馬曉榮，歐陽(yáng)天祥

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述 評(píng)

腮腺嬰幼兒血管瘤的治療策略

馬曉榮，歐陽(yáng)天祥

腮腺； 嬰幼兒血管瘤； 普萘洛爾； 手術(shù)治療; 口服藥物治療； 注射治療； 個(gè)性化綜合治療

嬰幼兒血管瘤是嬰幼兒常見(jiàn)的良性腫瘤之一，發(fā)病率為1.0%～10.0%，且存在明顯性別差異，女性多于男性，比例為3∶1～5∶1。由于種族不同，其發(fā)病率也稍有差異。高加索人種的發(fā)病率高達(dá)5.0%～10.0%；而在非洲裔的嬰幼兒中，發(fā)病率約為2.8%[1]。在早產(chǎn)兒中，低體質(zhì)量出生是嬰幼兒血管瘤發(fā)病的危險(xiǎn)因素，體質(zhì)量每減少500 g，患血管瘤的風(fēng)險(xiǎn)可增加40.0%[2]。嬰幼兒血管瘤具有獨(dú)特的生命周期，基本分為兩個(gè)階段，包括增殖期和消退期。出生后2～4周被患兒家長(zhǎng)發(fā)現(xiàn)，4周至6個(gè)月內(nèi)快速生長(zhǎng)，6～8個(gè)月開(kāi)始消退，80.0%患兒在7～12歲時(shí)就基本或完全消退。血管瘤的病因、病理、生長(zhǎng)機(jī)制和生物學(xué)特性迄今尚不完全清楚。特殊部位和特殊類(lèi)型的血管瘤一直是臨床治療的難題。嬰幼兒血管瘤好發(fā)于頜面頸部，筆者在前期臨床觀察數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)時(shí)發(fā)現(xiàn)，約57.0%的嬰幼兒血管瘤發(fā)生于頜面頸部，而唾液腺也是經(jīng)常受累的器官。Batsakis[3]曾報(bào)道，累及唾液腺的嬰幼兒血管瘤中，超過(guò)90.0%的病例瘤體起源于腮腺組織，腮腺嬰幼兒血管瘤具有其獨(dú)特的生物學(xué)特性，臨床治療往往相當(dāng)棘手。

1 腮腺嬰幼兒血管瘤的臨床表現(xiàn)及特點(diǎn)

腮腺區(qū)血管瘤在臨床上比較多見(jiàn)，約占兒童腮腺腫瘤的50.0%左右，病變往往累及單側(cè)腮腺區(qū)，少數(shù)病例累及雙側(cè)腮腺區(qū)，兩側(cè)發(fā)病率并無(wú)明顯差異。筆者前期回顧性研究收集了26例患兒，女性19例，男性7例;左側(cè)腮腺區(qū)發(fā)病為12例，右側(cè)腮腺區(qū)發(fā)病為13例，1例患兒累及雙側(cè)腮腺區(qū)[4]。腮腺區(qū)嬰幼兒血管瘤可通過(guò)其臨床表現(xiàn)、詢(xún)問(wèn)病史及體格檢查作出初步診斷，核磁共振檢測(cè)有利于明確病灶侵犯的范圍以及區(qū)分病變?yōu)榫衷钚曰蚬?jié)段性，便于評(píng)估病變的嚴(yán)重性或?qū)α鲶w進(jìn)一步增殖可能產(chǎn)生的并發(fā)癥進(jìn)行預(yù)測(cè)。核磁共振檢測(cè)往往在T1加權(quán)顯示等信號(hào)，T2加權(quán)顯示高信號(hào)；增強(qiáng)檢測(cè)后，T1加權(quán)脂肪抑制后可顯示瘤體異質(zhì)性的增強(qiáng)影像。多普勒超聲檢查可以觀測(cè)增殖期瘤體滋養(yǎng)動(dòng)脈，引流靜脈以及復(fù)雜的微動(dòng)靜脈瘺。與其他部位嬰幼兒血管瘤相比，血管瘤位于腮腺深葉時(shí)往往發(fā)病不易被家長(zhǎng)早期發(fā)現(xiàn)，而瘤體增殖較大后導(dǎo)致半側(cè)面部不對(duì)稱(chēng)畸形時(shí)才引起家長(zhǎng)的注意。混合型腮腺區(qū)嬰幼兒血管瘤在出生時(shí)或出生后不久皮膚即出現(xiàn)明顯的紅斑。病變范圍較小的腮腺區(qū)嬰幼兒血管瘤僅僅表現(xiàn)為局部隆起及紅斑，有30.0%～35.0%腮腺區(qū)嬰幼兒血管瘤往往累及鄰近組織或器官，最終發(fā)展為嚴(yán)重問(wèn)題，包括氣道受壓導(dǎo)致呼吸受限，耳道堵塞引起不同程度的聽(tīng)力功能受損。涉及同側(cè)眶內(nèi)的瘤體壓迫眼球或視神經(jīng)，可引起視力發(fā)育異常?？焖僭鲋车牧鲶w內(nèi)存在大量動(dòng)靜脈微瘺，局部血循環(huán)量明顯增加，導(dǎo)致患兒心臟負(fù)荷增加[5]?？焖僭鲋硨?dǎo)致瘤體中央?yún)^(qū)域組織缺血壞死引起潰瘍，并伴發(fā)感染，有研究統(tǒng)計(jì)，腮腺區(qū)嬰幼兒血管瘤潰瘍發(fā)生率約為60.0%，遠(yuǎn)高于淺表血管瘤5.0%的潰瘍發(fā)生率。巨大的瘤體導(dǎo)致患兒嚴(yán)重容貌受損，造成家庭巨大心理、社交壓力。由于巨大深部嬰幼兒血管瘤瘤體內(nèi)存在大量動(dòng)靜脈微瘺，這可能是血管瘤生長(zhǎng)的動(dòng)力之一。腮腺嬰幼兒血管瘤病理可表現(xiàn)為孤立性、局灶性或節(jié)段性分布腫塊。節(jié)段性血管瘤不同于局灶性血管瘤，更具有侵襲性，增殖期可延續(xù)至生后18～24個(gè)月[6]。

