張帥杰 王滿俠 李曉玲 王琪

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·綜 述·

細(xì)胞因子測(cè)定對(duì)結(jié)核性腦膜炎診斷價(jià)值的若干進(jìn)展

張帥杰 王滿俠 李曉玲 王琪

結(jié)核性腦膜炎(tubercular meningitis，TBM)主要是由于結(jié)核分枝桿菌通過血行播散沉積并破壞軟腦膜或室管膜而產(chǎn)生的，是結(jié)核分枝桿菌感染最嚴(yán)重的表現(xiàn)形式，10%的肺結(jié)核患者可能并發(fā)結(jié)核性腦膜炎，50%患者可致死亡或遺留嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，導(dǎo)致后期生活質(zhì)量下降[1]。如果患者開始治療時(shí)格拉斯哥昏迷評(píng)分<10/15，病死率會(huì)超過50%，因此早期診斷并治療對(duì)于減少神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥及病死率是至關(guān)重要的。目前結(jié)核性腦膜炎的診斷主要有細(xì)菌學(xué)、免疫學(xué)及分子生物學(xué)等實(shí)驗(yàn)室檢查方法。腦脊液抗酸染色和細(xì)菌培養(yǎng)是診斷TBM的金標(biāo)準(zhǔn)，但是陽性率都較低，而且由于結(jié)核分枝桿菌較長的倍增時(shí)間，其在液體培養(yǎng)基中常需常需10～14 d，固體培養(yǎng)基中常需4～6周，對(duì)于早期診斷結(jié)核性腦膜炎的臨床意義不大[2-3]。分子生物學(xué)試驗(yàn)方法如核酸擴(kuò)增試驗(yàn)(NAA)具有較高的假陽性率和較低的特異性，目前主要用于痰涂片陽性需要進(jìn)一步確診的患者，并且具有典型臨床表現(xiàn)的患者通?？沙霈F(xiàn)陰性結(jié)果[4]。與細(xì)菌學(xué)和分子生物學(xué)相比，免疫學(xué)試驗(yàn)方法具有易操作、低成本、特異性較高等優(yōu)點(diǎn)。結(jié)核分枝桿菌的感染主要是細(xì)胞免疫，因此細(xì)胞因子在結(jié)核性腦膜炎的免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要的作用。本研究現(xiàn)就腦脊液細(xì)胞因子的測(cè)定對(duì)結(jié)核性腦膜炎診斷的相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。

1 干擾素-γ(IFN-γ)

干擾素-γ在結(jié)核分枝桿菌的免疫反應(yīng)中起主要作用，刺激巨噬細(xì)胞的活性和淋巴細(xì)胞Th1細(xì)胞的分化是宿主免疫系統(tǒng)對(duì)抗結(jié)核分枝桿菌感染時(shí)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。干擾素-γ釋放試驗(yàn)(IGRA)是在體外檢測(cè)經(jīng)MTB特異性的ESAT-6和CFP-10抗原刺激之后產(chǎn)生和釋放干擾素-γ能力的免疫學(xué)技術(shù)，藉此判斷細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，特異性較高，不能被機(jī)體自身的免疫狀態(tài)所影響，可用于結(jié)核性腦膜炎的早期和快速診斷[5]。國際上廣泛使用的IGRA有兩種，即QuantiFERONTB Gold In-Tube試驗(yàn)(QFT-GIT)及T-SPOT TB。Lai等通過研究得出，T-SPOT TB對(duì)于診斷不同的肺外結(jié)核病的敏感性和特異性均不同，通過檢測(cè)6例TBM患者，敏感性和特異性均可高達(dá)100%[6]，但由于樣本量較少，還需進(jìn)一步研究。Vidha等通過QFT-GIT試驗(yàn)，得出TBM患者全血靈敏度為44.4%，特異性為62.5%，而腦脊液中檢測(cè)結(jié)果大多不確定[7]，因此腦脊液QFT-GIT對(duì)TBM的診斷價(jià)值不大。Vinod等選取140例患者(81%感染艾滋病毒)，通過特異性抗原RD-1 ELISPOT試驗(yàn)診斷TBM，特異性為94%,敏感性為58%，而排除細(xì)菌性腦膜炎(革蘭染色試驗(yàn))和隱球菌性腦膜炎(隱球菌乳膠凝集試驗(yàn))后其診斷TBM的敏感性為82%，特異性為100%，可在艾滋病和結(jié)核病流行區(qū)域較為快速和相對(duì)準(zhǔn)確地診斷結(jié)核性腦膜炎[8]。一直以來TST是篩查潛伏性結(jié)核菌感染(LTBI)結(jié)核的主要方法，但其特異性較低，對(duì)于有免疫抑制、全身性感染或者是2月內(nèi)接種過活疫苗等特殊人群敏感性較低，而T-SPOT彌補(bǔ)了TST的不足，對(duì)于特殊人群也可適用，但其對(duì)于區(qū)分活動(dòng)性結(jié)核和潛伏性結(jié)核菌感染(LTBI)結(jié)核尚有一定的限制性，還需進(jìn)一步研究。目前指南建議T-SPOT代替或與TST聯(lián)合使用,但在醫(yī)療資源相對(duì)比較貧乏的地方更重要的是根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)進(jìn)行診斷，因此由于技術(shù)和資金的有限，干擾素-γ在診斷結(jié)核性腦膜炎時(shí)也會(huì)有所限制。

