袁承杰　翁蔚宗　周啟榮　蘇佳燦**

（1.第二軍醫(yī)大學(xué)心理與精神衛(wèi)生學(xué)系，上海200433；2.第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院創(chuàng)傷骨科，上海200433）

骨髓炎骨缺損動(dòng)物模型構(gòu)建研究進(jìn)展*

袁承杰1翁蔚宗2周啟榮2蘇佳燦2**

（1.第二軍醫(yī)大學(xué)心理與精神衛(wèi)生學(xué)系，上海200433；2.第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院創(chuàng)傷骨科，上海200433）

創(chuàng)傷性骨髓炎以及慢性難治性骨髓炎已經(jīng)成為骨科常見(jiàn)疾病之一，該病治療困難，病情遷延不愈，復(fù)發(fā)率和致殘率高，同時(shí)創(chuàng)傷初期和慢性感染很可能導(dǎo)致骨缺損。近年來(lái)隨著復(fù)合人工骨替代材料和生物載藥系統(tǒng)的研究，感染性骨缺損的骨組織工程治療方法不斷深入，部分支架材料應(yīng)用于臨床實(shí)踐。但新技術(shù)轉(zhuǎn)化應(yīng)用于臨床實(shí)踐需要進(jìn)行臨床前研究，如何更好地建立同質(zhì)性動(dòng)物模型對(duì)實(shí)驗(yàn)研究起至關(guān)重要的作用。優(yōu)秀且標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型構(gòu)建為研究者提供了控制各種影響因素的操作平臺(tái)，有利于不同研究之間進(jìn)行比較，繼而為解決后續(xù)的臨床實(shí)踐應(yīng)用提供第一手資料。本文主要對(duì)近年來(lái)骨髓炎骨缺損動(dòng)物模型構(gòu)建的相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

骨髓炎；模型，動(dòng)物；研究

【Abstract】Traumatic osteomyelitis and chronic osteomyelitis have been common diseases in orthopedics.The characteristics of osteom yelitis，such as delayed healing，high morbidity，and high recurrence rate contribute to its intractability.A lso，osteomyelitis tends to result in bone defects.In recent years，with the developmentof composite bone graft substitutes and biological deliver，bone tissue therapeuticmethods for the contaminated bone defect have stepped further，various scaffold materials have been app lied in clinic.How ever，pre-research is essential before new techniques are performed in clinic，and it is crucial for experimental researches to perform homogeneous animalmodelsbetter.An excellentanimalmodel is a platform for variable control，and also providesprimary data reference for clinic.Theaim of this review is to prospect the study progresson animalmodelsof bonedefects due to osteomyelitis.

【Key w ords】Osteom yelitis；M odel，Animal；Research

骨髓炎是由感染引起的骨組織急性或慢性炎癥性疾病，常累及骨膜、骨密質(zhì)、骨松質(zhì)及骨髓組織，治療棘手，而且靜脈給藥常會(huì)產(chǎn)生耐藥性而難以徹底治，由于其伴有不同程度的感染和骨缺損，常常導(dǎo)致骨不連或骨不愈合，是骨科臨床實(shí)踐中的難題之一［1-3］。骨髓炎根據(jù)機(jī)體對(duì)感染的反應(yīng)可以分為化膿性骨髓炎和肉芽腫性骨髓炎。根據(jù)被感染的機(jī)制，分為外源性骨髓炎和血源性骨髓炎，外源性骨髓炎由手術(shù)、開(kāi)放性骨折或者由周?chē)M織蔓延感染引起，血源性骨髓炎則由血液中的化膿性細(xì)菌感染引起。但骨髓炎發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，且變異度高，所以上述分類方法難以應(yīng)用于臨床。目前對(duì)于骨髓炎病因和治療方案的研究是矯形外科的研究熱點(diǎn)之一。近年來(lái)，隨著復(fù)合骨移植物和生物載藥系統(tǒng)的研究和部分應(yīng)用，為臨床治療各類急慢性骨髓炎以及骨缺損帶來(lái)了希望［4］。同質(zhì)性的動(dòng)物模型在新技術(shù)轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐的過(guò)程中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，以往有多種動(dòng)物模型曾被用于骨髓炎及骨缺損的相關(guān)研究，基于上述早期探索，這些模型可以應(yīng)用于復(fù)合骨移植物臨床實(shí)踐前的論證研究，同時(shí)為控制不同影響因素提供了一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化平臺(tái)。本研究回顧性分析近年來(lái)國(guó)內(nèi)外骨髓炎動(dòng)物模型構(gòu)建的最新研究，并對(duì)此作出展望。