2 腮腺嬰幼兒血管瘤的手術(shù)治療

由于嬰幼兒血管瘤具有自我消退的特性，部分學(xué)者不建議積極治療，可采取等待觀察的策略。但對(duì)于部分巨大血管瘤患兒，由于瘤體本身對(duì)其他器官產(chǎn)生壓迫及功能障礙，積極治療已迫不及待，尤其是頭面頸部病灶。腮腺巨大血管瘤所產(chǎn)生的嚴(yán)重并發(fā)癥，比如氣道壓迫，使治療顯得更加迫切。在藥物治療無(wú)法解決嚴(yán)重并發(fā)癥的情況下，手術(shù)切除可能是唯一解救患兒生命或快速減輕嚴(yán)重并發(fā)癥的手段。在增殖期階段，手術(shù)指征包括危及生命的氣道梗阻，藥物治療無(wú)效情況下的瘤體大量出血以及潰瘍。手術(shù)方式包括瘤體部分切除或同時(shí)行腮腺切除術(shù)。然而棘手的問(wèn)題是，腮腺嬰幼兒血管瘤并沒(méi)有完整的包膜組織，往往侵犯周?chē)M織，這種生長(zhǎng)方式迫使瘤體完整切除變?yōu)椴豢赡?。因此，在增殖期間，手術(shù)的目的僅在于解除巨大瘤體產(chǎn)生的并發(fā)癥。此外，殘存的病灶仍會(huì)進(jìn)一步增殖。面神經(jīng)損傷引起的周?chē)悦姘c是手術(shù)切除的最大風(fēng)險(xiǎn)，血管瘤侵犯腮腺和周?chē)拿嫔窠?jīng)分支時(shí)，采用傳統(tǒng)的腮腺切除手術(shù)，面神經(jīng)損傷的概率大幅增加。嬰幼兒面神經(jīng)分支極細(xì)，局部解剖結(jié)構(gòu)及解剖平面因巨大瘤體擠壓推移，分支位置變動(dòng)很大，同時(shí)術(shù)中出血導(dǎo)致術(shù)野不清，均會(huì)導(dǎo)致面神經(jīng)損傷。神經(jīng)電生理團(tuán)隊(duì)在術(shù)前進(jìn)行面神經(jīng)走行定位，術(shù)中面神經(jīng)電位連續(xù)監(jiān)測(cè)對(duì)面神經(jīng)的醫(yī)源性損傷起到保護(hù)作用，但為了減少術(shù)中出血，術(shù)區(qū)往往注射含有少許腎上腺素的局部麻醉藥，這對(duì)面神經(jīng)電生理檢測(cè)存在干擾。對(duì)于消退后期殘存的問(wèn)題，比如纖維組織堆積導(dǎo)致面部臃腫、皮膚松弛下垂、局部紅斑，手術(shù)時(shí)機(jī)選擇性更大，安全性較高，手術(shù)效果相對(duì)明確，對(duì)消退后期的腮腺嬰幼兒血管瘤手術(shù)治療基本得到廣大學(xué)者的認(rèn)同。

