張兆輝　王普之　何國(guó)厚

430060　武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

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胰島素樣生長(zhǎng)因子-1與頸動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系

張兆輝王普之何國(guó)厚

430060武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

調(diào)查發(fā)現(xiàn)，由于社會(huì)發(fā)展水平的相對(duì)低下及人口老齡化，腦卒中已經(jīng)成為我國(guó)致死的首要病因[1]，而其中大約70%是缺血性腦卒中，主要病因是動(dòng)脈粥樣硬化及動(dòng)脈狹窄背景下的栓子脫落堵塞血管。關(guān)于動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制研究，已經(jīng)提出很多假說(shuō)，目前對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制提出各種假說(shuō)，包括內(nèi)皮損傷、炎癥學(xué)說(shuō)，平滑肌突變學(xué)說(shuō)等，越來(lái)越多的證據(jù)支持動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥疾病[2-4]。Salmon和Daughaday實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)GH本身不能直接刺激軟骨生長(zhǎng)，而是通過(guò)一種“硫酸化因子”起作用[5]，后被證實(shí)為IGF-1。IGF-1在人體的生理病理中發(fā)揮著重要作用，體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)IGF-1除有明確的促增殖作用外，還有明顯的抗炎及促分化作用[6]。作為一種具有抗炎作用的生長(zhǎng)因子，是否影響了具有慢性炎癥表現(xiàn)的動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程，本實(shí)驗(yàn)通過(guò)觀察不同危險(xiǎn)因素患者頸動(dòng)脈狹窄程度及IGF-1水平變化，以探討各種危險(xiǎn)因子及IGF-1與頸動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的關(guān)系。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

實(shí)驗(yàn)組選擇2014年8月～2014年12月在湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院通過(guò)腦動(dòng)脈造影確診有腦動(dòng)脈狹窄的患者，對(duì)照組選取腦動(dòng)脈造影未發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈粥樣硬化及狹窄的健康者。入選標(biāo)準(zhǔn)：所有入選對(duì)象均符合(1)無(wú)肝腎功能不全；(2)無(wú)慢性消耗性疾病及感染性疾?。?3)無(wú)惡性腫瘤；(4)無(wú)外周血管??；(5)無(wú)消化吸收障礙；(6)無(wú)房顫、冠心病等；(7)無(wú)血液系統(tǒng)疾病等。

1.2方法

1.2.1一般資料記錄對(duì)每一位納入人員，詳細(xì)記錄性別、年齡、身高、體重、體溫、嗜煙、嗜酒、膳食類(lèi)型、體育活動(dòng)、高血壓病史 、糖尿病病史 、高脂血癥病史 、腦血管疾病病史 、服藥史等病史。所有入組人員均行血糖、血漿總膽固醇(TC)、甘油三酷(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、肝腎功能、同型半胱氨酸和hs-CRP等水平檢查。

1.2.2主要試劑IGF-1 ELISA檢測(cè)盒(R&D公司)，包括錨定有IGF-1一抗的96孔板、IGF-1二抗、標(biāo)準(zhǔn)品、檢測(cè)稀釋液、標(biāo)準(zhǔn)品稀釋液、清洗緩沖液、顯色劑A、顯色劑B、終止液、預(yù)處理液A、預(yù)處理液B、酶標(biāo)板。

1.2.3血清IGF-1水平測(cè)定采集受試者入院后次日清晨空腹肘靜脈血2 mL，離心后取上層血漿，采用ELISA試劑盒測(cè)定血漿IGF-1水平。

1.2.4經(jīng)股動(dòng)脈全腦血管造影所有入選人員均進(jìn)行腦動(dòng)脈造影，判斷有無(wú)頸動(dòng)脈粥樣硬化、頸動(dòng)脈狹窄及狹窄程度。依據(jù)狹窄程度選取實(shí)驗(yàn)對(duì)象(輕度狹窄30%～49%、中度50%～69%、重度70%～99%)。

1.2.5頸動(dòng)脈血管超聲彩色多普勒檢測(cè)縱向掃查，依次觀察頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈及頸外動(dòng)脈，測(cè)量時(shí)避開(kāi)斑塊形成部位。測(cè)量舒張末期后壁腔腔-內(nèi)膜界面至中-外膜界面的距離(IMT)，取其平均值，并檢測(cè)有無(wú)動(dòng)脈狹窄。

1.2.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS16.0分類(lèi)變量使用率作為統(tǒng)計(jì)量，服從正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差描述，率的大小采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)，均數(shù)采用t檢驗(yàn)或者方差分析。IGF-1對(duì)動(dòng)脈的作用可以在調(diào)節(jié)其他變量后使用單變量logistic回歸分析，IGF-1、IMT、動(dòng)脈狹窄程度及心血管危險(xiǎn)因素之間的相互關(guān)系可以采用線性相關(guān)分析，P<0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

