·臨床研究·

從肝論治卒中后焦慮障礙療效評(píng)價(jià)的Meta分析

吳秋英1，2杜靜靜1趙豪杰1陶國(guó)良1楊亮1劉海1王維哲1

1新疆維吾爾自治區(qū)昌吉市人民醫(yī)院神經(jīng)科，新疆昌吉831100

2福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬泉州中醫(yī)院腦病科，福建泉州362000

摘要目的評(píng)價(jià)從肝論治卒中后焦慮障礙的臨床療效。方法以“卒中后焦慮”或“中風(fēng)后焦慮”和“肝”為檢索詞，計(jì)算機(jī)檢索中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)和萬方數(shù)據(jù)醫(yī)藥期刊數(shù)據(jù)庫(kù)等數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2014年6月所有從肝論治卒中后焦慮障礙的文獻(xiàn)，對(duì)符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager 4.2軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果納入文獻(xiàn)8篇，Meta分析結(jié)果表明從肝論治卒中后焦慮障礙的總有效率、中藥聯(lián)合西藥的有效率、HAMA評(píng)分和SAS評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，具有較好的敏感性，不存在明顯的發(fā)表性偏倚。結(jié)論從肝論治卒中后焦慮障礙有效，值得在今后臨床中作進(jìn)一步推廣。今后應(yīng)規(guī)范臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)方案以進(jìn)一步提高研究結(jié)論的論證強(qiáng)度。應(yīng)在充分考慮中醫(yī)藥學(xué)自身特點(diǎn)的同時(shí)將循證醫(yī)學(xué)研究方法運(yùn)用于臨床研究。

關(guān)鍵詞從肝論治；卒中后焦慮障礙；Meta分析

doi：10.3969/j.issn.1674-4616.2015.01.001

AbstractObjectiveTo evaluate the clinical efficacy from liver on treatment of post-stroke anxiety disorder.Methods“Post-stroke anxiety”or“post-stroke anxiety”and“l(fā)iver”as the key words，a computer search Chinese periodical full text database，VIP Chinese periodical full text database and Wanfang data in medical journals database database until 2014 June all theory therapy treatment stroke from the liver of anxiety disorders after literature，through the Meta analysis of the met the inclusion and exclusion criteria document application of Cochrane cooperation network to provide Review Manager 4.2 software.ResultsA total of 8 articles，Meta analysis showed that the theory therapy from the liver total efficiency，combine traditional Chinese and Western medicine has efficiency，HAMA score and SAS score were superior to the control group，the difference was statistically significant.Has good sensitivity.There are no publication bias.ConclusionTreatment on post-stroke anxiety disorder from liver is effective，it is worthy of further promotion in clinical in the future.In the future we should design specification for randomized clinical trials to further enhance the strength of proof of the conclusion of the study.We should give full consideration to the characteristics of its own at the same time，traditional Chinese medicine and pharmacy will be evidence-based medical research method used in clinical research.

收稿日期：(2014-10-03)

The Clinical Efficacy of Treatment from Liver on Post-stroke Anxiety Disorder： A Meat Analysis

WU Qiuying1，2，DU Jingjing1，ZHAO Haojie1，et al

1XinjiangUygurAutonomousRegion，ChangjiCityPeople’sHospitalNeurology，

XinjiangChangji831100，China

2DepartmentofEncephalopathy，AffiliatedHospitalofQuanzhou，F(xiàn)ujianUniversity

ofTraditionalChineseMedicine，F(xiàn)ujianQuanzhou362000，China

Key wordson the treatment from the liver；post-stroke anxiety disorder；Meta analysis

