林曉曦

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專家筆談

血管瘤和脈管畸形的新分類及診療進(jìn)展(2015-2016年)

林曉曦

血管瘤； 脈管畸形； 分類； 心得安； 葡萄酒色斑； 靜脈畸形； 鮮紅斑志； 激素注射治療

經(jīng)過20年的廣泛臨床應(yīng)用，國際血管瘤和脈管畸形研究學(xué)會(the International Society for the Study of Vascular Anomalies，ISSVA)有關(guān)血管瘤和脈管畸形的分類已得到國內(nèi)外的公認(rèn)，其在1996年制訂的一套較為完善的分類系統(tǒng)(表1,見插頁)，成為國際上各學(xué)科交流的共同分類基礎(chǔ)。2014年4月，澳大利亞墨爾本召開的第20屆ISSVA大會提出了對ISSVA分類的全面修訂草案，并于2015年發(fā)表(表2～8,見插頁)。主要變化體現(xiàn)在：⑴把血管性腫瘤更加細(xì)分為良性、局部侵襲性(交界性)及惡性3類；⑵嬰幼兒血管瘤(infantile hemangiom，IH)依據(jù)形態(tài)和侵襲深度進(jìn)行了分類；⑶血管畸形的分類更為細(xì)化；⑷將原分類中的一些疾病劃歸為確切分類待定，如疣狀血管瘤、角化性血管瘤等；⑸增列了多種疾病的致病基因；⑹增加了血管病變相關(guān)綜合征；⑺增列了合并血小板計數(shù)及凝血異常的血管性病變；⑻增加先天性部分消退型血管瘤。此分類系統(tǒng)體現(xiàn)了各國學(xué)者對血管瘤和脈管畸形的認(rèn)識和進(jìn)展，更為完善，建議采用。

分類是臨床診療進(jìn)展的基石，雖然多個學(xué)科都有類似的分類方案，尤其在脈管畸形領(lǐng)域；但鑒于ISSVA分類具有前瞻性和實用性，已經(jīng)在脈管畸形領(lǐng)域長期、廣泛使用，值得推廣。除分類外，在2015-2016年，在血管瘤和脈管畸形的各研究方向上，學(xué)者們又形成了一些新經(jīng)驗和新認(rèn)識。以下分而敘之。

1 血管瘤及血管新生領(lǐng)域的研究進(jìn)展

1.1 血管形成機制 Gebala等發(fā)現(xiàn)，在體內(nèi)血管新生過程中，血流能通過介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞頂膜成泡，使管腔擴張，這個過程稱之為反向成泡(inverse blebbing)；當(dāng)血流沖擊內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞膜時，內(nèi)皮細(xì)胞能夠在局部短暫招募并收縮肌動蛋白，使管腔能向單向擴張，從而使血管出芽[1]。

1.2 內(nèi)皮細(xì)胞特性 Szoke等發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮集落形成細(xì)胞(endothelial colony forming cells，ECFCs)、脂肪組織內(nèi)皮細(xì)胞(adipose tissue endothelial cells，ATECs)以及人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，各個內(nèi)皮細(xì)胞群雖有其特征，但差異較小。在體內(nèi)和體外，ATECs與ECFCs在細(xì)胞表面標(biāo)記與成血管潛能上都較為相似。因此，ATECs和ECFCs都適用于血管新生治療[2]。Kutscher等[3]發(fā)現(xiàn)，在內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cells，EPCs)上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子1(Hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α)的表達(dá)，能夠提高EPCs的增殖、侵襲、存活能力以及體外血管出芽能力，這提示HIF-1α和增強內(nèi)皮祖細(xì)胞能力相關(guān)聯(lián)。