實(shí)驗(yàn)共納入22例正常者及65例狹窄患者，狹窄組中輕度、中度各22例，重度患者21例。

2.1一般情況比較正常無(wú)狹窄(組)與各狹窄組比較，狹窄組患者年齡、高血壓病患病率、糖尿病患病率、C反應(yīng)蛋白、低密度脂蛋白、同型半胱氨酸水平明顯高于正常組(P<0.05)，高密度脂蛋白水平低于正常組(P<0.05)。隨著狹窄程度加重，高血壓病患病率、糖尿病患病率、C反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸水平增高(P<0.05)，低密度脂蛋白未見(jiàn)明顯變化(方差不齊)(表1)。

2.2腦血管造影及頸部血管超聲檢查腦血管造影與頸部血管超聲之間對(duì)頸部血管狹窄檢測(cè)具有良好一致性。狹窄組IMT高于正常組(P<0.05)，且隨著狹窄程度增大，IMT值逐步增高[(0.83±0.09)、(0.94±0.11)、(1.00±0.11) mm，P<0.05]。

2.3血漿IGF-1水平比較各狹窄組IGF-1水平明顯低于無(wú)狹窄組，且隨狹窄程度加重，IGF-1水平逐步降低[(92.31±24.22)、(81.70±40.85)、(57.53±28.10) nm/L，P<0.05]。

2.4相關(guān)性分析血漿IGF-1水平與HDL呈正相關(guān)(r=0.845,P<0.05)，與血管狹窄程度(r=-0.612,P<0.05)、IMT(r=-0.684,P<0.05)、LDL(r=-0.439,P<0.05)及CRP(r=-0.431,P<0.05) 呈負(fù)相關(guān)，與年齡(P=0.131)未見(jiàn)明顯關(guān)系(圖1～2)。IMT值與年齡(r=0.515,P<0.05)、低密度脂蛋白(r=0.446,P<0.05)、C反應(yīng)蛋白(r=0.474,P<0.05)、同行半胱氨酸(r=0.446,P<0.05)呈明顯正相關(guān)。

表1　不同狹窄程度組的一般情況比較

2.5logistic回歸顯示IGF-1可作為腦血管的一種保護(hù)因子。

圖1 IGF-1水平與頸動(dòng)脈狹窄程度呈負(fù)相關(guān)(r=0.612,P<0.05)

圖2 IGF-1與IMT呈負(fù)相關(guān)(r=-0.684,P<0.05)

3討論

現(xiàn)在越來(lái)越多的證據(jù)表明動(dòng)脈粥樣硬化是機(jī)體的一種慢性炎性疾病，在心血管危險(xiǎn)因素的長(zhǎng)期作用下引起內(nèi)皮損傷，啟動(dòng)了動(dòng)脈粥樣硬化，引起了心血管事件。研究提示生長(zhǎng)激素的促進(jìn)生長(zhǎng)分化的作用是通過(guò)一種特異的生長(zhǎng)因子起作用的，后證實(shí)這種生長(zhǎng)因子是IGF-1。IGF-1對(duì)機(jī)體的生理病理發(fā)揮著重要作用，已有研究證實(shí)IGF-1水平的異常升高和降低參與一系列病理過(guò)程。作為一種生長(zhǎng)因子，IGF-1除有明顯的促增殖作用外，還有明顯的抗炎及促分化作用[6]，以及作為心血管疾病的保護(hù)因子，具有的抗粥樣硬化作用[7]。IGF-1通過(guò)與細(xì)胞膜上的IGF-1R結(jié)合，激活受體胞內(nèi)側(cè)酪氨酸激酶活性，啟動(dòng)下游信號(hào)通路，從而對(duì)細(xì)胞功能進(jìn)行調(diào)節(jié)[8]。而動(dòng)脈粥樣硬化是機(jī)體的一種異常慢性炎癥疾病，由于IGF-1的特異生理作用，IGF-1水平的高低對(duì)動(dòng)脈損傷程度具有提示作用，我們可以通過(guò)觀察血漿IGF-1水平估計(jì)血管狀態(tài)及推測(cè)血漿IGF-1水平的降低可能作為動(dòng)脈粥樣硬化的病因之一。