1　骨髓炎骨缺損動(dòng)物模型構(gòu)建的動(dòng)物種類

在構(gòu)建骨髓炎骨缺損動(dòng)物模型時(shí)，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物需在解剖學(xué)和生理學(xué)特點(diǎn)上與人類相似，以符合慢性骨髓炎骨缺損的病變規(guī)律。常用的動(dòng)物有新西蘭大白兔、大鼠和小鼠，狗、豬和山羊較少使用。

在骨髓炎骨缺損動(dòng)物模型構(gòu)建的相關(guān)報(bào)告中，兔應(yīng)用的較多，因其能較好地模擬人類骨髓炎的發(fā)生過(guò)程［5，6］。兔的大小合適，其骨尺寸可支持接骨板螺釘內(nèi)固定的安置，常用的有兔脛骨模型、兔下頜骨模型、兔股骨模型等。大鼠也是構(gòu)建骨髓炎骨缺損模型的常用動(dòng)物，其具有體積小和價(jià)格經(jīng)濟(jì)的特點(diǎn)，并且其骨尺寸支持較小的髓內(nèi)固定［7-9］。但由于其體型和解剖特點(diǎn)，大鼠模型限制了生物載藥系統(tǒng)的移植研究。小鼠作為建模實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，曾應(yīng)用生物發(fā)光體內(nèi)成像檢測(cè)技術(shù)在小鼠骨髓炎模型上實(shí)現(xiàn)了骨髓炎發(fā)生發(fā)展的實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)連續(xù)監(jiān)測(cè)。但同樣由于其體型和解剖特點(diǎn)而限制了生物載藥系統(tǒng)的移植研究。狗、豬、山羊等大型動(dòng)物的手術(shù)耐受性較強(qiáng)，而且一些實(shí)驗(yàn)研究表明大型動(dòng)物可以構(gòu)建慢性、漸進(jìn)性和相對(duì)比較穩(wěn)定的骨感染和骨缺損模型［10］。

2　骨髓炎骨缺損動(dòng)物模型的細(xì)菌種類

2.1金黃色葡萄球菌

臨床上骨髓炎以金黃色葡萄球菌（staphylococcus aureus，SA）感染最為常見(jiàn)，因此在骨髓炎骨缺損動(dòng)物模型構(gòu)建中，SA常作為首選細(xì)菌［11-13］。先前大量研究中SA的來(lái)源有所不同，有相當(dāng)數(shù)量的相關(guān)研究使用來(lái)自于骨髓炎感染灶中的強(qiáng)致病性SA，例如Lucke［14］在難治性慢性骨髓炎患者體內(nèi)分離出對(duì)青霉素耐藥的強(qiáng)致病性SA；常用的致病性SA菌株為分離自慢性骨髓炎患者感染灶內(nèi)的ATCC49230；更多研究使用的SA菌株為非取自患者感染灶的美國(guó)模式培養(yǎng)物集存庫(kù)（ATCC）菌株，常用的包括ATCC29213、ATCC33591、ATCC25923、ATCC49525等。Xing等［15］用3mm克氏針在新西蘭兔脛骨結(jié)節(jié)處鉆孔注入ATCC25923，4周后即出現(xiàn)死骨形成、骨膜反應(yīng)、骨質(zhì)破壞、骨硬化、軟組織腫脹等骨髓炎表現(xiàn)。Williams等［16］利用模擬羊脛骨近端的Gustilo-ⅢB型開(kāi)放骨折，同時(shí)使用涂有耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）生物膜接骨板作為內(nèi)固定建立模型。同時(shí)，李云飛等［17］利用MRSA懸浮液誘導(dǎo)40例新西蘭大白兔脛骨近端感染以構(gòu)建骨髓炎模型，其中37例出現(xiàn)典型骨髓炎影像學(xué)表現(xiàn)，模型構(gòu)建成功率為92.5%。褚立濤等［20］利用濃度為3×106CFU/m l的ATCC25923懸浮液對(duì)42只大白兔進(jìn)行脛骨創(chuàng)傷后骨髓炎模型構(gòu)建，其中38例建模成功，成功率達(dá)到91%。在骨髓炎動(dòng)物模型構(gòu)建的過(guò)程中，還有其他因素如局部缺血、開(kāi)放性傷口、菌液濃度等會(huì)影響模型構(gòu)建的成功率，但目前的研究表明SA構(gòu)建骨髓炎動(dòng)物模型的成功率較高。

