龍建庭　游　詠

421800　湖南省耒陽市人民醫(yī)院神經內科(龍建庭)；南華大學附屬第一醫(yī)院神經內科(游　詠)

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尼莫地平聯(lián)合阿托伐他汀治療對血管性認知障礙患者的MDA和MMP-9影響的研究

龍建庭游詠

421800湖南省耒陽市人民醫(yī)院神經內科(龍建庭)；南華大學附屬第一醫(yī)院神經內科(游詠)

【摘要】目的探討尼莫地平聯(lián)合阿托伐他汀治療血管性認知障礙的臨床療效及其不良反應。方法將96例血管性認知障礙患者隨機分為對照組和治療組，每組48例，對照組予以常規(guī)+安慰劑治療，治療組予以尼莫地平+阿托伐他汀治療，尼莫地平30 mg/d，3次/d，阿托伐他汀20 mg/d，晚上1次，療程均為6個月；采用MoCA, ADL對患者進行神經心理學評分；采用ELISA法檢測血漿中MDA和MMP-9水平。結果與同組治療前比較，治療組治療6個月后MoCA和ADL評分明顯提高(P<0.01)；治療組MDA和MMP-9表達降低(P<0.05)。與對照組比較，治療組治療后MoCA和ADL評分提高(P<0.05)，MDA和MMP-9表達均降低(P<0.05)。2組均未見嚴重的不良反應。結論尼莫地平聯(lián)合阿托伐他汀治療血管性認知障礙的臨床療效較好，不良反應少。

【關鍵詞】尼莫地平阿托伐他汀血管性認知障礙

【DOI】10.3969/j.issn.1007-0478.2015.06.011

血管性認知障礙(vascular cognitive impairment,VCI)是由腦血管病危險因素(如高血壓病、心臟病、糖尿病和高脂血癥等) 、明顯(如腦梗死和腦出血等)或不明顯的腦血管病(如白質疏松和慢性腦缺血等)引起的從輕度認知障礙到癡呆的一大類綜合征，主要包括非癡呆型血管性認知損害( vascular cognitive impairment, no dementia, VCIND) 、血管性癡呆( vascular dementia,VD ) 、混合性癡呆(mixed AD /VD)三種類型[1～2]。zinn[3]等學者的研究發(fā)現(xiàn)腦卒中后認知障礙發(fā)生率高達61%，TIA后認知障礙發(fā)生率為48%。在我國超過30%的腦卒中患者會出現(xiàn)認知功能損害或逐漸發(fā)展成癡呆[4]。然而，血管性認知障礙發(fā)病機制復雜，涉及氧化應激、炎癥反應等多種途徑，目前尚缺乏療效理想的單一治療藥物。因此，聯(lián)合應用具有不同治療靶點的藥物可能比單一制劑治療作用會更好。本研究通過聯(lián)合使用尼莫地平和阿托伐他汀治療血管性認知障礙，以觀察它們的療效及安全性。

1對象與方法

1.1研究對象選擇2007年1月～2009年12月在南華大學附屬第一醫(yī)院神經內科住院或門診診斷為血管性認知障礙患者96例，其中男52例，女44例，年齡52～79 歲，平均年齡(58.14±3.26)歲。其中83例伴高血壓病，29例伴糖尿病，58例伴高脂血癥。文化程度：小學25例，初中30例，高中28例，大學13例。所有患者均符合美國精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊第四版(DSM-IV)癡呆診斷標準，50例為VCIND，46例為VaD。均行頭部CT或MRI掃描證實有腦血管病，48例為腦梗死，20例為腦白質病變，28例為腦出血，病灶部位位于基底節(jié)35例，額葉8例，頂葉7例，顳葉10例，腦干13例，多發(fā)病灶23。排除有嚴重抑郁、焦慮等精神疾病，Rankin Scale評分>4或有明顯的失語和/或構音障礙影響認知功能評估的患者。

1.2分組采用電腦數字隨機、安慰劑對照、雙盲法原則，將受試者隨機分為對照組(常規(guī)治療+安慰劑)和治療組(尼莫同+阿托伐他汀)，每組均為48例。各組之間年齡、性別、文化程度、病程、腦血管危險因素基本均衡匹配(P>0.05)。所有患者均予以常規(guī)治療，常規(guī)治療藥物主要包括抗栓藥物及治療高血壓病、糖尿病等共病的藥物，避免使用其他降脂藥及改善智力藥物。對照組在常規(guī)治療的基礎上加用安慰劑治療，治療組在常規(guī)治療的基礎上加用尼莫地平和阿托伐他汀治療，尼莫同30 mg/d，3次/d，阿托伐他汀20 mg/d，晚上1次?？偗煶?個月(均隨訪6個月)。安慰劑的外觀、形狀、顏色均與尼莫同和阿托伐他汀相似，藥物由專人管理發(fā)放。在治療前及治療結束時對所有患者進行神經心理學評分及常規(guī)實驗室檢查(主要包括血常規(guī)，小便常規(guī)，肝、腎功能，心電圖)