本實(shí)驗(yàn)觀察到，(1)體外超聲檢測(cè)患者頸動(dòng)脈與腦動(dòng)脈造影具有良好的一致性，且IMT隨著狹窄程度的加重逐步增大。同樣狹窄組血壓、低密度脂蛋白、C反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸等心血管危險(xiǎn)因子水平明顯高于正常組。不同年齡組患者，年齡越大，IMT越大，狹窄程度越重。上述危險(xiǎn)因子與IMT也存在明顯正相關(guān)；(2)與對(duì)照組比較狹窄組IGF-1水平減低，且隨著狹窄程度加重，IGF-1水平逐漸減低，并且上述心血管危險(xiǎn)因素，如年齡、血壓、低密度脂蛋白、C反應(yīng)蛋白與血清IGF-1水平明顯負(fù)相關(guān)；(3)IMT值正常患者IGF-1水平明顯高于IMT增高者， IGF-1水平越高，IMT越小，IGF-1與IMT呈明顯負(fù)相關(guān)。本實(shí)驗(yàn)主要驗(yàn)證在不同的心血管危險(xiǎn)因素作用下動(dòng)脈粥樣硬化不斷進(jìn)展，危險(xiǎn)因素越多，粥樣硬化、狹窄程度越重，同時(shí)觀察到IGF-1與心血管危險(xiǎn)因素及IMT及血管狹窄的相關(guān)關(guān)系，提示了IGF-1對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的保護(hù)作用，隨著IGF-1水平降低，動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生率上升，狹窄加重。

作為一種具有促增殖及促進(jìn)分化作用的生長(zhǎng)因子，關(guān)于IGF-1對(duì)動(dòng)脈的保護(hù)作用，其中的一種推測(cè)是IGF-1可能促進(jìn)外周血存在的各種干細(xì)胞增殖與分化，替換受損的血管內(nèi)皮，并通過(guò)旁分泌途徑促進(jìn)已有內(nèi)皮細(xì)胞的損傷修復(fù)，保護(hù)受損內(nèi)皮，阻止炎癥的進(jìn)一步發(fā)展。然而關(guān)于IGF-1的保護(hù)作用機(jī)制，需要進(jìn)一步研究，以更好的了解動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制，對(duì)預(yù)防及治療腦卒中提供幫助。

參考文獻(xiàn)

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(2015-04-23收稿)

【摘要】目的探討胰島素樣生長(zhǎng)因子-1與頸動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)關(guān)系。方法依據(jù)腦動(dòng)脈造影表現(xiàn)選取不同狹窄程度患者共65例及無(wú)狹窄者22例，狹窄組患者中輕中度各22例，重度狹窄23例，收集臨床資料及實(shí)驗(yàn)室、頸部血管超聲檢查表現(xiàn)，采用ELISA測(cè)量患者血漿胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)水平。比較不同狹窄組IMT、IGF-1及各種心血管危險(xiǎn)因素的水平。結(jié)果與無(wú)狹窄組比較，狹窄組患者頸動(dòng)脈IMT厚度明顯增加，IGF-1水平明顯減低，心血管危險(xiǎn)因素水平增高。IGF-1與IMT呈明顯負(fù)相關(guān)。Logistic回歸提示IGF-1作為心血管的一種保護(hù)因子。結(jié)論IGF-1水平與頸動(dòng)脈粥樣硬化狹窄有關(guān)，IGF-1作為血管的一種保護(hù)因子，可作為一種提示腦血管狀況的指標(biāo)。

【關(guān)鍵詞】胰島素樣生長(zhǎng)因子-1動(dòng)脈粥樣硬化頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度

【DOI】10.3969/j.issn.1007-0478.2015.06.004

The relationship between the level of IGF-1 and carotid artery atherosclerosisZhangZhaohui,WangPuzhi,HeGuohou.DepartmentofNeurology,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060

【Abstract】ObjectiveTo investigate the relationship between IGF-1 and atherosclerosis. Methods65 varying degrees stenosis and 22 non-stenosis patients were selected according to the cerebral angiography. Among the stenosis patients，there were 22 in the mild and medium group, and 21 in the severe group. The clinical data, experimental findings and carotid artery ultrasound through external examination of each patient were collected. Comparing the level of IGF-1 and IMT and some cardiovascular risk factors among the different stenosis and non-stenosis group. At the same time performing the correlation analysis. ResultsThe value of IGF-1 is lower and IMT is higher in the stenosis group compared to the non-stenosis group. As the degree of stenosis sharpens, the above index changes gradually. IGF-1 has negative correlation with IMT and logistic regression displays IGF-1 may be a protecting factor of cardiovascular system. ConclusionsIGF-1 has obvious inverse correlation with carotid atherosclerosis and stenosis, It may be a useful indicator of cerebral vascular as a protecting factor of vessel.

【Key words】IGF-1AtherosclerosisIMT

【中圖分類(lèi)號(hào)】R543.5

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1007-0478(2015)06-0332-03