周子燕　何星

（上海理工大學材料科學與工程學院，上海200093）

載藥介孔生物玻璃治療骨髓炎的研究進展*

周子燕何星**

（上海理工大學材料科學與工程學院，上海200093）

介孔生物玻璃（mesoporousbioglass，MBG）具有高度有序的孔結構、均一的孔徑分布、高的孔隙率和大的比表面積，可用于藥物輸送，其在體外與體內兩方面都呈現(xiàn)出更高的成骨活性，有望成為新一代的藥物輸送和骨修復材料。本文介紹了MBG的制備方法以及通過不同方法在MBG中加入藥物，以期同時治療感染并修復骨缺損的現(xiàn)有研究，但研究仍處于實驗室階段，在藥物緩釋制備方法上還需進一步改良。本文就載藥介孔生物玻璃治療骨髓炎的研究進展作一綜述，以期為相關研究提供理論基礎與實驗參考。

骨髓炎；生物相容性材料；研究

【Abstract】Mesoporousbioglass（MBG）hasa highly ordered porousstructure，the uniformity of pore size distribution，high porosity，large specific surfaceareaand can be used for drug delivery.Italso presentsa high osteogenic activity both in vitro and in vivo.It is prospected to become a new generation drug delivery and bone tissue engineeringmaterials.In this paper，the preparation ofMBG and differentdrug injection into MBGwere introduced in order to treat infection and repairbone defects at the same time.But theoverallstudy is still in the stageof laboratory.We summarized the research progressofMBG in treatmentof osteomyelitis in this review so as to provide theoreticalbasisand experimental reference for related studies.

【Keywords】Osteomyelitis；BiocompatibleMaterials；Research

骨髓炎是一種嚴重的骨感染性疾病，急性骨髓炎死亡率很高。盡管近年來由于手術技術的進步及大量抗生素的開發(fā)與使用，急性骨髓炎的死亡率已明顯下降，但由于診斷不及時多可轉化為慢性骨髓炎［1］。隨著人口老齡化進程的加劇，骨科疾病的患病率越來越高，對于骨組織修復與治療產(chǎn)品的需求也越來越大。骨髓炎的常規(guī)治療方法是手術清創(chuàng)結合靜脈應用抗生素，但是抗生素靜脈滴注的治療效果欠佳，手術治療的復感率也較高［2］。傳統(tǒng)治療慢性骨髓炎的方法是慶大霉素-骨水泥珠鏈填塞，然而骨水泥珠鏈不能降解吸收，具有包裹病原菌的可能；由于珠鏈自身無骨誘導活性，二次手術拔出后會殘留大量骨腔，通常需再次手術植骨，增加患者的痛苦與經(jīng)濟負擔。

磷酸鈣、生物玻璃和玻璃陶瓷等具有很好的生物活性、力學相容性及生物相容性等特點，作為骨組織工程材料具有廣闊的應用前景［3］。生物玻璃能促進新生組織的形成，而且與羥基磷灰石等單組分材料相比可以改變各組分的含量來調節(jié)其生物活性、降解性以及機械性能，以滿足不同的臨床要求。但是生物玻璃的孔徑分布不均限制了其在藥物輸送方面的應用，介孔生物玻璃（mesoporous bioglass，MBG）具有高度有序的孔結構、均一的孔徑分布、高的孔隙率和大的比表面積，可用于藥物輸送，其在體外與體內兩方面都呈現(xiàn)出更高的成骨活性［4］，有望成為新一代的藥物輸送和骨修復材料。

1　生物玻璃與介孔生物玻璃的簡介

1.1生物玻璃

Hench等［5］于1969年發(fā)現(xiàn)某些玻璃成分具有良好的生物相容性和骨結合能力。生物玻璃通過界面與細胞反應，形成碳酸磷酸鈣表面層，可與宿主骨發(fā)生化學鍵合，這種骨結合行為稱為生物活性，這與生物玻璃接觸生物體液時玻璃表面形成的碳酸羥基磷灰石（hydroxy carbonateapatite，HCA）有關［6-8］。生物玻璃具有良好的生物活性及骨修復能力，具有用于骨疾病治療的潛能，但與MBG相比，傳統(tǒng)的生物玻璃缺少能夠大量負載藥物分子的有序孔結構及大的比表面積，因而制備具有有序孔結構、大比表面積、高生物活性及高效負載能力的新型生物玻璃材料成為解決這一難題的關鍵。

1.2MBG

國際理論與應用化學聯(lián)合會（IUPAC）規(guī)定孔徑介于2～50 nm為介孔材料［9］。Kresge等［10］使用表面活性劑作結構導向劑，首次成功地合成了純硅介孔材料。之后又合成了許多類不同孔隙特征的介孔材料。對于生物醫(yī)學領域而言，MBG具有高度有序的孔道結構，具有大的比表面積和優(yōu)良的體外生物活性，可以裝載和緩釋抗菌消炎藥物慶大霉素，與普通溶膠-凝膠玻璃相比，MBG具有更大的藥物裝載量和更緩慢的藥物釋放速度［11］，是一種非常有應用前景的藥物控釋載體。

3　MBG的制備

目前MBG的制備方法通常是將超分子表面活性劑引入到溶膠-凝膠過程中，在特定環(huán)境下，超分子自組裝成膠束，進而膠束的親水部與無機物種自組裝形成一個有序中間相，最后利用高溫熱處理或其他物理化學手段除去表面活性劑有機模板后留下的空間即為介孔。