卒中后焦慮障礙(post-stroke anxiety disorder，PSAD)是指發(fā)生于卒中后以焦慮為主要臨床表現(xiàn)的情緒障礙。近年來研究[1-2]發(fā)現(xiàn)PSAD的發(fā)病率為18.4%～40.8%，甚至高達(dá)62.0%。米熱尼沙·阿克尤木等[3]調(diào)查發(fā)現(xiàn)新疆地區(qū)維吾爾族人群PSAD的發(fā)病率高于漢族。2008年歐洲CERISE PROJECT多中心研究[4]發(fā)現(xiàn)PSAD持續(xù)存在于卒中發(fā)生后的2～4個(gè)月內(nèi)，會(huì)加重或誘發(fā)患者合并冠心病、高血壓、糖尿病、神經(jīng)功能障礙或抑郁障礙等疾病，進(jìn)而影響其康復(fù)，最終給患者、家庭及社會(huì)造成巨大的負(fù)擔(dān)。由此可見，在新疆地區(qū)開展防治PSAD的意義重大。臨床研究提示阿普唑侖、氟西汀、黛力新和文法拉辛等常用于治療PSAD的藥物具有成癮性大、耐藥性強(qiáng)、毒副作用多和價(jià)格昂貴等缺點(diǎn)，相對(duì)而言中藥制劑具有廉、效、安全和多靶點(diǎn)等優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)藥學(xué)對(duì)于焦慮癥狀大多主張從肝論治，例如羅國(guó)綱在《羅氏會(huì)約醫(yī)鏡·論驚悸怔忡恐懼健忘》中指出：“驚悸者，肝膽怯也”；何夢(mèng)瑤在《醫(yī)碥·驚》中指出：“肝主動(dòng)，膽虛則善驚。心肝賴血以養(yǎng)，血虛則心之神無所依，肝之魂亦不藏，五臟之熱皆得乘心而致驚”；葉天士在《臨證指南醫(yī)案·肝風(fēng)》中指出：“肝膽陽氣挾內(nèi)風(fēng)上騰不息，心中熱，驚怖多恐”，“夜不得寐，胸臍間時(shí)時(shí)閃爍欲動(dòng)”，或“緩肝之急以熄風(fēng)”，或“滋腎之液以驅(qū)熱”，其后的費(fèi)伯雄、凌曉五、陳蓮舫等醫(yī)家均持此論。中藥現(xiàn)代臨床研究[5]也表明具有疏肝、柔肝作用的中藥制劑在療效和安全性方面較上述西藥更具優(yōu)勢(shì)，但研究結(jié)論有待循證醫(yī)學(xué)研究進(jìn)一步證實(shí)。本研究通過對(duì)從肝論治PSAD的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，以冀為臨床采用從肝論治PSAD提供循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。

1資料與方法

1.1納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)①?gòu)母握撝蜳SAD的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)；②單用中藥制劑和單用西藥直接比較或在相同的基礎(chǔ)治療上，治療組給予中藥制劑，對(duì)照組給予西藥或中藥制劑聯(lián)合西藥與單用該西藥直接比較或在相同的基礎(chǔ)治療上，治療組給予中藥制劑聯(lián)合西藥，對(duì)照組給予該西藥；③報(bào)告2組例數(shù)并采用顯效、有效、無效等作為療效指標(biāo)。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)①無明確用藥劑量或劑型的文獻(xiàn)；②治療組為中藥制劑聯(lián)合西藥干預(yù)，對(duì)照組為另一種西藥干預(yù)的文獻(xiàn)；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；④無法提取或合并數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.2文獻(xiàn)檢索

以“卒中后焦慮”或“中風(fēng)后焦慮”和“肝”為檢索詞，計(jì)算機(jī)檢索中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、維普中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)和萬方數(shù)據(jù)醫(yī)藥期刊數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)直至2014年6月。

1.3文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由前2位作者采用改良的Jadad評(píng)分量表[6]對(duì)每篇納入文獻(xiàn)獨(dú)立進(jìn)行評(píng)價(jià)并交叉核對(duì)，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：①隨機(jī)分配順序的產(chǎn)生方法；②是否采用雙盲法；③是否對(duì)退出或失訪進(jìn)行說明。計(jì)分為1～5分，其中1～2分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，3～5分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。如遇評(píng)價(jià)意見不一致處，則由指導(dǎo)老師裁定，以求得意見一致。最后2位作者獨(dú)立評(píng)閱的結(jié)果表明意見一致率為100%，Kappa值為1.00。

1.4療效指標(biāo)評(píng)價(jià)

治療結(jié)束后的總有效率、HAMA評(píng)分和SAS評(píng)分。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager 4.2軟件進(jìn)行Meta分析，計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR)及其95%可信區(qū)間(CI)作為療效分析統(tǒng)計(jì)量，計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(MD)及其95%CI作為療效分析統(tǒng)計(jì)量，采用I2檢驗(yàn)對(duì)各研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)P>0.05時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，當(dāng)P≤0.05時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，采用倒漏斗圖判斷發(fā)表性偏倚。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索出37篇文獻(xiàn)，符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共8篇[7-14]。在納入的8篇文獻(xiàn)中：①采用“隨機(jī)”并描述了正確隨機(jī)分組方法的2篇(均采用隨機(jī)數(shù)字表法)，隨機(jī)分組方法錯(cuò)誤的1篇，提及“隨機(jī)”但未描述具體隨機(jī)分組方法的5篇；②無一篇采用盲法觀察；③納入文獻(xiàn)均對(duì)退出和(或)失訪的例數(shù)和理由進(jìn)行了詳細(xì)的描述；④對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行觀察的1篇，并報(bào)道了不良反應(yīng)的發(fā)生率。見表1。

