihiro Mise等［21］則研究了對于大腸癌同時伴有肝及肺轉(zhuǎn)移時，肝病灶切除肺病灶未行切除組的三年生存率明顯優(yōu)于肝病灶未切除而肺病灶切除組，這個研究則很好的證明了對于同時性的肺轉(zhuǎn)移，非R0的切除也是有意義的，并不是所有的非R0切除都不能生存獲益。另外對于術(shù)后復發(fā)的再切除問題，數(shù)據(jù)顯示60%～70%的切除術(shù)后患者出現(xiàn)復發(fā)，復發(fā)的臟器仍然是肝臟多見。隨著早期探測技術(shù)的發(fā)展、新的化療藥物的應用和肝切除技術(shù)的進步，重復的肝切除術(shù)病例數(shù)在不斷地增加。有學者對64例肝復發(fā)患者進行了83次數(shù)的重復肝切除證實沒有手術(shù)的并發(fā)癥、死亡率和手術(shù)出血的增加，5年總生存率和無瘤生存率分別為41%和26%［22］。另外隨著外科手術(shù)技術(shù)不斷進步，聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（associating liver partitioning and portal vein occlusion for staged hepatectomy，ALPPS）這種全新的手術(shù)方式應運而生，為過去因余肝體積不足無根治性手術(shù)切除機會的患者帶來了曙光。ALPPS的優(yōu)勢在于短時期內(nèi)可使肝臟迅速增生，平均9～14天增生61%～93%，使95%～100%的患者獲得二期切除的機會，R0手術(shù)根治率達86%～100%［23］，目前全球已有超過300例的病例報道，但ALPPS作為一種全新的手術(shù)方式，由于實施時間較短，早期因技術(shù)不成熟，其圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率較高，但隨著認識及技術(shù)的不斷提高，該手術(shù)在技術(shù)成熟的肝外科中心是完全可以安全實施的［24］。對于大腸癌肝轉(zhuǎn)移病例，尚缺乏長期預后的數(shù)據(jù)，但我們可以看到醫(yī)學的不斷進步為患者帶來治愈疾病的希望。綜上所述，對于大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，只要條件允許，就應積極地設法切除，這對提高大腸癌患者的生存率及改善預后有極其重要的意義。

二、大腸癌肝轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)化治療

過去二十年在腸癌領(lǐng)域最大的進展是腫瘤領(lǐng)域?qū)＜矣酶鞣N先進的藥物使不可切除的肝轉(zhuǎn)移病灶轉(zhuǎn)換為可切除［25］。這就提到了所謂的轉(zhuǎn)化性化療（convertible chemotherapy），它是指潛在可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，通過化療使腫瘤縮小、降期，使不可切除的轉(zhuǎn)移性病灶轉(zhuǎn)化為可切除，從而提高根治性切除率，使患者獲得潛在治愈的可能性。其原則要求力爭做到以下幾點：（1）高效：腫瘤快速退縮至可切除；（2）低毒：要求無/較少肝毒性、不干擾手術(shù)、不干擾肝臟組織再生［26］。歐洲學者總結(jié)了250 000例病例顯示在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中僅15%的患者在確診時可以進行手術(shù)切除，也就是說85%的患者在確診時是不能進行切除手術(shù)的。然而轉(zhuǎn)化治療的加入，使不可切除患者中的10%～30%轉(zhuǎn)為可切除［27-28］，換句話講，在絕大多數(shù)初始不可切除的肝轉(zhuǎn)移癌患者中，有10%～30%的患者是潛在可切除的，接受轉(zhuǎn)化治療使可接受以根治為目的的肝轉(zhuǎn)移手術(shù)的人數(shù)增加了一倍。NCCN指南在2009年也提出將不可切除的肝轉(zhuǎn)移結(jié)腸癌分為了潛在可轉(zhuǎn)變的及不可轉(zhuǎn)變的［29］。復旦大學附屬中山醫(yī)院總結(jié)2000至2010年間收治的1 613例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，有33%的初始不可切除的患者在接受轉(zhuǎn)化治療后成獲得了手術(shù)根治的機會，雖然總生存期仍然比不上初始可切除的患者，但較始終不可切除的患者顯著改善（P＜0.01）［7］。但也有數(shù)據(jù)支持，肝轉(zhuǎn)移初始切除或轉(zhuǎn)化性化療后切除后二者生存率相似［30］。轉(zhuǎn)化性化療無疑是為大腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者帶來了新的希望。

那么方案該如何選擇呢？研究數(shù)據(jù)表明，轉(zhuǎn)化性化療方案的有效率與切除率呈正相關(guān)，即初始不能手術(shù)切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶，治療后獲得的有效率越高，切除率越高［31］。2008年一項回顧性研究首次報道了不可切除腸癌肝轉(zhuǎn)移中XELOX轉(zhuǎn)化治療的療效，4名不可切除患者XELOX化療后接受了完全切除，延長了生存期［32］。另外一個樣本量大于100例的研究證明一線使用FOLFIRI方案的肝轉(zhuǎn)移灶的切除率都在9%以內(nèi)，而使用含奧沙利鉑的方案能夠提高肝轉(zhuǎn)移灶切除率高達22%［33］。另一項研究也支持該結(jié)論，與FOLFIRI方案相比較，F(xiàn)OLFOXIRI方案明顯提高了無進展生存期與總生存期，增加了療效的同時副作用也可控制，患者耐受較好［34］。在關(guān)注化療有效率的同時還應關(guān)注其毒副反應，不同化療藥物引起的肝損傷有所不同：伊立替康引起的肝損傷為脂肪性肝炎，奧沙利鉑則常引起肝竇阻塞，而脂肪性肝炎顯著增加術(shù)后死亡率和肝臟衰竭的幾率［35］。可見一線使用奧沙利鉑方案對比伊立替康方案顯著提高了初始不可切腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的肝切除手術(shù)率，且安全性更高。