1.3觀察指標

1.3.1神經心理學評分采用蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment, MoCA北京版)及日常生活能力量表(activities of daily living,ADL)對患者進行評估。判斷標準： MoCA總分30分，文盲<17分，小學<19分，中學以上<21分為異常，得分越低說明認知功能越差。ADL能力得分用Barthel指數，完全自理為100分，輕度殘疾為75～95分，中度殘疾為50～70分，重度殘疾為25～45分。

1.3.2丙二醛(MDA)及基質金屬蛋白酶(MMP-9)水平檢測分別在治療前及治療結束時抽取早晨空腹外周靜脈血5 mL，經3000 r/min離心10 min后取上清液于EP管中，保存在-20℃冰箱中待測。MDA和MMP-9試劑盒由南京建成科技有限公司提供，采用ELISA法檢測。

1.4安全性評價對治療中患者的各種不適主訴以及觀察到的不良反應進行描述性記錄和評價。

2結果

2.1因聯(lián)系方式變化失訪3(3.12%)例(對照組1例，治療組2例)，因用藥依從性差中止2(2.08%)例(對照組2例)，最終納入統(tǒng)計的為91例。

2.2MoCA和ADL評分與同組治療前比較，治療組治療6個月后分值明顯提高(P<0.01)；與對照組比較，治療后分值提高(P<0.05)(表1)。

2.3MDA和MMP-9水平檢測與同組治療前比較，治療組治療6個月后兩者表達均降低(P<0.05)；與對照組比較，治療后兩者表達均降低(P<0.05)(表2)。

表1　2組治療前后MoCA和ADL評分比較)

注：與同組治療前比較，△P<0.01；與對照組治療后比較，▲P<0.05

注：與同組治療前比較，△P<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05

2.4不良反應2組均未見嚴重不良反應，患者耐受性較好，主要是以頭暈，頭痛為主要主訴，對照組出現(xiàn)胃腸道反應較明顯，其中解黑便1例，治療組出現(xiàn)皮疹1例及輕度肝功能異常1例。2兩組均無明顯的腎功能、血象、尿常規(guī)、心電圖改變。

3討論

血管性認知障礙的概念涵蓋了血管源性認知損害從輕到重的整個發(fā)病過程，是期望把對認知功能損害的診斷提前于嚴重的、不可逆的癡呆，以利于早期發(fā)現(xiàn)和干預，進行具有針對性的有效的二級預防和治療。隨著我國人口的老齡化以及腦卒中發(fā)生率的增加，血管性認知障礙的發(fā)病率亦逐年升高，給社會和家庭帶來了沉重的負擔。但是，血管性認知障礙是可以通過藥物等措施進行干預的，特別在早期輕度認知功能障礙階段有效的治療可以逆轉或延緩認知功能下降。因此，探索有效治療血管性認知障礙的藥物是許多學者研究的重要課題之一，目前迫切需要一種能多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶位、療效確切且毒副作用小的治療血管性認知障礙的藥物。但是，由于單一藥物作用機制局限，而血管性認知障礙的發(fā)病機制復雜，是多種因素共同作用的結果，從而難以發(fā)揮全面、多途徑的保護治療作用，這提示我們聯(lián)合具有不同作用機制的藥物是可行的，療效可能比單一藥物的效果更好。

尼莫同的主要成分尼莫地平，為二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，其雙氫吡啶環(huán)的酯基結構決定了它有對腦血管的擴張作用，其脂溶性高，容易通過血腦屏障，其活性物質在顱內組織的分布優(yōu)于其他鈣離子拮抗劑，在腦血管周圍更易發(fā)揮作用。尼莫同不僅作用于腦血管，而且還可以作用于神經元，特異性地結合于大腦中與學習和記憶有關的功能區(qū)，尤其是海馬和皮質[5]。尼莫同進入腦組織后高度特異性地與鈣通道有關的受體可逆地結合，通過受體作用于腦血管，減少鈣離子流向血管平滑肌細胞內，從而調節(jié)血管張力。尼莫同也可通過對鈣通道有關神經元受體和腦血管受體的作用，從而保護了神經元，穩(wěn)定其功能，增進腦血流以及提高對缺血的耐受力[6]。

阿托伐他汀是第三代他汀類藥物調脂藥，具有親脂性，可競爭性抑制膽固醇合成酶系中的關鍵酶羥甲基戊二酰輔酶A(HMG- COA) 還原酶，使膽固醇合成受到限制。他汀類藥物可以通過降脂及降脂外作用預防癡呆的發(fā)生和發(fā)展，已得到大量的臨床研究所證實[7 8]。目前，他汀類降脂藥防治癡呆的具體機制尚不清楚，大多數研究者認為他汀類藥物可能是通過穩(wěn)定血管內皮功能、抗炎、抗血栓、抗氧化、降低腦卒中風險等多重作用而發(fā)揮效用的。他汀類藥可以穩(wěn)定血管斑塊，上調擴血管因子的含量和腦源性神經營養(yǎng)因子，增加血管樣結構的形成，特別是促進損傷區(qū)邊緣和海馬CA3區(qū)的新生血管發(fā)生，這能明顯減輕神經功能的損傷，增強受損神經元的存活能力和恢復[9]。