2.2療效和不良反應(yīng)分析

2.2.1總有效率的Meta分析①P=0.21>0.05，I2=26.9%<50%，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；②OR值為3.47，95%CI為2.30、5.22，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=5.96，P<0.00 001)，說明治療組的總有效率優(yōu)于對(duì)照組。見圖1。

表1　納入文獻(xiàn)的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)

①漢密爾頓焦慮量表評(píng)分；②Zung氏焦慮自評(píng)量表；③神經(jīng)功能缺損評(píng)分；④日常生活活動(dòng)能力評(píng)分

圖1　對(duì)照組與治療組總有效率的Meta分析

2.2.2亞組分析

2.2.2.1中藥有效率的Meta分析①P=0.64>0.05，I2=0%<50%，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；②OR值為1.60，95%CI為0.77、3.32，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.28，P=0.21)，說明中藥的總有效率并不優(yōu)于西藥。見圖2。

2.2.2.2中藥聯(lián)合西藥有效率的Meta分析①P=0.60>0.05，I2=0%<50%，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；②OR值為4.95，95%CI為2.98、8.21，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=6.20，P<0.00 001)，說明中藥聯(lián)合西藥的總有效率優(yōu)于西藥。見圖3。

圖2　中藥有效率的Meta分析

圖3　中藥聯(lián)合西藥有效率的Meta分析

2.2.3治療結(jié)束后HAMA評(píng)分的Meta分析共有3篇文獻(xiàn)報(bào)道了治療結(jié)束后HAMA評(píng)分：①P=0.02<0.05，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；②MD值為-2.89，95%CI為-3.75、-2.04，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=6.62，P<0.00 001)，說明治療組對(duì)焦慮HAMA評(píng)分改善優(yōu)于對(duì)照組。見圖4。

2.2.4治療結(jié)束后SAS評(píng)分的Meta分析共有4篇文獻(xiàn)報(bào)道了治療結(jié)束后SAS評(píng)分：①P<0.00 001，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；②MD值為-10.35，95%CI為-12.05、-8.66，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=11.93，P<0.00 001)，說明治療組對(duì)焦慮SAS評(píng)分改善優(yōu)于對(duì)照組。見圖5。

圖4　治療組與對(duì)照組治療結(jié)束后HAMA評(píng)分的Meta分析

圖5　治療組與對(duì)照組治療結(jié)束后SAS評(píng)分的Meta分析

2.3敏感性分析

排除結(jié)果異常的研究后，重新進(jìn)行Meta分析的結(jié)果并與未排除前的結(jié)果進(jìn)行比較，若敏感性分析未從實(shí)質(zhì)上改變結(jié)果，說明結(jié)果較為可信；若敏感性分析得到不同結(jié)論，表明有潛在的重要因素影響干預(yù)措施效果，需明確爭(zhēng)議的來源。分析結(jié)果表明，除中藥有效率Meta分析的敏感性分析結(jié)果存在不一致外，其他各指標(biāo)的敏感性分析結(jié)果都非常一致，P值均<0.00 001，故支持總樣本研究結(jié)果。

2.4偏倚性分析

采用漏斗圖法對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚性分析，圖形左右基本對(duì)稱，表明不存在明顯的發(fā)表性偏倚。見圖6。

3討論

本研究對(duì)從肝論治PSAD的療效進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明治療組的總有效率、HAMA評(píng)分和SAS評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，提示從肝論治PSAD有效安全。提示從肝論治法值得在今后臨床治療PSAD中作進(jìn)一步推廣。雖然偏倚性分析表明不存在明顯的發(fā)表性偏倚，但Jadad評(píng)分[6]表明所納入文獻(xiàn)存在的隨機(jī)分組方法不規(guī)范和未使用盲法等缺點(diǎn)，均導(dǎo)致研究質(zhì)量較低，從而影響其論證強(qiáng)度。隨機(jī)分組方法不規(guī)范還會(huì)導(dǎo)致選擇性偏倚，未使用盲法還會(huì)導(dǎo)致選擇性和測(cè)量性偏倚、主觀偏見、安慰劑效應(yīng)、霍桑效應(yīng)和“面子效應(yīng)”[15]，這就要求今后應(yīng)按“Cochrane協(xié)作網(wǎng)手冊(cè)1997”規(guī)范中藥制劑治療PSAD的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)方案，以提高研究結(jié)論的論證強(qiáng)度。