2.2銅綠假單胞菌和大腸埃希菌

臨床實(shí)踐中還可見(jiàn)其他細(xì)菌如銅綠假單胞菌或大腸埃希菌感染。大腸埃希菌感染所致骨髓炎的致病菌往往來(lái)自于患者自身，可能與應(yīng)激狀態(tài)下腸道粘膜缺血所致屏障功能減弱有關(guān)。為了驗(yàn)證銅綠假單胞菌是否能夠誘導(dǎo)骨髓炎，Kanellakopoulou等［18］在36只新西蘭大白兔脛骨上段接種來(lái)自于從慢性骨髓炎患者感染灶中分離出來(lái)的銅綠假單胞菌，以此為基礎(chǔ)構(gòu)建銅綠假單胞菌骨髓炎動(dòng)物模型，2周后全部動(dòng)物出現(xiàn)局部腫脹體征，但49 d后只有25只出現(xiàn)骨感染并伴有死骨和死腔竇道流膿表現(xiàn)，而其余11只無(wú)明顯骨感染表現(xiàn)。該研究表明銅綠假單胞菌可以誘導(dǎo)產(chǎn)生骨髓炎模型，但成功率并不高。另外也有學(xué)者對(duì)大腸埃希菌致骨髓炎的能力進(jìn)行了研究，如Passl等［19］用電鋸截?cái)?只豚鼠股骨，然后接種濃度為1×105CFU的大腸埃希菌，4周后全部豚鼠出現(xiàn)明顯的骨感染表現(xiàn)，90 d后檢查發(fā)現(xiàn)6只豚鼠無(wú)細(xì)菌感染，只有1只豚鼠有大腸埃希菌和銅綠假單胞菌混合感染，可見(jiàn)大腸埃希菌誘導(dǎo)骨髓炎模型的效能不高，但是局部炎癥反應(yīng)和內(nèi)毒素的作用可使其他細(xì)菌的侵襲性增強(qiáng)繼而出現(xiàn)混合感染。

2.3其他細(xì)菌

除此以外，研究中用到的細(xì)菌還有厭氧菌和鮑曼不動(dòng)桿菌，但其致骨髓炎效果不強(qiáng)，造模成功率低。

3　骨髓炎骨缺損模型的構(gòu)建

骨髓炎骨缺損模型的構(gòu)建主要包括創(chuàng)傷、接種細(xì)菌、內(nèi)固定、缺損量化、術(shù)后檢測(cè)等內(nèi)容［20］。同時(shí)需要注意創(chuàng)傷方式，接種細(xì)菌濃度，內(nèi)固定方式選擇等問(wèn)題。動(dòng)物骨髓炎模型按照形成方法分有靜脈注射模型、局部注射（接種）模型、生物載藥系統(tǒng)模型、創(chuàng)傷骨折模型。Patel等［21］采用骨髓細(xì)菌接種和硬化劑封閉等方法成功構(gòu)建了骨髓炎模型，發(fā)現(xiàn)細(xì)菌和異物是造模成功的2個(gè)重要條件。但是以上方法都有其局限性，難以解決骨缺損和骨感染兩者交互作用影響的問(wèn)題。為此，在構(gòu)建骨髓炎骨缺損動(dòng)物模型時(shí)，需要考慮接種方法、內(nèi)固定、骨缺損量化等影響感染發(fā)生因素的問(wèn)題。

