鞠志宇，牛亮峰，李富源，李公春，吳長增(許昌學院化學化工學院，河南許昌　461000)

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新型6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-3(2H)-噠嗪酮α-氨基膦酸酯衍生物的合成*

鞠志宇，牛亮峰，李富源，李公春，吳長增
(許昌學院化學化工學院，河南許昌461000)

摘要:以乙酰苯胺與丁二酸酐為原料，經(jīng)Friedel－Crafts?；磻?、水解脫乙?；退想驴s合制得中間體6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-3(2H)-噠嗪酮(3); 3與芳醛和亞磷酸二乙酯經(jīng)類Mannich-type反應合成了5個新型的6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-3(2H)-噠嗪酮α-氨基膦酸酯衍生物，其結構經(jīng)1H NMR，13C NMR，31P NMR，IR 和ESI-MS表征。

關鍵詞:6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-3(2H)-噠嗪酮;α-氨基膦酸酯;合成

6-取代苯基-4，5-二氫-3(2H)-噠嗪酮類化合物有較強的抑制血小板聚集、降壓和強心作用，具有較為理想的治療學意義。其作用機理可能是由于這類化合物在化學結構和電性效應方面與cAMP相似，可以選擇性地抑制磷酸二酯酶，抑制cAMP的水解、提高細胞內cAMP水平、降低ADP濃度，從而產生強心和血小板聚集抑制作用［1－2］。

目前療效較好的藥物有MCI-154［3－4］，CCI-17810［5］，CI-914［6］，Amipizone［7］等。代表藥MCI-154{ 6-［4(4'-吡啶基)氨基苯基］-4，5-二氫-3(2H)-噠嗪酮(Chart 1)}是一種具有Ca(Ⅱ)增敏活性的噠嗪酮類衍生物，在給藥濃度大于1.0× 10－4mol·L－1時，才能提高cAMP水平［3］。由于α-氨基膦酸酯與天然的氨基酸極為相似，α-氨基膦酸酯具有多種生物活性和藥理活性［8－9］

Chart 1

Scheme 1

為了得到療效更高，毒副作用更小的抑制血小板聚集的藥物，根據(jù)藥物拼合原理，本文將α-氨基膦酸酯引入6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-3(2H)-噠嗪酮(3)分子中，設計并合成了5個新型的含6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-3(2H)-噠嗪酮α-氨基膦酸酯(5a～5e)。以乙酰苯胺與丁二酸酐為原料，經(jīng)Friedel－Crafts?；磻?、水解脫乙酰基和水合肼縮合制得中間體3; 3與芳醛(4a～4e)和亞磷酸二乙酯經(jīng)類Mannich-type反應合成了5a～5e(Scheme 1)，其結構經(jīng)1H NMR，13C NMR，31P NMR，IR和ESI-MS表征。

5a～5e的合成，有可能在強心和血小板聚集抑制作用以及心血管疾病預防方面具有潛在的應用價值，有待進一步研究。

1　實驗部分

1.1儀器與試劑

Brucker AvanceⅢ400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標); Thermo Nicoler IR 200型紅外光譜儀(KBr壓片); Bruker Esquire 3000型質譜儀。

1～3參考文獻［10］方法合成【3:灰色固體，ESI-MS m/z:190.2{［M + H］+}】;柱層析硅膠(200目～300目)，青島海洋化工廠分廠;其余所用試劑均為分析純，其中甲苯用無水硫酸鎂干燥除水。

1.2 5a～5e的合成通法

在反應瓶中依次加入4 4 mmol，3 4 mmol，亞磷酸二乙酯4 mmol和甲苯40 mL，攪拌下回流反應至終點［TLC跟蹤，展開劑:V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=3∶1］。蒸除甲苯，殘余物經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=3∶1］純化得5a～5e。