另外越來越的研究支持在大腸癌肝轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)化性化療中應加入靶向藥物治療。2011年BOXER研究探討了XELOX方案聯(lián)合貝伐珠單抗在腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中的療效，結(jié)果顯示高危結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的客觀緩解達78%，使40%的初始不可切除患者轉(zhuǎn)化為可切除［36］。另一項研究也證實，與單純使用XELOX相比，加入貝伐珠單抗可明顯病理緩解，客觀緩解率達73.2%，同時降低肝損傷的發(fā)病率和嚴重程度［37］，提供了新的支持XELOX聯(lián)合使用靶向藥物的證據(jù)。2012年的一項分析針對KRAS野生型患者，顯示抗EGFR藥物顯著增加R0切除率，與單純化療相比，聯(lián)合西妥昔單抗可使ORR顯著增加，R0切除率從11%增加至18%［38］。2013年MetaPan研究探討XELOX＋帕尼單抗在不可切除腸癌肝轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化治療中ORR達54%，31%的患者轉(zhuǎn)化為可切除，轉(zhuǎn)化后接受手術(shù)的患者總生存期較僅化療患者顯著延長［39］。同時需要重視的是轉(zhuǎn)化治療的周期，Adam等［40］數(shù)據(jù)研究顯示了術(shù)前化療的療程長短，對手術(shù)切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶患者的生存有影響，術(shù)前接受＞6個療程化療治療的患者，術(shù)后的生存率顯著低于接受1～6個療程治療的患者。因此，術(shù)前化療的療程不宜太長，為了縮短化療療程，要求初始治療應該選擇高效化療方案。2015年NCCN治療指南也推薦XELOX聯(lián)合靶向藥物用于不可切除結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)化治療［41］。

三、大腸癌肝轉(zhuǎn)移的介入治療

肝動脈介入化療（hepatic artery intervention，HAI）指胃十二指腸動脈、肝動脈連接處放置導管，局部直接泵入化療藥物。HAI的Ⅰ期和Ⅱ期研究顯示在經(jīng)治的患者中有效率可達到52%～75%，尤其在未接受過化療的患者中有效率更高。HAI與系統(tǒng)化療聯(lián)用時，有效率超過90%，切除率24%～47%；在未接受過化療的患者中，轉(zhuǎn)化率在53%～57%［42］。另外大腸癌肝轉(zhuǎn)移的經(jīng)動脈栓塞（transhepatic arterial chemotherapy and embolization，TACE）也可使患者獲得療效，且無明顯的副反應，耐受性較好。一項研究納入55例標準化療失敗的未手術(shù)的大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者行肝動脈內(nèi)注入伊立替康反復栓塞治療，有效率達到80%，大部分病人主要的并發(fā)癥為腹痛［43］。

四、大腸癌肝轉(zhuǎn)移的放療

有研究表明通過立體定向放療肝臟局部控制率在1年及2年時分別為67%～100%、55%～92%，中位總生存時間為20.5～34個月。局部控制率為劑量依賴性≥42 Gy對比＜42 Gy，18個月局部控制率分別為84%與43%［42］。

綜上，肝轉(zhuǎn)移是晚期大腸癌死亡的主要一個原因之一。根治性手術(shù)切除是大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者唯一的治愈機會，但是初始可切除的患者比例相當小，轉(zhuǎn)化性化療為我們提供了新的治愈希望，推薦應用標準化療聯(lián)合靶向藥物治療，但要注意毒副作用和及時評估治療效果，一旦有可切除的機會，一定要及時行根治性手術(shù)切除，爭取更佳的生存率。同時多學科的綜合治療也是必要的。但是隨著檢驗及診斷水平的不斷提高，早期發(fā)現(xiàn)、診斷、治療大腸癌更是未來醫(yī)學工作者需要努力的方向。

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A review of therapies of liver metastasis from colorectal cancer

Yu Miao,Lu Yiping.Department of Surgical Oncology,Beijing Chinese Medicine Hospital Affiliated to Capital Medical University,Beijing 100010,China

,Lu Yiping,Email:deerqs@medmail.com.cn

Liver metastasis occurs frequently among patients with colorectal cancer.In the natural progression of colorectal cancer,up to 50% patients appear liver metastasis.Liver metastasis is the main reason which leads to death.Hepatectomy is the only chance to cure.However,most patients can't be radically resected when diagnosed.Chemotherapy,convertible chemotherapy，interventional therapy,radiotherapy and Chinese herbs could be the choices of those patients.

Colorectal neoplasms;Surgical procedures,operative;Liver metastasis;Interventional therapy;Radiotherapy

2016-05-23）

（本文編輯：楊明）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.06.014

100010 北京，首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院腫瘤外科

路夷平，Email：deerqs@medmail.com.cn

于淼,路夷平.大腸癌肝轉(zhuǎn)移的外科治療[J/CD].中華結(jié)直腸疾病電子雜志,2016,5(6):523-527.