氧化應激是腦卒中后神經元損傷的重要原因，其作用貫穿每一個環(huán)節(jié)，尤其在腦卒中的急性期。自由基對膜脂質的過氧化作用以及對蛋白質、DNA的氧化作用使細胞膜、細胞內微環(huán)境、能量代謝和遺傳等方面均發(fā)生破壞性的變化，導致了神經細胞的遲發(fā)性死亡[ 10]。由于腦的高耗氧量以及內源性自由基清除劑的缺乏，同時腦組織中含有豐富的不飽和脂肪酸，對氧自由基很敏感，海馬神經元極易受到自由基的損害。近年來，越來越多的學者提出炎性反應參與了血管性癡呆的發(fā)病機理，影響血管性認知障礙的發(fā)生、發(fā)展。炎癥使腦血管病變加重， 導致血管狹窄或閉塞，引起缺血性腦卒中。炎性過程可能直接參與缺血性神經元死亡的過程，最終患者智能減退，出現(xiàn)不同程度癡呆[11]。已有研究表明，MDA可直接反映機體脂類氧化損傷及其程度。MMP-9是基質金屬蛋白酶家族中的一種，是與腦卒中和癡呆的發(fā)病機制密切相關的一種炎癥反應標志物。

本研究發(fā)現(xiàn)，在治療6個月后治療組較治療前及對照組MoCA和ADL評分均提高，提示尼莫同組聯(lián)合阿托伐他汀對血管性認知障礙患者有較好療效，能改善患者的認知功能，使患者生活質量提高。治療組患者在治療6個月后血漿中MDA 和 MMP-9表達水平降低。因此，本研究推測其機制可能主要是通過擴張腦血管、穩(wěn)定血管斑塊、促進血管增生等作用增加腦血流量，從而降低活性氧(ROS)和炎癥介質的產生，達到保護神經元，發(fā)揮治療認知功能障礙的作用。2組治療過程中和治療結束時均未出現(xiàn)嚴重的不良反應，以頭暈、頭痛、胃腸道反應為主，對照組出現(xiàn)解黑便1例，治療組出現(xiàn)皮疹及輕度肝功能異常各1例，均為一過性，未作特殊處理。

綜上所述，尼莫地平聯(lián)合阿托伐他汀治療血管性認知障礙療效較好，無明顯不良反應，但確定聯(lián)合治療中兩種藥物達到發(fā)揮最大治療作用而不良反應最小時的最佳有效劑量、療程等方面還有待大規(guī)模的臨床試驗和循證醫(yī)學進一步論證。

參考文獻

1Hachinski VC, Bowler JV. Vascular dementia. Neurology, 1993， 43:2159-2160.

2Erkinjuntti T. Diagnosis and management of vascular cognitive impairment And dementia. J Neural Transm Suppl, 2002,63:91-109.

3ZinnS, Bosworth HB, Hoenig HM, et al. Exeutive function defieits in acute stroke. Arch Phys Med Rehabil，2007,88(2):173-180.

4Zhou DH, Wang JY, Li J, et al. Frequency and risk factors of vascular cognitive impairment three months after ischemic stroke in china:the Chongqing stroke study. Neuroepidemiology, 2005,24:87-95.

5Eckert A, Oster M, F?rstl H, et al. Impaired calcium regulation in subcortical vascular encephalopathy. Stroke, 1997,28(7):1351-1356.

6Fritze J, Walden J. Clinical findings with nimodipine in dementia: test of the calcium hypothesis. J Neural Transm Suppl, 1995,46:439-453.

7Cramer C, HaanMN, Galea S, et al. Use of statins and incidence of dementia and cognitive impairment without dementia in a cohort study SYMBOL. Neurology, 2008, 71: 344-350.

8Thisted HH, Olesen, Vingard A, et al. Use of statins and risk of hosp- italization with dementia: a danish population-based case-control study. AlzheimerDisAssoc Disord, 2009, 23:18-22.

9Lu D, Goussev A, Chen J, et al. Atorvastatin reduces neurological deficit and increases synap togenesis, angiogenesis, and neuronal survival in rats subjected to traumatic brain injury. J Neurotrauma, 2004, 21:21-32.

10Tiwari V, Kuhad A, Bishnoi M, et al. Chronic treatment with tocotrienol, an isoform of vitamin E, prevents intracerebroventricular streptozotocin-induced cognitive impairment and oxidative- nitrosativestress in rats. Pharmacol Biochem Behav, 2009,93:183-189.

11Li G, Cui G, Tzeng NS, et al. Femtomolar concentrations of dextromethorphan protect mesencephalic dopaminergic neurons from inflammatory damage. Faseb J, 2005, 19(6):489-496.

(2015-04-13收稿)

【中圖分類號】R749.1+3

【文獻標識碼】A

【文章編號】1007-0478(2015)06-0357-03