5a:灰色固體，收率77%;1H NMR δ:8.75(s，1H，NH)，6.60～7.48(m，9H，ArH)，5.24(d，J=6.4 Hz，1H，NH)，4.80(d，J=24.0 Hz，1H，PCH)，4.14(m，2H，OCH2)，3.92(m，1H，OCH2)，3.66(m，1H，OCH2)，2.86(t，J=8.0 Hz，2H，CH2)，2.52(t，J=8.0 Hz，2H，CH2)，1.30(t，J=7.2 Hz，3H，CH3)，1.11(t，J=7.2 Hz，3H，CH3);13C NMR δ:167.5，150.8，147.8，135.4，128.7，127.8，127.1，125.3，113.5，63.5，56.5，54.9，26.4，22.3，16.4;31P NMR δ:22.2; IR ν:3 287(N－H)，1 236(P=O)，1 050(P－OC)cm－1; ESI-MS m/z:416.2{［M +H］+}。

5b:灰褐色固體，收率57%;1H NMR δ:9.12(s，1H，NH)，7.70～6.60(m，8H，ArH)，5.20(d，J=6.4 Hz，1H，NH)，4.72(d，J=24.0 Hz，1H，PCH)，4.25(m，2H，OCH2)，3.94(m，1H，OCH2)，3.66(m，1H，OCH2)，2.92(t，J=8.0 Hz，2H，CH2)，2.58(t，J=8.0 Hz，2H，CH2)，1.31(t，J=7.2 Hz，3H，CH3)，1.10(t，J=7.2 Hz，3H，CH3);13C NMR δ:167.5，159.2，150.8，147.8，135.4，128.7，127.1，116.6，113.5，63.5，56.5，54.9，26.4，22.3，16.4;31P NMR δ:20.6; IR ν:3 292(N－H)，1 237(P=O)，1 030(P－O－C)cm－1; ESI-MS m/z:434.2{［M + H］+}。

5c:灰色固體，收率57%;1H NMR δ:8.20(s，1H，NH)，7.33～6.60(m，8H，ArH)，5.15(s，1H，NH)，4.92(d，J=24.0 Hz，1H，PCH)，4.05(m，2H，OCH2)，3.88(m，1H，OCH2)，3.60(m，1H，OCH2)，2.88(t，J=8.0 Hz，2H，CH2)，2.56(t，J=8.0 Hz，2H，CH2)，2.44(s，3H，ArCH3)，1.30(t，J=7.2 Hz，3H，CH3)，1.11(t，J=7.2 Hz，3H，CH3);13C NMR δ:166.6，150.7，147.5，137.6，135.4，128.7，127.8，127.1，113.5，63.5，56.5，54.9，26.4，23.4，22.3，16.4;31P NMR δ:23.1; IR ν:3 280(N－H)，1 230(P=O)，1 055(P－O－C)cm－1; ESI-MS m/z:430.2{［M + H］+}。

5d:灰褐色固體，收率62%;1H NMR δ:8.95(s，1H，NH)，7.52～6.60(m，8H，ArH)，5.20(s，1H，NH)，4.84(d，J=24.0 Hz，1H，PCH)，4.20(m，2H，OCH2)，3.98(m，1H，OCH2)，3.72(m，1H，OCH2)，2.92(t，J=8.0 Hz，2H，CH2)，2.58(t，J=8.0 Hz，2H，CH2)，1.31(t，J=7.2 Hz，3H，CH3)，1.10(t，J=7.2 Hz，3H，CH3);13C NMR δ:167.2，150.6，147.5，135.1，129.2，128.6，127.8，127.1，113.5，63.5，56.5，54.9，26.4，22.3，16.4;31P NMR δ:21.4; IR ν:3 295(N－H)，1 236(P=O)，1 050(P－OC)cm－1; ESI-MS m/z:450.7{［M +H］+}。