3.1骨缺損部位及其量化指標(biāo)

構(gòu)建骨髓炎模型時(shí)需要考慮造模部位。非負(fù)重骨模型常使用下頜骨和顱骨，負(fù)重骨模型常使用股骨以及脛骨［22］。既往研究表明不同部位骨缺損后的骨愈合差別顯著，可能是由于不同骨的骨膜存在生理差異。單純骨缺損模型的量化指標(biāo)涉及到缺損臨界值，其采用的是長(zhǎng)骨骨缺損的臨界值，骨缺損超過(guò)該值被認(rèn)為難以自然愈合。但這并不適用于骨髓炎所致骨缺損的量化研究［23］，因?yàn)槌睋p臨界值外，影響骨髓炎骨缺損的因素還包括接種濃度、接種細(xì)菌類別、接種方式、糖尿病、高血壓、腫瘤等因素。因此在構(gòu)建和研究骨髓炎骨缺損模型時(shí)需要充分考慮上述因素。即使保證同菌株、同濃度、同方法、同部位也難以保證造模的差異性很小，故骨髓炎骨缺損研究難以量化比較，后續(xù)研究更需要探究可以用于量化的指標(biāo)。

3.2接種細(xì)菌的方式和濃度

文獻(xiàn)報(bào)道目前接種細(xì)菌的方法主要有靜脈全身注射法、骨髓腔鉆孔局部注射法、骨滋養(yǎng)動(dòng)脈局部注射法［24］。接種細(xì)菌濃度的選擇直接影響骨髓炎骨缺損模型的構(gòu)建。靜脈全身注射法接種細(xì)菌因?yàn)樗劳雎瘦^高和模型構(gòu)建成功率較低而目前較少應(yīng)用。Pouhsides等［25］通過(guò)將金黃色葡萄球菌直接注射到股動(dòng)脈來(lái)建立新的骨髓炎模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高濃度（5×108個(gè)菌落數(shù)）會(huì)導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)動(dòng)物100%的死亡率。而濃度降低后則不能得到穩(wěn)定的感染結(jié)果，進(jìn)一步說(shuō)明了應(yīng)用動(dòng)脈注射全身接種方法建立該模型的難度。除了注射接種細(xì)菌，另一種方法為異物浸泡細(xì)菌懸液后植入骨髓腔。Schulz等［26］通過(guò)活檢針取出1m l骨髓，然后將0.1m l5%魚(yú)肝油酸鈉和0.1m l葡萄球菌懸液注入髓腔，并且將活檢針頭植入髓腔內(nèi)，研究發(fā)現(xiàn)所有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物均發(fā)生骨髓炎，同時(shí)應(yīng)用硬化劑是模型成功的關(guān)鍵。Horn等［27］制備兔脛骨感染性骨缺損模型時(shí)，使用4×104菌落形成單位（Colong form ing units，CFU）的SA，所有的動(dòng)物均未形成感染；當(dāng)使用6×106CFU的SA，所有動(dòng)物均出現(xiàn)嚴(yán)重的骨感染癥狀。Chen等［30］在大鼠股骨制造6mm骨缺損后，分別局部接種1×103、1×104、1×105、1×106CFU的SA，接種2個(gè)月后只有1×104CFU組能較好地形成節(jié)段性骨髓炎骨缺損模型且不影響內(nèi)固定裝置的穩(wěn)定性，4周后1×105、1×106CFU組的固定裝置穩(wěn)定性受到明顯影響，1×103CFU組的感染率較低。但Lindsey等［28］研究發(fā)現(xiàn)，大鼠股骨接種細(xì)菌量在1×102CFU的SA即能達(dá)到理想的90%～100%的感染率且不會(huì)發(fā)生敗血癥，說(shuō)明接種濃度對(duì)骨髓炎骨缺損動(dòng)物模型的構(gòu)建影響不大。該研究認(rèn)為細(xì)菌通過(guò)其產(chǎn)物改變微環(huán)境從而影響接種細(xì)菌的增值，繼而對(duì)骨髓炎模型構(gòu)建的成功率產(chǎn)生影響。故有關(guān)于接種細(xì)菌懸液的濃度對(duì)骨髓炎骨缺損動(dòng)物模型的構(gòu)建是否存在明顯影響還有待后續(xù)研究。