3 腮腺嬰幼兒血管瘤的口服藥物治療

嬰幼兒血管瘤藥物治療包括皮質(zhì)類(lèi)固醇激素、干擾素、長(zhǎng)春新堿、普萘洛爾等。激素和干擾素在普萘洛爾應(yīng)用前是使用較廣泛的藥物。在治療較小的局限性病灶時(shí)，激素局部間質(zhì)注射即可控制。在處理較大病灶時(shí)，全身性應(yīng)用激素可使80.0%以上的患兒獲益，包括穩(wěn)定瘤體快速增殖、促進(jìn)消退以及潰瘍愈合。在全身應(yīng)用激素?zé)o效或具有激素治療禁忌證的嬰幼兒血管瘤患兒中，二線用藥干擾素仍對(duì)80.0%以上的血管瘤有效，但干擾素也有較多且嚴(yán)重的不良反應(yīng)，包括發(fā)熱、白細(xì)胞減少、轉(zhuǎn)氨酶升高、神經(jīng)毒性癥狀等，限制了其在臨床上的應(yīng)用。然而，在腮腺嬰幼兒血管瘤中，激素和干擾素的應(yīng)用一直存在著爭(zhēng)議。部分學(xué)者認(rèn)為，激素和干擾素治療腮腺區(qū)血管瘤的療效與治療其他部位血管瘤的療效相似。Greene等[5]通過(guò)回顧性研究對(duì)100例腮腺嬰幼兒血管瘤患兒的口服藥物療效進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)83.0%(56/67)患兒接受(8.8±3.8)個(gè)月激素治療后瘤體穩(wěn)定或快速消退。對(duì)激素?zé)o效的患兒再應(yīng)用干擾素治療，95.0%患兒獲得良好效果。該作者認(rèn)為，激素和干擾素對(duì)腮腺區(qū)嬰幼兒血管瘤的療效與其他部位的血管瘤并無(wú)差別。也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，腮腺血管瘤對(duì)激素和干擾素具有抗藥性，這歸因于腮腺自身具有高代謝功能以及外分泌功能，巨大瘤體內(nèi)的大量動(dòng)靜脈微瘺也使藥物的作用有所減弱。此外，Weiss等[7]對(duì)29例接受口服激素治療的腮腺嬰幼兒血管瘤患兒回顧性分析發(fā)現(xiàn)，所有患兒都經(jīng)歷了藥物治療帶來(lái)的嚴(yán)重并發(fā)癥，并且63.0%的患兒在停藥后瘤體復(fù)發(fā)。自普萘洛爾應(yīng)用于治療嬰幼兒血管瘤以后，口服激素或干擾素治療巨大腮腺嬰幼兒血管瘤已逐漸被放棄。