1.3 分子信號通路 Hongu等[4]發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞生長因子(hepatocyte growth factor，HGF)介導(dǎo)的腫瘤血管新生和腫瘤生長需要GTP酶Arf6參與。將內(nèi)皮細(xì)胞中Arf6敲除，可使HGF介導(dǎo)的β1整合素循環(huán)受限。藥物抑制Arf6鳥嘌呤交換因子(guanine nucleotide exchange factor,GEF)Grp1能夠顯著抑制腫瘤的血管新生和生長。提示抑制Arf6信號通路可能是抑制腫瘤血管新生的新手段。Burgoyne等[5]將血管前刺激因子偶聯(lián)于NADPH氧化酶依賴的氧化物上，能夠通過催化蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)RlA亞單位中活化的分子間二硫化物，激活PKA依賴的ERK信號通路。激活PKA二硫化物成為治療血管生成畸形的新的潛在治療手段。Serra等[6]發(fā)現(xiàn)，基因PTEN(phosphate and tensin homologue deleted on chromosome ten)能抑制柄細(xì)胞增殖下游Notch信號通路，從而減少內(nèi)皮細(xì)胞增生，降低血管密度。因此，Notch-PTEN軸參與了血管增生并以PTEN-APC/C-Fzr1/Cdh1為反應(yīng)中心。Chamorro-Jorganes等[7]發(fā)現(xiàn),VEGF刺激內(nèi)皮細(xì)胞激活Erk/Ek1信號通路，從而激活miR-17-92基因簇，使內(nèi)皮細(xì)胞增生以及血管出芽。PTEN是miR-17-92基因簇的靶向分子，提示該基因簇對于調(diào)控內(nèi)皮增殖和血管新生有重要意義。

2 血管瘤的治療進(jìn)展

在心得安引領(lǐng)的革命性治療之后，血管瘤的治療原則并沒有很大的改變，即增生期積極抑制其發(fā)展，其后待其自行消退。

2.1 嬰幼兒血管瘤的注射治療 ⑴激素注射治療。盡管心得安的出現(xiàn)改變了以往激素治療的適應(yīng)證，但由于心得安局部注射存在爭議，且只能控制病灶增生，無法促進(jìn)病灶快速消退[8]。因此，局部激素注射治療對于小體積的血管瘤治療仍占有一席之地。Yuan等[9]報道了57例血管瘤患兒，病灶大小1～60 cm2，使用得寶松注射治療，平均劑量為3.5～14.0 mg，19例接受1次注射，35例接受2次注射，3例接受3次注射。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，80.7%(46/57)完全消退，15.8%(9/57)未完全消退，3.5%(2/57)無效，改為口服心得安治療。3例出現(xiàn)皮膚萎縮，6個月后恢復(fù)；2例出現(xiàn)局部潰瘍，換藥后愈合；2例出現(xiàn)庫興樣表現(xiàn)，3個月后恢復(fù)?？傮w來說，對于局限性IH，包括外生性生長或含有深在病灶，局部激素注射治療仍有治療優(yōu)勢，可以方便地控制病灶增生，在短期內(nèi)促進(jìn)病灶萎縮變平，對后續(xù)皮膚質(zhì)地的恢復(fù)有較大益處。⑵博來霉素/平陽霉素注射治療。本中心Qiu等[10]報道了18例平陽霉素注射治療后局部組織萎縮的長期隨訪病例。17例(94.5%)在1～2個月齡接受注射治療，44.4%的患兒在注射后出現(xiàn)潰瘍，其余的并未出現(xiàn)潰瘍和壞死，但在遠(yuǎn)期隨訪中卻出現(xiàn)了明顯的面部組織萎縮，這說明，抗腫瘤藥物注射后期可能導(dǎo)致發(fā)育畸形，值得關(guān)注。 ⑶聚桂醇局部注射治療。聚桂醇為泡沫硬化劑，在靜脈畸形以及下肢靜脈曲張中廣為使用。國內(nèi)有報道使用聚桂醇原液瘤體內(nèi)注射治療IH。但從原理上講，其對IH的不成熟血管具有破壞作用，IH有其特殊的血流特征，藥液的流動性可能會導(dǎo)致淺表皮膚病灶的壞死，因此，此種治療方法尚需進(jìn)一步的客觀評價。

2.2 外用藥物新進(jìn)展 在基礎(chǔ)研究方面，Zhang等[11]發(fā)現(xiàn)通過皮膚局部包封藥物，可以加強β受體阻滯劑對皮膚的滲入，并且滲透量與藥物體積正相關(guān)。此包封β受體阻滯劑療法可能是未來外用藥物的發(fā)展方向。