3.3骨髓炎骨缺損模型構(gòu)建后的檢測(cè)

骨髓炎骨缺損模型構(gòu)建完成后，術(shù)后檢測(cè)是判斷造模是否成功以及骨缺損嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)。常用的檢測(cè)方法包括生化指標(biāo)、細(xì)胞學(xué)、影像學(xué)、微生物學(xué)和組織學(xué)結(jié)果。近年來(lái)隨著核醫(yī)學(xué)的興起，顯微PET-CT開(kāi)始用于骨髓炎骨缺損模型的術(shù)后檢測(cè)，其優(yōu)點(diǎn)是能早期發(fā)現(xiàn)骨感染，對(duì)感染的特異性強(qiáng)［29］。普通顯微CT在無(wú)創(chuàng)條件下能夠很好地呈現(xiàn)植入材料中的骨生長(zhǎng)以及血管重建，無(wú)需處死動(dòng)物，可重復(fù)多次進(jìn)行，保證了實(shí)驗(yàn)的連續(xù)性，減少了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的數(shù)量。Dem irev等［30］比較MRI和PET-CT對(duì)于活動(dòng)期骨髓炎的早期發(fā)現(xiàn)能力，發(fā)現(xiàn)PET-CT在第3周就能發(fā)現(xiàn)骨感染，且能夠評(píng)價(jià)骨髓炎骨缺損模型的治療效果，兩者結(jié)合使用能對(duì)骨髓炎的發(fā)生發(fā)展有更加全面的把握和判斷。C反應(yīng)蛋白（CRP）作為重要的炎癥反應(yīng)指標(biāo)常用于骨髓炎骨缺損動(dòng)物模型構(gòu)建后的檢測(cè)。CRP相比紅細(xì)胞沉降率（ESR）和白細(xì)胞計(jì)數(shù)更加敏感，可用于化膿性骨髓炎的診斷及療效判定［31］。細(xì)胞學(xué)檢查如白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查有一定的意義，但骨髓炎發(fā)生時(shí)血白細(xì)胞計(jì)數(shù)可正常，故敏感性不高。對(duì)于無(wú)法區(qū)別的感染或者缺損，在構(gòu)建骨髓炎動(dòng)物模型后可通過(guò)手術(shù)活檢的辦法確定類別。

4　影響骨髓炎骨缺損動(dòng)物模型構(gòu)建的因素

在構(gòu)建創(chuàng)傷性骨髓炎骨缺損動(dòng)物模型時(shí)，常需要造成開(kāi)放性骨折，為避免外源性微生物感染從而干擾造模，開(kāi)放性傷口需要及時(shí)清創(chuàng)。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，早期清創(chuàng)能減少細(xì)菌在組織上的黏附量，2 h內(nèi)清創(chuàng)并進(jìn)行抗生素治療能有效減少黏附在骨的細(xì)菌數(shù)量，而24 h后無(wú)論是否應(yīng)用抗生素治療，效果無(wú)顯著差別［32］。另外，構(gòu)建骨髓炎骨缺損模型時(shí)需要用骨蠟封閉骨髓腔鉆孔，骨蠟相當(dāng)于一種異物，為細(xì)菌的繁殖生長(zhǎng)提供了黏附條件，同時(shí)骨蠟封閉阻止了細(xì)菌外漏從而促進(jìn)骨髓炎生成。常用的硬化劑5%魚(yú)肝油酸鈉由于其血管閉合作用和促局部血栓形成作用，導(dǎo)致局部骨組織缺血，從而發(fā)生骨無(wú)菌性壞死［33］。故骨蠟和硬化劑的使用是影響骨髓炎骨缺損發(fā)生發(fā)展的重要因素。同時(shí)在手術(shù)操作過(guò)程中，開(kāi)放性骨折導(dǎo)致異物進(jìn)入斷端，異物為細(xì)菌的增殖生長(zhǎng)提供了黏附面，從而使其形成生物膜，削弱了宿主的免疫系統(tǒng)對(duì)機(jī)體的保護(hù)作用。