Meta分析在合并效應(yīng)值之前，首先要明確研究間是否真正存在異質(zhì)性，即結(jié)果間變異是否由于隨機(jī)誤差引起。現(xiàn)有主要的異質(zhì)性檢驗(yàn)方法有Q檢驗(yàn)法、H檢驗(yàn)法和I2檢驗(yàn)法。雖然這些方法都是以Q檢驗(yàn)法為基礎(chǔ)，但穩(wěn)健程度、方法及判斷異質(zhì)性的臨界值皆有不同。I2檢驗(yàn)法經(jīng)過自由度校正，檢驗(yàn)結(jié)果最為穩(wěn)健。本研究采用I2檢驗(yàn)法對(duì)各研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，總有效率、中藥有效率和中藥聯(lián)合西藥有效率等研究間未存在異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；治療結(jié)束后HAMA和SAS評(píng)分等研究的異質(zhì)性較大，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)值合并。

中醫(yī)藥臨床強(qiáng)調(diào)因人、因時(shí)、因地制宜地辨證用藥，即中藥的“適應(yīng)證”問題，一個(gè)處方通常連續(xù)使用不超過1周便應(yīng)隨證變化，而所有納入文獻(xiàn)均是“一方治一病”，并且一個(gè)處方固定不變連續(xù)使用數(shù)周，由于未充分考慮到中藥的適應(yīng)證，常會(huì)導(dǎo)致“藥過病所”或“病重藥輕”的情況發(fā)生。試驗(yàn)處方是根據(jù)少數(shù)某幾個(gè)專家的臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行組方，而少數(shù)專家經(jīng)驗(yàn)在循證醫(yī)學(xué)中被列為Ⅲ級(jí)證據(jù)，論證強(qiáng)度較低。如何充分考慮中醫(yī)藥學(xué)自身特點(diǎn)的同時(shí)將循證醫(yī)學(xué)研究方法運(yùn)用于臨床研究中是今后中醫(yī)藥學(xué)臨床研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。今后我們擬借鑒柯明遠(yuǎn)等[16]提出的“單證組方”的研究方法，先廣泛征求本地區(qū)名老中醫(yī)的意見篩選出針對(duì)本地區(qū)PSAD的基本證型(單證)的用藥，然后由單證向復(fù)證過渡，根據(jù)辨證進(jìn)行組方，根據(jù)證型演變調(diào)整用藥。該研究方法和既往所進(jìn)行的從肝論治PSAD臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究方法均不相同，是在循證醫(yī)學(xué)研究方法指導(dǎo)下以一種治療方法作為臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的研究對(duì)象進(jìn)行研究，符合中醫(yī)辨證論治和循證醫(yī)學(xué)基本原則。

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(致謝：本研究得到泉州援疆前方分指揮部的支持)

《中西醫(yī)結(jié)合研究》編委會(huì)名單

名譽(yù)主編：陳可冀

主編：黃光英

副 主 編：吳偉康陸付耳沈霖

編委(以姓氏筆畫為序)：

文秀英文建華方建國(guó)王平王偉王階王文健王漢祥王學(xué)美王勝利

王碩仁史載祥劉平劉文勵(lì)劉行穩(wěn)劉沛霖劉艷娟劉魯明向楠呂志平

呂愛平許先金許樹強(qiáng)齊清會(huì)余南才吳剛吳偉康吳根誠(chéng)吳獻(xiàn)群宋恩鋒

張英張介眉張東友張玉環(huán)張紅星張京春張明敏張瑩雯李大金李天望

李廷謙李建武李顯筑杜建楊明煒楊勝蘭楊艷萍沈霖連方陸付耳

陳琢陳小野陳如泉陳家旭陳海龍陳維養(yǎng)范恒金志春金建年施靜

段逸群胡少明胡永紅胡思專胡隨瑜趙映前趙健雄唐旭東夏仁云涂勝豪

董競(jìng)成謝晶謝紀(jì)文雷燕管競(jìng)環(huán)蔡定芳蔡賢華穆大偉魏軍平

編輯：邱方張吉黃冬梅董慧王琪鄭翠紅