在臨床研究方面，Chan等[12]通過設(shè)計前瞻性隨機對照研究，納入了41例平均年齡為9周的淺表性嬰幼兒血管瘤患兒，納入治療組的19例患兒有15例最終完成為期24周的噻嗎洛爾凝膠治療，納入安慰劑組的22例患兒有17例完成為期24周的安慰劑治療。兩組患兒在第20周和第24周時療效差異有統(tǒng)計學(xué)意義，兩組的血壓和心率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。此研究證明，噻嗎洛爾凝膠用于淺表性嬰幼兒血管瘤治療安全而有效。Ehsani等[13]通過隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，PDL激光結(jié)合普萘洛爾凝膠外用，比單用PDL激光效果更佳。Tawfik和Alsharnoubi[14]比較了雙波長激光與噻嗎洛爾滴眼液外用治療血管瘤的臨床療效，通過前瞻性的臨床研究發(fā)現(xiàn)，對于淺表性的嬰幼兒血管瘤，兩組均取得了良好的效果，但噻嗎洛爾組起效時間更快，而對于混合性的嬰幼兒血管瘤，雙波長激光的療效優(yōu)于噻嗎洛爾，這可能與雙波長能作用到深層的真皮血管有關(guān)。本中心Hu等[15]對54例平均年齡為14.6周的患兒進(jìn)行了16周的半側(cè)瘤體咪喹莫特軟膏和半側(cè)瘤體噻嗎洛爾滴眼液的自身對照治療，結(jié)果表明，兩組療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但噻嗎洛爾滴眼液在瘤體起效時間、顏色消退上更快，且不良反應(yīng)更少。Ciudad Blanco等[16]報道了1例較為罕見的生長在鞏膜上的嬰幼兒血管瘤，經(jīng)5個月噻嗎洛爾滴眼液治療，瘤體完全消退。

由于β受體阻滯劑外用安全可靠，因此，近2年的臨床研究中，越來越多的學(xué)者將其與其他治療方法聯(lián)合使用治療嬰幼兒血管瘤。如Asilian等[17]將噻嗎洛爾凝膠與PDL激光聯(lián)合使用，證明聯(lián)合使用比單純采用PDL治療效果更佳，治療時間更短;外用噻嗎洛爾與口服心得安聯(lián)合治療，較單純口服心得安治療，療效更佳[18]。

2.3 心得安治療 公認(rèn)的心得安治療方法沒有很多的變化，目前已逐漸成為可能在門診完成的治療。同時，其對神經(jīng)系統(tǒng)的影響也成為另一個關(guān)注點。此外，Seidmann等[19]檢測了妊娠4～8周的胚胎胎盤及兒童血管腫瘤中的腫瘤相關(guān)分子標(biāo)志物(CD15、CD31及CD34)的表達(dá)，認(rèn)為特殊部位和時期的血管壁CD15+祖細(xì)胞是先天性及后天性血管腫瘤的來源，并對普萘洛爾敏感。Munabi等[20]將普萘洛爾作用于血管瘤干細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)普萘洛爾通過阻斷β2受體降低cAMP水平，同時激活細(xì)胞外的signal-regulated kinase 1/2，這項研究有利于開發(fā)更具針對性的治療藥物。Shao等[21]將普萘洛爾聯(lián)合倍他米松應(yīng)用于24例血管瘤病灶的局部注射，并認(rèn)為該法較適合于體積較小的血管瘤。Zaher等[22]開展了一項普萘洛爾與卡托普利的隨機對照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，普萘洛爾對嬰幼兒血管瘤具有更高的療效、更低的不良反應(yīng)發(fā)生率，同時能更明顯地降低患兒血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子及血管緊張素Ⅱ的表達(dá)水平。

2.4 嬰幼兒血管瘤的手術(shù)治療 雖然心得安療法有效，但手術(shù)治療仍然是血管瘤治療的一個重要手段，因此，血管瘤后期需要整形手術(shù)的比例并未明顯下降。一些特殊部位，如上唇部IH，消退后的早期手術(shù)較之長期等待，無論在外觀或心理上，都有更大的優(yōu)勢；又如聲門區(qū)的IH患兒，若對心得安治療不敏感，也可以盡快選擇手術(shù)切除。