5　骨髓炎骨缺損動(dòng)物模型構(gòu)建研究的展望

隨著慢性骨髓炎骨缺損研究成為骨科疾病研究中的熱點(diǎn)，越來(lái)越多的臨床醫(yī)師和學(xué)者參與到該疾病的研究中來(lái)，以期建立標(biāo)準(zhǔn)的骨髓炎骨缺損動(dòng)物模型，從而為后續(xù)深入的研究打下基礎(chǔ)，也為臨床治愈各類骨髓炎骨缺損提供客觀有力的指南。今后的研究應(yīng)該注重以下幾點(diǎn)：①目前骨髓炎的相關(guān)治療研究主要集中在抗生素的局部應(yīng)用和控釋方面，以后應(yīng)進(jìn)行更多的新型復(fù)合人工骨替代材料以及生物材料支架的應(yīng)用研究；②大型動(dòng)物（如羊、狗等）因其飼養(yǎng)、花費(fèi)問(wèn)題而較少應(yīng)用，但其骨關(guān)節(jié)尺寸更接近人類，且手術(shù)耐受性強(qiáng)，可以植入較大的生物材料，今后應(yīng)構(gòu)建更多的大型動(dòng)物骨髓炎骨缺損模型；③隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，顯微PET等新型核醫(yī)學(xué)影像檢測(cè)手段可以應(yīng)用于骨髓炎骨缺損動(dòng)物模型的研究；④根據(jù)骨髓炎骨缺損的發(fā)病機(jī)制，今后研究中可以更多地引入分子水平的研究?jī)?nèi)容，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的研究目標(biāo)。

［1］Wenke JC，Guelcher SA.Dual delivery of an antibiotic and a grow th factor addresses both them icrobiological and biological challenges of contam inated bone fractures.Expert Opin Drug Deliv，2011，8（12）:1555-1569.

［2］Ferguson JY，Dudareva M，Riley ND，et al.The use of a biode-gradable antibiotic-loaded calcium sulphate carrier containing tobramycin for the treatmentof chronic osteomyelitis:a series of 195 cases.Bone Joint J，2014，96-B（6）: 829-836.

［3］Maynor ML，Moon RE，Camporesi EM，et al.Chronic osteomyelitis of the tibia:treatmentof hyperbaric oxygen and autogenousm icrosurgicalmuscle transp lantation.South OrthopAssoc，1998，7（1）:43-57.

［4］Garg T，GoyalAK.Biomaterial-based scaffolds-current status and future directions.ExpertOpin Drug Deliv，2014，11（5）:767-789.

［5］Rodet A.Etude experimental surl'osteomyeliteinfectieuse. ComptRend Acad Sci，1885，99:569-571.

［6］張小磊，沈菊香，謝志堅(jiān).兔下頜骨慢性化膿性骨髓炎動(dòng)物模型的建立.中國(guó)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)報(bào)，2012，20（3）:74-77.

［7］Henry SL，Galloway KP.Local antibacterial therapy for the manage-ment of orthopaedic infections.Pharmacokinetic considerations.Clin Pharmacokinet，1995，29（1）:36-45.

［8］Kaya M，Simsek-Kaya G，Gürsan N，etal.Local treatmentof chronic osteomyelitiswith surgical debridement and tigecycline-im pregnated calcium hydroxyapatite:an experimental study.Oral Surg OralMed Oral Pathol Oral Radial，2012，113（3）:340-347.

［9］Hamblen DL.Hyperbaric oxygenation.Its effect on experimental staphylococcal osteomyelitis in rats.J Bone Joint Surg Am，1968，50（6）:1129-1141.

