劉超 吳海琴 王虎清 陳夢燚

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以腦梗死為首發(fā)癥狀的抗磷脂抗體綜合征1例報道并文獻回顧

劉超 吳海琴 王虎清 陳夢燚

目的 探討抗磷脂抗體綜合征(antiphospholipid antibodysyndrome, APS)合并腦梗死的病因、發(fā)病機制、診斷及治療。方法 對本例APS患者的臨床表現(xiàn)、神經(jīng)影像學(xué)、實驗室檢查及治療等情況加以分析，并結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)的文獻對其病因、發(fā)病機制、診斷及治療進行探討。結(jié)果 APS的臨床表現(xiàn)主要為血栓形成，可發(fā)生在全身任何組織器官，其中動脈血栓以腦動脈血栓形成較多見。該患者以急性腦梗死起病，腦血管造影見大腦中動脈及后動脈血栓形成，結(jié)合2次抗心磷脂抗體(anticardiolipinantibody, ACA)(間隔9個月)陽性及既往3次流產(chǎn)史，符合APS的診斷標(biāo)準。結(jié)論 腦梗死是APS 的常見表現(xiàn),尤其對于年輕女性發(fā)生腦梗死且合并不明原因流產(chǎn)時應(yīng)考慮該病的可能性，應(yīng)及時行抗磷脂抗體(antiphospholipidantibody, APL)檢測，確診后可給于抗凝、抗血小板聚集、激素等治療。

腦梗死 抗磷脂抗體綜合征 抗磷脂抗體

抗磷脂抗體綜合征(antiphospholipid antibody syndrome, APS)是一組與抗磷脂抗體(antiphospholipidantibody, APL)有關(guān)的以血栓形成、習(xí)慣性流產(chǎn)和(或)血小板減少為主要特征的自身免疫性疾病。臨床中由于對其復(fù)雜多樣癥狀的認識不足易導(dǎo)致誤診和漏診。本研究現(xiàn)將本科收治的1例急性腦梗死起病診斷為APS的病例報道如下，并結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)文獻探討其病因、發(fā)病機制及其診斷治療。

1 臨床資料

患者，女性，29歲，以“頭痛、視物模糊5 d” 于2014年5月20日入院。患者2014年5月15日無明顯誘因出現(xiàn)頭痛，呈悶痛，以左枕、顳部為著，同時出現(xiàn)視物模糊，視野縮小，行頭顱CT檢查提示左側(cè)枕葉低密度病灶(圖1)，門診以“腦梗死”收入院?；疾∫詠?，精神不佳，食欲、夜休尚可，大小便正常。有高血壓病史10年，最高血壓160/100 mmHg，未服用降壓藥物；既往無明顯誘因連續(xù)3次流產(chǎn)，均在妊娠2月左右。入院查體：體溫36.6 ℃，脈搏82次/min，呼吸20次/min，血壓148/100 mmHg。神志清楚，查體合作，心肺腹查體未見異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：雙眼右側(cè)同向偏盲，余查體未見異常。入院后給予阿司匹林抗血小板聚集、營養(yǎng)神經(jīng)、降壓等治療，同時積極完善腦血管病危險因素相關(guān)檢查。血沉：23 mm/h；風(fēng)濕四項：抗鏈球菌溶血素O 342 IU/mL；自身抗體陰性；血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、凝血、甲狀腺功能、血同型半胱氨酸、肝功能、腎功能、血脂、心肌酶、皮質(zhì)醇、腎素、電解質(zhì)及空腹血糖正常。頸部血管彩超提示雙側(cè)頸內(nèi)動脈血流速度減低；TCD發(fā)泡試驗陰性；胸部、腎上腺CT及心臟超聲未見明顯異常；頭顱MRI+DWI提示左側(cè)顳頂枕葉、左右側(cè)基底節(jié)及左側(cè)額頂葉皮層下梗死(圖2)。腦、腎臟血管造影提示左側(cè)大腦中動脈M1段中部閉塞；左側(cè)大腦后動脈自P2段遠端閉塞；雙側(cè)腎動脈未見異常(圖3)?？剐牧字贵w(ACA)：3.96 S/CO(參考值<1.00 S/CO)，結(jié)合臨床表現(xiàn)及3次流產(chǎn)史，考慮為APS，在抗血小板聚集治療同時加用強的松，經(jīng)治療后患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)。隨訪9月患者未再發(fā)頭痛、視物模糊，神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常，復(fù)查ACA仍為陽性，APS診斷明確。復(fù)查頭顱CT提示左側(cè)顳頂枕葉交界部軟化灶形成，左側(cè)基底節(jié)及半卵圓中心多發(fā)腔隙性腦梗死(圖4)。