Yan等［12］使用P123（EO20-PO70-EO20）和F127（EO106-PO70-EO106）作模板劑制得高度有序MBG，用P123可獲得二維六角介孔結構，用F127可得到蠕蟲狀介孔結構；Lei等［13］使用乙二醇（PEG）作模板劑制得MBG微球且介孔尺寸為2～10 nm；Yun等［14］使用陽離子表面活性劑十六烷基溴化銨（CTAB）作模板劑制備MBG納米微球，研究發(fā)現(xiàn)其比表面積高達1040m2/g，孔體積為1.54 cm3/g。Zhao等［15］在MBG中提高CaO的含量，研究表明MBG比傳統(tǒng)純硅材料具有更高的裝載能力和較低的釋放能力。由于MBG比純硅介孔材料具有更優(yōu)越的磷灰石礦化能力，故具有更高的藥物輸送能力，而且藥物能與孔壁上的鈣結合成鰲合物可以降低釋藥能力。因此，MBG的制備方法、表面活性劑、成分等都會影響其藥物輸送能力。

4　MBG用于治療骨髓炎的研究

慢性骨髓炎是一種常見病，根本的病因是感染。全身應用抗生素卻很少能滲透至病灶內，而局部用藥則可使病灶內抗生素濃度比全身用藥高出數(shù)倍至數(shù)十倍，避免了全身毒副作用的發(fā)生。然而單純局部用藥不具藥物緩釋作用，容易被血液沖走，不能長期維持有效的抗菌濃度，降低了抗菌能力。許多學者開始研制局部藥物緩釋系統(tǒng)，如聚乳酸/羥基乙酸、重組合異種骨等釋藥系統(tǒng)，但普遍存在藥物爆釋作用明顯、載藥量不大、釋放時間短、有一定抗原性，且多為塊狀，不能任意塑形，難以與骨腔完全貼敷，殘留死腔，易致骨髓炎復發(fā)［16-18］。而MBG具有高度有序的孔結構、均一的孔徑分布、高的孔隙率和大的比表面積，可用來承載藥物，并具有生物活性與緩釋作用，是治療慢性骨髓炎等骨科疾病理想的載藥材料。

Xia和Chang［11］首先將MBG用于裝載抗生素類藥物慶大霉素，研究發(fā)現(xiàn)MBG可實現(xiàn)慶大霉素的緩釋作用，從而延長給藥時間。EI-Fiqi等［19］以納米MBG為載體吸附抗生素氨芐西林鈉，研究發(fā)現(xiàn)藥物吸附量隨著藥物初始濃度的增大而增大，釋放實驗表明氨芐西林鈉以可持續(xù)的形式緩慢釋放。周艷玲等［20］將MBG58S作為阿霉素的載體，發(fā)現(xiàn)釋放介質的PH值對藥物的釋放速率有很大影響，PH值越低藥物分子釋放越快，結論認為MBG是一種高效的藥物緩釋載體，可用作骨修復及骨髓炎的治療材料。Zhu等［21］將具有成骨作用的雙膦酸鹽類藥物阿侖膦酸鈉裝載進MBG微球中，發(fā)現(xiàn)藥物分子的釋放速度與玻璃組分中鈣含量有關，鈣含量越多，釋放速率越慢。Zhu等［22］的另一項研究發(fā)現(xiàn)，將MBG以浸漬涂覆的方式修飾在聚乳酸支架表面，MBG涂層同樣可實現(xiàn)對大霉素的緩釋。Hsu等［23］將MBG通過靜電紡絲的方法制成MBG纖維基質模擬細胞外基質的三維結構，在模擬體液中其表面會形成磷灰石礦物層表明其具有生物活性，進行細胞粘附的研究發(fā)現(xiàn)MBG能促進細胞粘附，有利于骨組織修復，高的比表面積可以承載藥物且其緩釋藥物時間可達10天以上。

MBG具有高度有序的孔結構、均一的孔徑分布、高的孔隙率和大的比表面積，在體外與體內兩方面都呈現(xiàn)出更高的成骨活性，可實現(xiàn)生物活性分子有效裝載及持續(xù)緩慢的釋放，具有微納米級的規(guī)則形態(tài)及良好的流動性，有望成為新一代治療骨髓炎的藥物載體和骨修復材料。

綜上，應用抗生素載體局部給藥可以獲得比較穩(wěn)定的局部藥物濃度且避免了全身用藥所帶來的副作用，具有良好的抗感染效果。MBG具有有序的介孔結構和可控的納米尺寸，使其具有更大的比表面積和孔體積，從而顯著提高其生物活性。MBG具有良好的體外和體內生物活性以及較大的裝載能力和低的釋放能力，是藥物和生長因子良好的輸送載體，有望成為治療骨髓炎等疾病理想的載藥材料。此外，MBG支架還可用于骨再生組織工程，但仍需進一步研究其體內骨形成、降解和新陳代謝機制。隨著對MBG支架體內生物活性和相應機制的了解，MBG有望于不久的將來應用于臨床。

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Research progressofmesoporousbioglassapplied to treatosteomyelitis*

ZHOU Ziyan，HEXing**
（SchoolofMaterials Scienceand Engineering，University of Shanghai for Scienceand Technology，Shanghai200093，China）

2095-9958（2016）02-0084-03

10.3969/j.issn.2095-9958.2016.01-17

國家自然科學基金青年科學基金項目（51202147）

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何星，E-mail：hexing@usst.edu.cn