2 白細(xì)胞介素-8(IL-8)

IL-8是一種由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)，同時(shí)其趨化力明顯高于其他趨化因子，可通過誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞浸潤，增加血管壁的通透性，同時(shí)具有雙向免疫調(diào)節(jié)作用，即在激活免疫效應(yīng)細(xì)胞、清除病原體的同時(shí)也可損傷局部腦組織[9]。Usha Kant Misra等研究指出結(jié)核性腦膜炎中IL-8水平較病毒性腦膜炎高，且通過治療后其水平下降[10]，提示結(jié)核分枝桿菌參與了結(jié)核性腦膜炎的病理生理過程，并與其發(fā)病密切相關(guān)，IL-8水平的升高可能與局部T淋巴細(xì)胞釋放和血腦屏障的破壞導(dǎo)致其進(jìn)入到腦脊液中有關(guān)。國內(nèi)馬江濤等通過檢測(cè)57例結(jié)核性腦膜炎患兒腦脊液的EAST -6、IL -8和INF-γ水平，得出恢復(fù)期水平均明顯降低，并且在聯(lián)合檢測(cè)時(shí)診斷TBM的敏感性、特異性均較單一檢測(cè)時(shí)明顯升高[11]。因此，IL-8水平與結(jié)核性腦膜炎密切相關(guān)，檢測(cè)IL-8水平有助于TBM的早期診斷，聯(lián)合檢測(cè)EAST -6、INF-γ則更能提高陽性率，并且其動(dòng)態(tài)變化有助于判斷患者的預(yù)后及療效。

3 白細(xì)胞介素-6(IL-6)

IL-6作為一種多功能的細(xì)胞因子，與疾病生理和病理的進(jìn)展過程關(guān)系密切，在腦內(nèi)主要由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，主要與炎癥調(diào)節(jié)和免疫反應(yīng)有關(guān)，在啟動(dòng)炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)中起到關(guān)鍵性作用。在機(jī)體受到MTB的感染后MTB可刺激單核巨噬細(xì)胞合成并釋放IL-6，從而引發(fā)一系列的炎癥反應(yīng)過程。IL-6對(duì)結(jié)核感染有固有的免疫作用，也參與獲得性免疫的啟動(dòng)，是機(jī)體與病原體相互作用的關(guān)鍵[12]。Usha Kant Misra等研究表明，結(jié)核性腦膜炎腦脊液中IL-6水平較病毒性腦膜炎高，急性期高度表達(dá)，而且在經(jīng)過抗結(jié)核治療后其水平明顯下降[10]。因此，在判斷患者的病情和預(yù)后時(shí)可以依據(jù)患者的IL-6水平給予準(zhǔn)確的診斷，以便于及時(shí)應(yīng)對(duì)病情的不良進(jìn)展。在抗結(jié)核治療過程中對(duì)于血清中IL-6的水平變化的研究結(jié)果不一。有研究證實(shí)，在抗結(jié)核治療時(shí)在未受TB抗原刺激的IL-6水平下降[13]，而Wen-Lin Su則研究得出相反的結(jié)果[14]，可能是因?yàn)槭褂梦唇?jīng)過抗原刺激過的血清樣本，跟結(jié)核抗原刺激過的樣本相比，不可避免地導(dǎo)致較低的特異性細(xì)胞因子反應(yīng)，前者是反映炎癥的變化，可以通過一系列其他傳染性病原體引起。但目前尚無可靠證據(jù)表明腦脊液中IL-6的水平可監(jiān)測(cè)抗結(jié)核治療效果，因此可對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步研究來更好地為臨床患者的治療提供依據(jù)。

4 腫瘤壞死因子-α(TNF-α)