［10］Homer EA，K irkham J，Wood D，et al.Long bone defect models for tissue engineering applications:criteria for choice.TissueEng PartBRev，2010，16（2）:263-271.

［11］Emami A，M joberg B，Larsson S.Infected tibial nonunion. Good results alter open cancellous bone grafting in 37 cases.ActaOrthop Scand，1995，66（5）:447-451.

［12］李珍大，王衛(wèi)萍，張小衛(wèi)，等.126例化膿性骨髓炎膿液細(xì)菌分離及耐藥性分析.臨床檢驗(yàn)雜志，2005，23（6）:69-70.

［13］Fukushima N，Yokoyama K，Sasahara T，et al.Establishment of ratmodel of acute staphylococcal osteom yelitis:relationship between inoculation dose and developmentof osteomyelitis.Arch Orthop Trauma Surg，2005，125（3）:169-176.

［14］Lucke M，Sehmidmaier G，Sadoni S，etal.A new model of implant-related osteomyelitis in rats.JBiomed Mater Res BAppl Biomater，2003，67（1）:593-602.

［15］X ing J，Hou T，Luobu B，et al.Anti-infection tissue engineering construct treating osteomyelitis in rabbit tibia.Tissue Eng PartA，2013，19（1-2）:255-263.

［16］W illiam s DL，Haymond BS，Woodbury KL，et al.Experimental model of biofilm implant-related osteomyelitis to test combination biomaterials using biofilms as initial inocula.JBiomed Mater ResA，2012，100（7）:1888-1900.

［17］李云飛，方濤林，董健.載萬(wàn)古霉素納米羥基磷灰石對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌慢性骨髓炎兔骨缺損的修復(fù).中國(guó)組織工程與臨床康復(fù)，2008，12（23）:4422-4426.

［18］Kanellakopoulou K，Thivaios GC，Kolia M，et al.Loca1 treatment of experimental Pseudomonas aeruginosa osteomyelitis with a biodegradable dilactide polymer releasing ciprofloxacin.Antim icrob Agents Chemother，2008，52（7）: 2335-2339.

［19］Passl R，Muller C，Zielimki CC，et al.A model of experimental post-traumatic osteomyelitis in guinea pigs.JTrauma，1984，24（4）:323-326.

［20］Ambrose CG，Cbrbum TA，Louden K，etal.Effective treatmentof osteomyelitiswith biodegradablem icrospheres in a rabbitmodel.Clin Orthop RelatRes，2004，（421）:293-299.

［21］PatelM，Rojavin Y，JamaliAA，etal.Animalmodels for the study of osteomyelitis.Sem in Plast Surg，2009，23（2）:148-154.

［22］Yasko AW，Lane JM，F(xiàn)ellinger EJ，etal.The healing of segmental bone defects，induced by recombinant human bone morphogenetic protein（rhBMP-21）.A radiographic，histological，and biomechanical study in rats.JBone Joint Surg Am 1992，74（5）:659-670.

［23］Stephen DC，MichaelWW，Samantha LS，etal.Effectof re-combinant human osteogenie protein-1 on healing of segmental defects in non-human primate.JBone Joint Surg Am，1995，77（5）:734-750.

［24］Salgado CJ，JamaliAA，MardiniS，etal.Amodel for chronic osteomyelitis using Staphylococcus aureus in goats.Clin Orthop RelatRes，2005，（436）:246-250.

［25］Poultsides LA，Papatheodorou LK，Karachalios TS，et al. Novelmodel for studying hematogenons infection in an experimentalsetting of implant-related infection by a community-acquired methicillin-resistant aureus strain.JOrthop Res，2008，26（10）:1355-1362.

［26］Schulz S，Steinhart H，Mutters R.Chronic osteomyelitis in anew rabbitmodel.JInvestSurg，2001，14（2）:121-131.

［27］Horn J，Schlegel U，K rettek C，et al.Infection resistance of unreamed solid hollow slotted an d cannulated intramedullary nails:an in-vivo experimental comparison.JOrthop Res，2005，23（4）:810-815.