5e:灰色固體，收率63%;1H NMR δ:8.10(s，1H，NH)，7.32～6.60(m，8H，ArH)，5.08(s，1H，NH)，4.90(d，J=24.0 Hz，1H，PCH)，4.05(m，2H，OCH2)，3.88(m，1H，OCH2)，3.81(m，3H，OCH3)，3.60(m，1H，OCH2)，2.88(t，J=8.0 Hz，2H，CH2)，2.56(t，J=8.0 Hz，2H，CH2)，1.30(t，J=7.2 Hz，3H，CH3)，1.11(t，J=7.2 Hz，3H，CH3);13C NMR δ:166.5，150.8，147.8，137.4，135.4，128.7，127.8，127.1，113.5，63.5，56.5，55.5，54.9，26.4，22.3，16.4;31P NMR δ:23.6; IR ν:3 288(NH)，1 230(P=O)，1 057(P－O－C)cm－1; ESIMS m/z:446.2{［M + H］+}。

2　結果與討論

2.1合成

目前由醛、胺和亞磷酸酯三組分制備α-氨基膦酸酯的方法有兩種:一是采用亞胺加成法，即先使醛和胺反應生成亞胺，再和亞磷酸酯反應生成目標產物［11］。另一種方法是由醛、胺和亞磷酸酯三組分“一鍋煮”法反應直接得到目標產物。采用第二種方法大多需添加金屬催化劑，對于含有強鈍化基團的芳香胺，生成α-氨基膦酸酯的收率較高，對于其它芳香胺，收率則較低，即沒有明顯提高［12－15］。本研究使用的芳香胺雖然有鈍化基團，但不是強鈍化基團，使用金屬催化劑效果不明顯。因此，本研究以甲苯為溶劑，采用了“一鍋煮”合成的方法，運用平衡移動原理，采用分離生成物中的水，使反應向正反應移動，不需要使用催化劑，操作步驟簡便。

以合成5a為模板反應，考察反應溶劑對其收率的影響，結果見表1。由表1可見，沒有使用分水器時，溶劑對收率影響較小。當使用分水器時，以甲苯和苯作溶劑，回流反應10 h時，收率分別為75%和62%，甲苯優(yōu)于苯。說明使用分水器對收率有很大影響。甲苯為該反應較理想的溶劑。

表1　溶劑對5a收率的影響*Table 1　Effect of solvent on yield of 5a

2.2表征

由1H NMR譜圖(略)可以看出，與P相連的兩個乙酯基是核磁不等價的;兩個甲基中有有個甲基峰出現(xiàn)在δ 1.30左右，另一個甲基峰出現(xiàn)在δ 1.10左右;乙基上的兩個亞甲基也在不同的位置，裂分為多重峰。由31P NMR譜圖(略)可以看出，P峰出現(xiàn)在δ 20～24。

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Synthesis of Novel α-Aminophosohonate Derivatives
Containing 6-(4-Aminophenyl)-4，5-dihydro-3(2H)pyridazinone

JU Zhi-yu，NIU Liang-feng，LI Fu-yuan，LI Gong-chun，WU Chang-zheng
(College of Chemistry and Chemical Engineering，Xuchang University，Xuchang 461000，China)

Abstract:Five novel α-aminophosohonate derivatives containing 6-(4-aminophenyl)-4，5-dihydro-3(2H)pyridazinone were synthesized by Mannich-type reaction of aromatic aldehyde，diethyl phosphite and 6-(4-aminophenyl)-4，5-dihydro-3(2H)-pyridazinone，which was prepared by Friedel－Crafts acylation，amide hydrolysis and condensation，using acetylaniline and succinic anhydride as starting materials.The structures were characterized by1H NMR，13C NMR，31P NMR，IR and ESI-MS.

Keywords:6-(4-aminophenyl)-4，5-dihydro-3(2H)-pyridazinone;α-aminophosohonate; synthesis

作者簡介:鞠志宇(1974－)，男，漢族，河南潢川人，博士，副教授，主要從事有機合成的研究。E-mail:juz1696@163.com

基金項目:河南省科技攻關項目(122102210426);河南省教育廳科學技術研究重點項目(14B150060)

收稿日期:2015-06-24

DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005－1511.2015.12.1140 *

文獻標識碼:A

中圖分類號:O626.4