3 葡萄酒色斑

葡萄酒色斑(port wine stains，PWS)又稱鮮紅斑痣，屬于毛細(xì)血管畸形，可嚴(yán)重影響患者的心理健康和容貌。鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白q多肽 (guanine nucleotide binding protein q polypeptide,GNAQ)是GTP結(jié)合蛋白異源三聚體的組成部分，其能夠通過結(jié)合細(xì)胞表面受體介導(dǎo)下游信號通路。最近，研究人員在葡萄酒色斑病灶中發(fā)現(xiàn)了GNAQ p.Arg183點突變，并可能介導(dǎo)細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)信號通路。GNAQ基因突變可能介導(dǎo)的下游信號通路，包括絲裂原活化蛋白激酶、 G蛋白信號調(diào)節(jié)因子2、蛋白激酶C和YAP等信號通路，可為后續(xù)葡萄酒色斑發(fā)病機制研究提供思路，這是近年來在本疾病研究中的最重要進(jìn)展。在治療方面，早期治療和縮短治療過程是重要的共識?？s短治療間隔時間可增加治療次數(shù)，6個月齡前采取密集治療，可使后續(xù)治療所需次數(shù)減少。有學(xué)者通過前瞻性自身研究，對9例6個月齡以內(nèi)嬰兒進(jìn)行更密集的PDL治療，術(shù)后3個月行視覺評估，有效性和耐受性良好,沒有不良反應(yīng)發(fā)生[23]。因此，嬰兒期更密集的治療具有可行性和有效性。

針對同一PWS患者的不同部位，其療效也有不一致的現(xiàn)象，本中心Yu等[24]通過前瞻性自身對照研究，對13例未接受過治療的PWS患者進(jìn)行自身面部內(nèi)外側(cè)組織病理學(xué)活檢，觀察血管的口徑及深度，而后進(jìn)行3次PDL治療，在末次治療后2個月進(jìn)行光度計療效分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，面部外側(cè)療效都優(yōu)于自身的面部內(nèi)側(cè)，內(nèi)側(cè)血管口徑更大，深度更深，從而揭示了不同的血管結(jié)構(gòu)特性是影響療效和后期設(shè)備研發(fā)的重點。通過比較不同參數(shù)的強脈沖光(intense pulse light,IPL)治療效果，觀察其對PWS表皮、真皮和血管壁的損害。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，膚色較深的患者可有較嚴(yán)重的表皮損傷；對于粉紅型PWS，即使使用高能量、短脈寬、重復(fù)脈沖治療等，療效仍不理想；而對于紫紅色PWS，延長單位時間內(nèi)脈沖持續(xù)時間，可取得較好療效。此外，還有脈沖染料激光聯(lián)合局部應(yīng)用0.5%西羅莫司軟膏治療有效的報道，但因只有個例有效報道，尚無充足證據(jù)支持此療法。

光動力學(xué)治療(photodynamic therapy,PDT)或稱光化學(xué)治療，其原理和染料激光完全不同，筆者的自身對照隨訪提示，超過80.0%的患者認(rèn)為前者具有更自然的消退效果。但是，激光不僅僅是PDT治療后病灶的補充治療手段，部分對PDT治療抵抗的無效病例卻對激光治療有效。中國在臨床應(yīng)用的相關(guān)基礎(chǔ)研究和治療經(jīng)驗上處于較領(lǐng)先地位，在光敏劑瓶頸突破后，將更呈現(xiàn)多方面的優(yōu)勢和潛力。近年來，王玉芝等[25]比較了KTP激光和新型LED激光對PWS的治療效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩者均能有效地消除病變顏色，療效確切，而且新型的LED較KTP激光并發(fā)癥少，安全性高，有望作為新光源應(yīng)用于葡萄酒色斑的光動力治療。