4 腮腺嬰幼兒血管瘤的普萘洛爾治療

2008年，法國(guó)Bordeaux兒童醫(yī)院Leaute-Labreze等[8]報(bào)道，使用普萘洛爾治療1例伴重癥血管瘤的心肌病和1例伴血管瘤的心輸出量增加患兒時(shí)，意外地發(fā)現(xiàn)血管瘤萎縮變小。此外，9例頜面部血管瘤患兒使用普萘洛爾,用藥后24 h血管瘤顏色變淺，體積呈不同程度地縮小。普萘洛爾幾乎對(duì)所有的嬰幼兒血管瘤均有效且并發(fā)癥少，不少學(xué)者推薦將普萘洛爾作為治療嬰幼兒血管瘤的首選藥物[9]。Sadykov等[10]報(bào)道利用普萘洛爾(2 mg/kg·d)治療71例頜面頸部嬰幼兒血管瘤(含5例腮腺部血管瘤)，隨訪發(fā)現(xiàn)普萘洛爾對(duì)所有入選病例均表現(xiàn)出良好療效，且未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。Morais等[11]報(bào)道了1例雙側(cè)腮腺嬰幼兒血管瘤伴破潰以及肝臟血管瘤的患兒在使用普萘洛爾(2 mg/kg·d)16個(gè)月后，腮腺及肝臟內(nèi)的瘤體已基本完全消退。國(guó)人對(duì)普萘洛爾的耐受能力較差、敏感性較高，對(duì)β受體阻斷藥的敏感性較白種人至少高2倍，因此，臨床應(yīng)用普萘洛爾治療血管瘤的劑量應(yīng)較國(guó)外小。前期臨床工作中，筆者應(yīng)用小劑量普萘洛爾(1 mg/kg·d)治療嬰幼兒血管瘤的6個(gè)月隨訪研究發(fā)現(xiàn)，49.4%患兒瘤體完全消退，23.6%患兒瘤體絕大部分消退，27.0%患兒瘤體部分消退[12]。小劑量普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的不良反應(yīng)發(fā)生率較國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道的使用常規(guī)劑量不良反應(yīng)發(fā)生率低。較高的有效率及較低的不良反應(yīng)發(fā)生率為臨床治療帶來(lái)了更多保障。Zheng[13]報(bào)道采用普萘洛爾(1.0～1.5 mg/kg·d)治療300余例嬰幼兒血管瘤(包含腮腺嬰幼兒血管瘤)獲得了良好效果。Chang等[14]使用普萘洛爾(1 mg/kg·d)治療87例腮腺嬰幼兒血管瘤，除2例患兒無(wú)效外，其余85例患兒瘤體得到控制或消退，停藥后瘤體復(fù)發(fā)率為12.6%。多普勒超聲可檢測(cè)到普萘洛爾治療后血管密度明顯下降，血流阻力指數(shù)增加，而在普萘洛爾治療無(wú)效的2例患兒中，超聲檢測(cè)到的血流動(dòng)力學(xué)未見(jiàn)改善，提示血流動(dòng)力學(xué)對(duì)血管瘤的增殖有較大作用，并可作為預(yù)后的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。對(duì)于普萘洛爾治療腮腺嬰幼兒血管瘤的遠(yuǎn)期效果，金云波等[15]發(fā)現(xiàn)，60.0%患兒在隨訪5年以上后仍存在少量瘤體、紅斑和皮膚松弛，需要進(jìn)一步治療改善外觀。需要注意的是，腮腺區(qū)巨大嬰幼兒血管瘤并發(fā)了多種功能性、器質(zhì)性問(wèn)題，任何單一的治療手段均無(wú)法解決問(wèn)題，鑒于普萘洛爾的高效、低嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率、低治療成本等優(yōu)點(diǎn)，不失為臨床醫(yī)師的首選。

5 腮腺嬰幼兒血管瘤的注射治療

由于腮腺血管瘤手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)巨大，對(duì)于大部分對(duì)腮腺血管瘤切除手術(shù)缺乏豐富經(jīng)驗(yàn)的單位或醫(yī)師來(lái)說(shuō)，手術(shù)將是巨大的挑戰(zhàn)，同時(shí)盲目地手術(shù)切除可能會(huì)導(dǎo)致醫(yī)源性腮腺瘺、面神經(jīng)損傷，甚至失血死亡等，加之部分患兒手術(shù)切除獲益并未如預(yù)期，因此，非手術(shù)治療獲得較多臨床醫(yī)師的支持。硬化劑注射作為治療血管瘤的一種有效手段，具有微創(chuàng)、低費(fèi)用、可靠等優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)被廣泛接受。硬化劑注射分為間質(zhì)注射和血管腔內(nèi)注射，但硬化劑間質(zhì)注射有損傷面神經(jīng)的可能，多數(shù)學(xué)者并不主張行間質(zhì)注射。硬化劑包括平陽(yáng)霉素、聚多卡醇、無(wú)水乙醇和魚(yú)肝油酸鈉等。平陽(yáng)霉素可作用 G2期和S期快速分裂內(nèi)皮細(xì)胞，抑制DNA合成，誘導(dǎo)DNA降解，平陽(yáng)霉素注射后內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)腫脹、空泡，細(xì)胞膜連續(xù)性破壞，血管壁增厚，血管腔逐漸狹窄閉塞。即使在血管瘤復(fù)發(fā)時(shí)再注射同樣有效，且年齡越小，療效越明顯。平陽(yáng)霉素注射后常引起過(guò)敏及發(fā)熱，注射局部皮膚反應(yīng)較重，容易發(fā)生皮膚局部潰瘍壞死，長(zhǎng)期使用后可使肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷而引起間質(zhì)性肺炎和肺纖維化。平陽(yáng)霉素通常聯(lián)合激素進(jìn)行注射，激素可防止平陽(yáng)霉素潛在的過(guò)敏反應(yīng)并減少瘢痕形成，同時(shí)也可以控制瘤體生長(zhǎng)并促進(jìn)瘤體消退。利用無(wú)水乙醇及聚多卡醇等硬化劑進(jìn)行血管腔內(nèi)注射，可阻斷血管瘤中大量動(dòng)靜脈微瘺，減少瘤體內(nèi)血流量，消除高壓快速血流加速血管瘤生長(zhǎng)的動(dòng)力作用。注射硬化劑后，再注射激素，使激素滯留在血管瘤腔內(nèi)，加強(qiáng)了激素作用的有效性和持久性，并可減少激素流至全身的不良反應(yīng)。單純使用激素間質(zhì)注射，可以避免長(zhǎng)期口服激素引起的不良反應(yīng)，但有效率并不高，Weiss等[7]報(bào)道，25例患兒接受激素注射后只有7例獲得滿(mǎn)意效果。