TNF-α是一種具有多種生物學(xué)活性的細(xì)胞因子，同時(shí)也是一種炎癥介質(zhì)，能直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，使血管通透性增大，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，在炎癥反應(yīng)中起到關(guān)鍵性的作用，并且由于血管內(nèi)皮的損傷，引起動(dòng)脈內(nèi)膜炎及血管閉塞。Lv S等meta分析顯示，嚴(yán)重膿毒癥患者(休克前)給予抗TNF-α單克隆抗體免疫治療可降低病死率，提示TNF-α在炎癥反應(yīng)中起到了至關(guān)重要的作用[15]。結(jié)核桿菌臨床表現(xiàn)的多樣性可能歸因于機(jī)體的免疫力、結(jié)核桿菌的毒力，由于遺傳的變異，結(jié)核分枝桿菌的毒力也有相當(dāng)大的變化，因此可能是由于菌株的變異而引起TNF-α表達(dá)的差異性。 Nagesh Babu等通過對(duì)TBM患者進(jìn)行6個(gè)月的抗結(jié)核治療，得出TNF-α與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[16]，而Usha Kant Misra等人通過研究細(xì)胞因子水平與TBM患者的臨床表現(xiàn)及腦部核磁共振表現(xiàn)變化的關(guān)系，也得出了相同的結(jié)論[10]。因此，在TBM患者體內(nèi)TNF-α的水平升高主要是由于炎癥部位持續(xù)的炎癥反應(yīng)，而且在進(jìn)行抗結(jié)核治療過程中神經(jīng)炎癥反應(yīng)持續(xù)存在，促進(jìn)了TBM的發(fā)生及發(fā)展。TNF-α作為監(jiān)測(cè)抗結(jié)核治療效果最有前途的細(xì)胞因子[17]，其研究結(jié)果不一。Chang Ho Kim等通過用流式細(xì)胞儀測(cè)定肺結(jié)核患者T細(xì)胞TNF-α的反應(yīng)，得出在抗結(jié)核治療過程中血清中TNF-α水平減低[18]，而Eum等人則用ELISA法檢測(cè)TNF-α水平，其作為TB抗原刺激的TNF-α水平的研究得出在抗結(jié)核治療期間TNF-α的水平增加[19]。產(chǎn)生這種分歧的原因可能是由于這兩項(xiàng)研究使用不同的抗原刺激和不同潛伏期，而且使用未經(jīng)抗原刺激的樣本不可避免地導(dǎo)致特異性降低。目前研究雖然可以證明TNF-α的水平與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，但是仍不能證明其可以對(duì)結(jié)核性腦膜炎患者提供1個(gè)獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)。

5 基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)

MMPs是一組鈣鋅依賴性催化激活的內(nèi)肽酶，MMP-9是MMPs家族的主要成員之一，其水平的升高可以引起血腦屏障的破壞、神經(jīng)炎癥的形成及腦水腫等的發(fā)生。結(jié)核分枝桿菌中的IAM成分可刺激人單核細(xì)胞過度表達(dá)MMP-9[20]，而MMP-9數(shù)量的增加和活化可引起異常組織重塑，使大量腦組織纖維化及肉芽組織的形成，從而使結(jié)核性腦膜炎遷延不愈,這提示MMP-9參與了TBM的病理改變過程。Kyung Yul Lee等采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定結(jié)核性腦膜炎患者腦脊液中的MMP-9水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)結(jié)核性腦膜炎組腦脊液中MMP-9水平明顯較其他2組高，并且伴有神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的患者顯著增高[21]。Tushar Patil等通過對(duì)脊椎結(jié)核患者血清和腦脊液中細(xì)胞因子進(jìn)行分析和研究得出，MMP-9水平在血清及腦脊液中均較對(duì)照組高，并且腦脊液中MMP-9水平與疾病預(yù)后密切相關(guān)[22]。因此，MMP-9水平的持續(xù)升高與神經(jīng)系統(tǒng)晚期并發(fā)癥有關(guān)，可能與MMP-9破壞血腦屏障有關(guān)，使腦組織外的其它成分進(jìn)入腦組織，從而對(duì)大腦產(chǎn)生一系列的損害，而無菌性腦膜炎患者的病原體通過周圍神經(jīng)逆行傳播至腦，其血腦屏障損害較輕，MMP-9水平較結(jié)核性腦膜炎低。因此，適當(dāng)?shù)囊种芃MP-9的活性對(duì)結(jié)核性腦膜炎的轉(zhuǎn)歸有重要作用。

6 單核細(xì)胞趨化因子蛋白-1(MCP-1)