［28］Lindsey BA，Clovis NB，Sm ith ES，et al.An animalmodel

［33］Xu Z，Chen D，Shi D，et al.Evaluation of posterior lateral femoral condy lar hypoplasia using axial MRI images in patients w ith complete discoid meniscus.Knee Surg Sports TraumatolArthrosc，2016，24（3）:909-914.

［34］Kim SJ，M oon SH，Shin SJ.Radiographic knee dimensions in discoid lateral meniscus:comparison w ith normal control.Arthroscopy，2000，16（5）:511-516.

［35］Dashefsky JH.Discoid lateralmeniscus in threemembers of a fam ily.Case reports.JBone Joint Surg Am，1971，53（6）:1208-1210.

［36］GebhartMC，Rosenthal RK.Bilateral lateraldiscoidmeniscus in identical tw ins.JBone Joint Surg Am，1979，61（7）: 1110-1111.

［37］de Lambilly C，Pascarel X，Chauvet JF，et al.External discoid menisci.Apropos of a fam ilial series of 6 cases.Rev ChirOrthop ReparatrieeApparMot，1991，77（5）:359-361.

［38］溫宏，張宇，劉忠堂.兩代人同患膝外側(cè)盤(pán)狀半月板.中國(guó)微創(chuàng)外科雜志，2004，4（6）:510-511.

［39］Ahmed A li R，M cKay S.Fam ilial discoid medialmeniscus tear in threemembers of a fam ily:a case reportand review of literature.Case Rep Orthop.2014，2014:285675.

［40］Liao W，Li Z，Wang H，etal.Proteom ic analysis of synovial fluid:insight into the pathogenesis of knee osteoarthritis. IntOrthop，2013，37（6）:1045-1053.

［41］Liao W，Li Z，Zhang H，et al.Proteom ic analysis of synovial fluid as an analytical tool to detect candidate biomarkers for knee osteoarthritis.Int JClin Exp Pathol，2015，8（9）: 9975-9989. for open femur fracture and osteomyelitis:PartⅠ.JOrthop Res，2010，28（1）:38-42.

［29］Skelly JD，Lange J，F(xiàn)ilion TM，et al.Vancomycin-bearing synthetic bone graft delivers rhBMP-2 and promotes healing of critical rat femoral segmental defects.Clin Orthop RelatRes，2014，472（12）:4015-4023.

［30］Dem irev A，Weijers R，Geurts J，etal.Comparison of［18 F］FDG PET/CT and MRIin the diagnosis of active osteomyelitis.SkeletalRadiol，2014，43（5）:665-672.

［31］Agrawal R，Sharma D，Dhiman P，etal.Clinic and haematologicalpredictors of acute hematogenous Methicillin Resistant Staphylococcus aureus（MRSA）osteomyelitis&septic arthritis.JOrthop，2015，12（3）:137-141.

［32］Brown KV，Walker JA，Cortez DS，et al.Earlier debridement and antibiotic adm inistration decrease infection.J Surg Orthop Adv，2010，19（1）:18-22.

［33］Nair MB，Kretlow JD，Mikos AG，etal.Infection and tissue engineering in segmental bone defects--am ini review.Curr Opin Biotechnol，2011，22（5）:721-725.

Research progresson animalmodelsof bone defectsdue to osteomyelitis*

YUAN Chengjie1，WENGWeizong2，ZHOUQirong2，SU Jiacan2**
（1.Faculty of Psychologicaland MentalHealth，Second M ilitary MedicalUniversity，Shanghai200433；2.Departmentof Traumatology and Orthopedics，ChanghaiHospital，Second M ilitary MedicalUniversity，Shanghai200433，China）

2095-9958（2016）02-0087-04

10.3969/j.issn.2095-9958.2016.01-18

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（31271031）；國(guó)家自然科學(xué)基金國(guó)際重大合作項(xiàng)目（8141101156）；上海市科委基礎(chǔ)重點(diǎn)項(xiàng)目（11JC14163020）

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蘇佳燦，E-mail：jjiacansu@126.com