圖1 頭顱CT示枕葉低密度影

圖2 頭顱MRI+DWI示左側(cè)顳頂枕葉、左右側(cè)基底節(jié)及左側(cè)額頂葉皮層下腦梗死灶

圖3 腦、腎臟血管造影示左側(cè)大腦中動脈M1段中部閉塞；左側(cè)大腦后動脈自P2段遠端閉塞；雙側(cè)腎動脈未見異常

圖4 頭顱CT示左側(cè)顳頂枕葉交界部軟化灶形成，左側(cè)基底節(jié)及半卵圓中心多發(fā)腔隙性腦梗死灶

2 討 論

APS 是一種少見的自身免疫性疾病，1999年國際會議論壇上制定了APS初步分類標(biāo)準(即Sapparo標(biāo)準)[1]。2006年悉尼會議上對患者的臨床表現(xiàn)、病理學(xué)及影像學(xué)方面做了更加確切的定義，增加了抗β2糖蛋白Ⅰ抗體(aβ2GP-I)作為檢測指標(biāo)，并且將實驗室復(fù)查時間間隔由6周延長至12周，具體修訂診斷及分類標(biāo)準見表1[2]。目前根據(jù)病因，APS主要分為原發(fā)性抗磷脂抗體綜合征、繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等結(jié)締組織病的繼發(fā)性抗磷脂抗體綜合征及以急性血栓性微血管病繼發(fā)多臟器衰竭的惡性抗磷脂抗體綜合征[3]。APL作為自身抗體，主要作用于磷脂、血栓調(diào)節(jié)素、蛋白C、凝血酶、凝血酶原等相關(guān)因子。臨床上可檢測的APL主要包括抗心磷脂抗體(anticardiolipinantibody，ACA)、狼瘡抗凝物(lupus anticoagulant, LA)和抗β2糖蛋白Ⅰ抗體(aβ2GP-I)。盡管關(guān)于APL在血栓形成中的作用有許多研究，但其機制尚不明確。目前認為可能通過如下機制發(fā)揮作用：干擾正常的內(nèi)源性抗凝機制(抑制蛋白C途徑、抑制抗凝血酶)；作用于內(nèi)皮細胞誘導(dǎo)黏附分子和組織因子的表達；結(jié)合并活化血小板；激活補體級聯(lián)反應(yīng)[4]。

APS在神經(jīng)系統(tǒng)損害方面主要通過血栓形成導(dǎo)致腦梗死及短暫性腦缺血發(fā)作,在APS中分別占13%,7%[4-5]。APS導(dǎo)致的缺血性腦血管疾病可發(fā)生于任何血管，其中較大的分支血管或大血管最易受累，病灶表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性和多灶性。并且大多數(shù)APS相關(guān)腦血管疾病患者缺乏高脂血癥、高血壓病、糖尿病及動脈粥樣硬化等常見危險因素，且年齡較輕。目前APL與血栓形成之間的關(guān)系尚無明確定論，有研究認為LA是形成血栓的主要危險因素[6-7]。另外，由于目前缺乏大量的前瞻性研究，關(guān)于APL持續(xù)存在能否增加腦梗死的復(fù)發(fā)風(fēng)險仍存在爭議。早期研究表明APL能夠增加腦梗死再發(fā)風(fēng)險，然而近期研究發(fā)現(xiàn)只有在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中APL才能增加腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險[8]。目前隨著研究的進展，APL與癡呆、認知及精神障礙等方面的關(guān)系也逐步引起大家的認識[9]。如小鼠接種aβ2GP-I后可能通過激活外源性凝血途徑、破壞血腦屏障完整性[11-12]及使腦突觸體去極化[13]，表現(xiàn)為多動、焦慮、記憶和學(xué)習(xí)障礙等[10]。

表1 抗磷脂抗體綜合征診斷及分類標(biāo)準修訂版

該患者有血栓形成、病態(tài)妊娠的臨床表現(xiàn)，且2次ACA(間隔9個月)陽性，符合APS的診斷標(biāo)準。APS導(dǎo)致的腦梗死通常是反復(fù)出現(xiàn)多發(fā)病灶且前后循環(huán)供血范圍均可受累。本患者頭顱影像學(xué)檢查符合上述表現(xiàn)。關(guān)于APS在血栓形成方面是否伴有其它血管危險因素，目前尚有爭議[5,14]。該患者有高血壓病史，可能在血栓形成過程中發(fā)揮一定作用。

APS主要治療目標(biāo)是抑制血栓形成包括抗血小板聚集、抗凝、促進纖溶等，但對于其具體治療方法目前仍存在爭議。該患者住院期間給予阿司匹林、強的松及腦保護改善循環(huán)等藥物治療。出院后繼續(xù)服用阿司匹林腸溶片及強的松，1年余懷孕。該患者妊娠4月時自行停用所有藥物，至妊娠5月時出現(xiàn)流產(chǎn)，考慮可能與停用藥物有關(guān)。2013年制定了APS治療指南[15]：(1)對于無癥狀持續(xù)APL陽性患者,不推薦持續(xù)使用阿司匹林和/或香豆素類藥物進行一級預(yù)防；(2)既往有靜脈血栓形成的APS患者應(yīng)進行抗凝，使INR維持在2～3之間；(3)既往有動脈血栓形成的APS患者，華法林聯(lián)合(或不聯(lián)合)抗血小板聚集類藥物長期治療；(4)為降低血栓事件的發(fā)生，對有反復(fù)流產(chǎn)史的APS患者應(yīng)長期使用小劑量阿司匹林進行一級預(yù)防；(5)對于惡性抗磷脂抗體綜合征患者,抗凝結(jié)合皮質(zhì)類固醇、血漿置換等綜合治療可提高存活率。

總之，APS臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，當(dāng)患者出現(xiàn)其他原因無法解釋的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)且合并血栓形成或不明原因流產(chǎn)時應(yīng)考慮該病的可能性，并及時行APL檢測。確診后可結(jié)合實際情況給于抗凝、抗血小板聚集、糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑等治療。

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(2016-04-08收稿 2016-07-05修回)

710004 西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科[劉超 吳海琴(通信作者) 王虎清 陳夢燚]

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1007-0478(2016)06-0446-04

10.3969/j.issn.1007-0478.2016.06.015