對于較嚴(yán)重的增生性PWS采用長波較長的脈沖光治療，如755 nm、1064 nm等均已經(jīng)獲得良好的效果。即使留下淡色的殘留病灶和淺表性瘢痕，仍易于被患者所接受，可作為輕中度增生的PWS的首選治療。手術(shù)的適應(yīng)證包括非手術(shù)治療無效、伴發(fā)明顯輪廓畸形、治療后瘢痕、嚴(yán)重擴張或增生的PWS。由于其分布區(qū)域典型，可以通過大范圍分離和皮瓣移植技術(shù)加以修復(fù)。預(yù)構(gòu)血管擴張皮瓣、島狀擴張、多次擴張等方法，為手術(shù)治療有困難的PWS患者提供了更大的皮瓣面積和更為理想的治療效果。

4 靜脈畸形

靜脈畸形(venous malformation，VM)的研究近年來獲得了重大的進(jìn)展。有學(xué)者[26]于裸鼠皮下注射表達(dá)TIE2-L914F突變的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞HUVEC，可以形成逐漸擴張的血管腔,而向此裸鼠病灶內(nèi)同時注射雷帕霉素或TIE2酪氨酸酶抑制劑(TIE2-TKI)，雷帕霉素組病灶明顯縮小，而TIE2-TKI無該作用,這證明，雷帕霉素可下調(diào)突變TIE2引起的AKT信號通路，而TIE2-TKI的靶目標(biāo)是野生型受體，抑制該信號通路作用很弱；有學(xué)者利用雷帕霉素(1～3 mg/d)治療了6例血管畸形患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其能有效減輕疼痛和出血，減小病灶體積，改善功能和外觀[27]。此外，有學(xué)者[26]全面分析了靜脈畸形患者中存在的TIE2d的22個突變，發(fā)現(xiàn)TIE2突變引起MAPK信號通路慢性激活，導(dǎo)致正常單層內(nèi)皮細(xì)胞缺失以及纖溶酶原/血纖維蛋白溶酶蛋白水解物通路上調(diào)，臨床表現(xiàn)為體內(nèi)D-二聚體水平升高。這些研究將推動靜脈畸形未來藥物的開發(fā)，尤其是雷帕霉素等的研究。

治療方面，靜脈畸形的主流治療是高選擇性的血管內(nèi)治療，即通常所說的“硬化治療”。但血管內(nèi)治療這個稱謂更優(yōu)于“硬化治療”，因為目前很多“硬化劑”已不再引起魚肝油酸鈉樣的局部高度發(fā)硬和水腫反應(yīng)。無水乙醇是所有具有經(jīng)驗的治療中心均認(rèn)可的最高效的血管內(nèi)治療藥物，但對于其他泡沫硬化劑(如聚桂醇、安束喜、博萊霉素等)，也是一線的選擇。有研究報道[28]，對靜脈和淋巴管畸形，血管內(nèi)硬化治療雖然效果肯定，但輕微并發(fā)癥發(fā)生率為10.0%～12.0%，如果使用無水乙醇可達(dá)50.0%；嚴(yán)重并發(fā)癥很少出現(xiàn)，使用無水乙醇時發(fā)生率明顯上升，但這個數(shù)據(jù)和以使用無水乙醇為主的有經(jīng)驗的中心報道的數(shù)據(jù)相差較大。因此，更進(jìn)一步地研究應(yīng)該比較各類硬化劑和不同方法之間的定量治療效率，以及注意研究病灶大小和外觀變化的客觀評價方法。對于癥狀的控制，血管內(nèi)硬化治療具有良好的緩解作用，一組42例VM患兒(平均年齡11歲)經(jīng)平均2次血管內(nèi)硬化治療后，隨訪1.8年，患者滿意率為72.0%。82.0%患兒疼痛緩解，70.0%患兒腫脹減輕，78.0%患兒功能好轉(zhuǎn)，59.0%患兒外觀改善[29]。

盡管如此，VM的手術(shù)治療報道仍然很多。例如，一組39例肢體VM，19例行硬化治療，21例行手術(shù)切除。其中30例在硬化治療和手術(shù)切除后疼痛和外觀均有好轉(zhuǎn)，治療滿意度分別為7.9分和8.8分，沒有出現(xiàn)需要手術(shù)干預(yù)的并發(fā)癥。作者認(rèn)為，對局限性病灶以及彌漫性病灶伴有相關(guān)癥狀，且有關(guān)節(jié)受累者，建議手術(shù)切除；彌漫性病灶如無癥狀或癥狀輕微可以選擇保守治療，如伴有相關(guān)癥狀但沒有關(guān)節(jié)受累可以選擇血管內(nèi)治療[30]。