結(jié)核分枝桿菌感染機(jī)體后巨噬細(xì)胞首先作出反應(yīng)并分泌多種細(xì)胞因子，MTB入侵部位聚集較多的淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞，逐漸形成肉芽腫，限制了MTB的擴(kuò)散并殺滅結(jié)核分枝桿菌，而MCP-1可以直接或間接地向感染部位募集單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，與結(jié)核的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，在單核細(xì)胞聚集和降低結(jié)核嚴(yán)重性中起保護(hù)性作用，但也有研究表明大量的MCP-1可能損害宿主的免疫系統(tǒng)[23]。因此，MCP-1的保護(hù)性作用目前尚有爭議。國內(nèi)張?jiān)吹鹊难芯孔C實(shí)，MCP-1在腦損傷的進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用，且其血清水平越高，腦損傷越嚴(yán)重[24]。Ying Wang等研究表明，MCP-1診斷活動(dòng)性結(jié)核病的敏感性為92.9%，特異性為80.7%，診斷活動(dòng)性結(jié)核的臨界值389 pg/mL,并且不被機(jī)體的免疫狀態(tài)所影響[25]。MCP-1可能成為活動(dòng)性結(jié)核的輔助診斷指標(biāo)，在區(qū)分兒童和免疫缺陷患者活動(dòng)性與靜止性結(jié)核感染中聯(lián)合檢測(cè)IFN-γ有很大前途，甚至取代IFN-γ。

7 γ-干擾素誘導(dǎo)蛋白-10(IP-10)

IP-10主要是由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生,屬趨化因子CXC亞家族，其進(jìn)入炎癥部位主要是通過趨化T細(xì)胞、NK細(xì)胞等炎性細(xì)胞表達(dá)CXCR3受體，從而介導(dǎo)Thl型炎癥性疾病。早期研究證實(shí)，IP-10在結(jié)核分枝桿菌特異性抗原刺激后表達(dá)，對(duì)于感染結(jié)核分支桿菌的免疫診斷是一種具有高度敏感性的有前途的標(biāo)志物[26]。國內(nèi)楊紅等通過選取藏族30例非結(jié)核性腦膜炎和30例結(jié)核性腦膜炎患者，測(cè)定出藏族人群結(jié)核性腦膜炎的臨界值為605.62 pg/mL,特異性為96.7%，敏感性為86.7%,通過對(duì)比ROC曲線下的面積，表明IP-10在診斷結(jié)核性腦膜炎時(shí)結(jié)果與γ-干擾素相接近,但對(duì)于免疫反應(yīng)較弱的患者可能有更好的診斷價(jià)值[27],與Whittaker 等[28]研究結(jié)果相同。因此，對(duì)于IFN-γ水平升高不明顯未達(dá)診斷臨界值的病例，IP-10可能會(huì)具有更大的診斷作用。Shu-Jin Guo等的meta分析表明，IP-10在結(jié)核病的診斷中靈敏度為0.73，特異性為0.83，并且得出IP-10與常規(guī)測(cè)試和其他臨床研究的結(jié)果并用時(shí)可提高結(jié)核病診斷的準(zhǔn)確性[29]。Ruhwald等通過研究168例活動(dòng)性肺結(jié)核患者，得出血清中IP-10和IFN-γ水平聯(lián)合診斷活動(dòng)性結(jié)核時(shí)敏感性大大增加(2%～11%)[30]。Ji Young Hong等通過測(cè)定32例活動(dòng)性結(jié)核病患者血清中IP-10水平，在經(jīng)過抗結(jié)核治療后患者血清中IP-10水平明顯下降，并且其與監(jiān)測(cè)疾病的活動(dòng)度、預(yù)測(cè)治療效果有關(guān)[31]。因此，IP-10在診斷TBM中意義重大，并且聯(lián)合IFN-γ進(jìn)行診斷會(huì)日益成為一個(gè)不可或缺的方法。

綜上所述，結(jié)核性腦膜炎目前仍是致死率最高的結(jié)核，早期診斷和治療對(duì)改善預(yù)后至關(guān)重要，雖然目前結(jié)核性腦膜炎的診斷已經(jīng)取得了很大的成就，診斷方法眾多，并且運(yùn)用細(xì)胞因子來診斷結(jié)核性腦膜炎日益被研究者重視，今后仍需要尋找最佳的細(xì)胞因子來探討結(jié)核性腦膜炎的發(fā)病機(jī)制，對(duì)診斷及治療結(jié)核性腦膜炎有重大意義。

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(2016-08-14收稿 2016-08-24修回)

甘肅省蘭州市城關(guān)區(qū)科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(2015-3-3)

730000 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科[張帥杰 王滿俠(通信作者) 李曉玲 王琪]

R529.3

A

1007-0478(2016)06-0456-04

10.3969/j.issn.1007-0478.2016.06.019