6 腮腺嬰幼兒血管瘤的個(gè)性化綜合治療

根據(jù)嬰幼兒血管瘤生長(zhǎng)部位、大小、侵犯深度、增殖速度、并發(fā)癥等不同，采取治療的方法也各有不同，臨床工作中往往根據(jù)患兒血管瘤的上述參數(shù)采取個(gè)性化治療。腮腺嬰幼兒血管瘤具有瘤體巨大、易侵犯或壓迫鄰近器官產(chǎn)生嚴(yán)重并發(fā)癥、存在大量動(dòng)靜脈微瘺、增殖周期長(zhǎng)及腮腺外分泌功能和高代謝引起對(duì)藥物治療敏感性降低等特點(diǎn)，結(jié)合治療所需要到達(dá)的最終療效(瘤體絕大部分消退，面部外形得到改善，紅斑消失，伴隨的并發(fā)癥根治等)，任何單一治療方案均無(wú)法滿(mǎn)足，因此制定腮腺嬰幼兒血管瘤的個(gè)性化綜合治療，有望能使患兒獲益更多。前期工作中，筆者聯(lián)合小劑量普萘洛爾口服以及硬化劑和激素瘤體血管腔內(nèi)注射治療了26例增殖期巨大腮腺嬰幼兒血管瘤患兒[4]。普萘洛爾可以迅速收縮微血管，減慢血流速度，在使用普萘洛爾1～2 d行腔內(nèi)注射硬化劑，所形成的微血栓更易穩(wěn)定在微血管中發(fā)揮栓塞作用；同時(shí)微血管栓塞以及栓塞引起的腫脹進(jìn)一步減少了瘤體內(nèi)的血流，穩(wěn)定了血流動(dòng)力學(xué)，減少了快速血流促進(jìn)血管生長(zhǎng)的動(dòng)力，并使得腮腺中的普萘洛爾濃度相對(duì)增高。硬化劑中加入激素，亦可以加強(qiáng)其促進(jìn)瘤體消退、減輕炎癥和面神經(jīng)損傷的作用?？诜蛰谅鍫柭?lián)合注射硬化劑，可以減少單一藥物的使用劑量，并降低不良反應(yīng)發(fā)生率，縮短治療周期，減少?gòu)?fù)發(fā)概率，使患兒獲益。伴有皮膚紅斑的患兒，可以聯(lián)合激光去除,阻斷其表淺病灶進(jìn)入快速增生期，為后期整形提供便利。伴有氣道壓迫或呼吸道、外耳道及眼眶受累的患兒，應(yīng)及早與耳鼻喉科和眼科協(xié)同治療。對(duì)于消退期后的組織臃腫、顏面部容貌受損、皮膚松弛，手術(shù)干預(yù)是必不可少的。手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇并沒(méi)有嚴(yán)格限制，甚至部分學(xué)者推薦有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師可以盡早為患兒施行瘤體切除以恢復(fù)患兒容貌[16]。總體而言，腮腺嬰幼兒血管瘤是較多見(jiàn)、復(fù)雜、急切需要治療的疾病，多學(xué)科、多方案聯(lián)合的個(gè)性化綜合治療有望使患兒獲益更多。

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200092 上海，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院 整形外科

馬曉榮(1982-)，男，上海人，主治醫(yī)師，博士.

歐陽(yáng)天祥，200092，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院 整形外科，電子信箱：txouyang63@sina.com

10.3969/j.issn.1673-7040.2016.06.002

2016-04-21)