5 動靜脈畸形

動靜脈畸形(arteriovenous malformation,AVM)過去稱蔓狀血管瘤，源于胚胎第4～8周形成的鳥巢狀的交通動靜脈的異常血管團。通過分析缺氧誘導(dǎo)因子、血管形成相關(guān)因子的分布，可證實血流動力學(xué)異常是AVM擴張的主要因素。AVM的治療機制在于破壞或栓塞整個由無數(shù)大小瘺口形成的低阻高流的異常血管團，改變其異常的血流動力學(xué)。理論上，介入治療最可能實現(xiàn)理想的選擇性病灶破壞或栓塞，并可能顯示出良好的病灶消除能力和最佳的美容效果，因此，這種能縮小體積的介入方法，不應(yīng)稱為AVM的栓塞術(shù)，而應(yīng)稱之為動靜脈畸形的無水乙醇血管內(nèi)介入破壞術(shù)。該治療甚至可以使經(jīng)久不愈的潰瘍愈合。Yakes等[31]作為該療法的最早報道者，采用直接經(jīng)皮穿刺病灶，在使用無水乙醇前，先以彈簧圈阻斷引流靜脈；另一項來自歐洲的報道回顧分析了32例周圍動靜脈畸形的治療效果和安全性，共進(jìn)行了66次栓塞治療。使用組織膠41次，Onyx 21次，PVA等顆粒5次，無水乙醇4次，聚桂醇2次。4例患者發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，其中1例為骨炎，1例為單側(cè)失明，1例為單側(cè)視力降低，1例為皮膚壞死。發(fā)生失明的患者，病灶位于上瞼及眶內(nèi)，栓塞治療時導(dǎo)管通過眼動脈進(jìn)入。作者認(rèn)為眼動脈痙攣引起視網(wǎng)膜中央動脈缺血是造成失明的原因[32]。同時，越來越多的學(xué)者認(rèn)識到，AVM的治療重點在于血管內(nèi)治療，而非手術(shù)切除。當(dāng)然，無水乙醇治療的并發(fā)癥發(fā)生率與操作技術(shù)及經(jīng)驗有關(guān)，一旦發(fā)生誤栓或逆流將可能帶來正常組織壞死等十分嚴(yán)重的并發(fā)癥。

對于乙醇介入治療無效的病例，手術(shù)后復(fù)發(fā)的病灶以及皮膚廣泛累及的患者，單純依靠介入治療往往難以達(dá)到理想的治愈效果，部分患者還可能因為不能接受發(fā)生失明、組織壞死、死亡等嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險而選擇手術(shù)治療。因此，設(shè)計良好的重建手術(shù)仍然是可供選擇的治療方法之一。在肢體部位可采用游離皮瓣或島狀皮瓣，在頭面頸部更多選擇預(yù)構(gòu)或其他類型擴張皮瓣。顏面和肢體器官再造、頜骨和眼眶繼發(fā)畸形的精心整復(fù)已成為AVM治療的延伸部分，而對于手術(shù)無法完成的特別區(qū)域或面神經(jīng)主干等重要功能區(qū)域，無水乙醇介入治療以及博來霉素注射治療，可以作為不同程度殘留病灶或復(fù)發(fā)病灶的有效補充治療方法。但無論如何，早期AVM的干預(yù)和消除，才是未來AVM治療的必經(jīng)之路和臨床醫(yī)師應(yīng)關(guān)注的核心問題。

【致謝】感謝本專業(yè)應(yīng)涵汝、朱佳芳、仇雅璟、陳彬、常雷、于文心、鄒運、王天佑、胡麗、楊希、華晨的幫助和貢獻(xiàn)。

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國家自然科學(xué)基金面上項目(81571917)

200011 上海，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院 整復(fù)外科

林曉曦(1969-)，男，福建福州人，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師.

10.3969/j.issn.1673-7040.2016.06.001

2016-05-17)