王澤宇，丁　剛，1b，殷中瓊，樂貴洲，1b［1.四川農(nóng)業(yè)大學a.理學院(四川雅安　625014); b.農(nóng)學院; c.動物醫(yī)學院，四川成都　611130］

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3-取代-3-苯基-1-茚酮類化合物的合成*

王澤宇1a，丁剛1a，1b，殷中瓊1c，樂貴洲1a，1b
［1.四川農(nóng)業(yè)大學a.理學院(四川雅安625014); b.農(nóng)學院; c.動物醫(yī)學院，四川成都611130］

摘要:以3-苯基-1-茚酮(1)為原料，THF為溶劑，二異丙基氨基鋰(LDA)為堿，與碘代烷(RI)經(jīng)親核取代反應(yīng)合成了4個3-取代-3-苯基-1-茚酮類化合物(3a～3d)，其中3b～3d為新化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR 和EI-GC-MS表征。在最佳反應(yīng)條件［1 1.0 eq.，LDA/RI=2.1/1.5(當量比)，于0℃～rt反應(yīng)5 h］下，3a～3d收率為70%～80%。

關(guān)鍵詞:3-苯基-1-茚酮;二異丙基氨基鋰;親核取代;合成

茚酮骨架廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物、農(nóng)藥等生物活性分子中，也是有機發(fā)光、光致變色、染料等材料中的結(jié)構(gòu)單元。某些茚酮類化合物不僅自身具有較好的生物活性，而且還能作為中間體用于藥物合成中。如:茚達曲林［1］、替氟達嗪［2］及托特羅定［3］等。

目前關(guān)于茚酮骨架的合成已有較多文獻報道［4］，但關(guān)于3，3-取代茚酮的衍生物的合成文獻相對較少，主要有三氟甲磺酸(TfOH)催化的分子內(nèi)環(huán)化［5－6］，手性銠催化的分子內(nèi)環(huán)丁酮加成/開環(huán)反應(yīng)［7］以及氨基鈉/液氨條件下的茚酮雙負離子的烷基化［8－9］。

氨基鈉/液氨溶液法不僅危險系數(shù)高、難處理，而且在有機溶劑中的溶解性差。本文在文獻［8－9］方法的基礎(chǔ)上，用新一代的強堿二異丙基氨基鋰(LDA)代替氨基鈉，剝離3-苯基-1-茚酮(1)羰基上α-位和3-位的氫，形成的雙負離子再與碘代烷(2a～2d)進行選擇性的烷基化反應(yīng)，合成了4個3-取代-3-苯基-1-茚酮類化合物(3a～3d，其中3b～3d為新化合物，Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和EI-GC-MS表征。并對合成3a的反應(yīng)條件進行了優(yōu)化。在最佳反應(yīng)條件［1 1.0 eq.，當量比(LDA/RI)=2.1/1.5，于0℃～rt反應(yīng)5 h］下，3a～3d收率為70%～80%。

Scheme 1

1　實驗部分

1.1儀器與試劑

Bruker AV 300 MHz型和Bruker BBFO 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標);日本島津GC分析儀和GC-MS聯(lián)用儀。

高效薄層層析板(TLC)，為煙臺市芝罘黃務(wù)廠;柱層析硅膠(200目～400目)，青島海洋化工廠;正丁基鋰、氫化鈉、六甲基二硅烷胺(HMDS)，百靈威和aldrich公司; 2，2，6，6-四甲基哌啶(HTMP)，成都愛斯特;其余所用試劑均為分析純，使用前按標準方法純化，其中THF和乙醚經(jīng)金屬鈉/二苯甲酮無水處理，甲苯經(jīng)氫化鈣重蒸處理。

1.2 3a～3d的合成(以3a為例)

將100 mL兩頸瓶火焰真空干燥，氬氣置換。加入THF 20 mL和LDA 449 mg(2.1 eq.)，攪拌使其溶解;冰水浴冷卻下緩慢滴加1 420 mg(1.0 eq.)的THF(5 mL)溶液，滴畢，反應(yīng)15 min。緩慢滴加碘甲烷(2a)426 mg(1.5 eq.)，滴畢，于0℃反應(yīng)30 min;于室溫反應(yīng)至終點(GC分析或TLC跟蹤)。加入飽和NH4Cl溶液10 mL淬滅反應(yīng)，旋蒸除溶，殘余物用Et2O(3×10 mL)萃取，合并萃取液，用無水Na2SO4干燥，過濾，濾液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶6］純化得淡黃色液體3a。

用類似的方法合成淡黃色油狀液體3b～3d。

3a:1H NMR δ:7.60(d，J=7.6 Hz，1H，ArH)，7.61(td，J=4.4 Hz，1.2 Hz，1H，ArH)，7.44～7.40(m，1H，ArH)，7.31～7.27(m，3H，ArH)，7.23～7.18(m，3H，ArH)，3.00(d，J=18.8 Hz，1H，α-HA)，2.88(d，J=18.8 Hz，α-HB)，1.84(s，3H，CH3)(1H NMR表征數(shù)據(jù)與文獻［10］值吻合); EI-GC-MS m/z:Calcd for C16H14O［M+］222.1，found 222.0。

3b:1H NMR δ:7.80～7.77(m，1H，ArH)，7.60(td，J=7.5 Hz，1.2 Hz，1H，ArH)，7.42(td，J=7.5 Hz，0.9 Hz，1H，ArH)，7.34～74.25(m，3H，ArH)，7.24～7.17(m，3H，ArH)，2.96(d，J=19.0 Hz，1H，α-HA)，2.89(d，J=19.0 Hz，1H，α-HB)，2.38～2.31(m，1H，CH2in Et)，2.45～2.18(m，1H，CH2in Et)，0.75(t，J=7.5 Hz，3H，CH3);13C NMR δ:205.8，160.5，146.9，137.0，135.0，128.6，127.9，126.6，126.4，126.3，123.4，52.5，50.4，32.6，9.4; EI-GC-MS m/z:Calcd for C17H16O［M+］236.1，found 235.9。

3c:1H NMR δ:7.78(d，J=7.7 Hz，1H，ArH)，7.60(td，J=7.2 Hz，1.0 Hz，1H，ArH)，7.41(dd，J=7.6 Hz，7.2 Hz，1H，ArH)，7.34～7.25(m，3H，ArH)，7.23～7.17(m，3H，ArH)，2.96(d，J=19.0 Hz，1H，α-HA)，2.91(d，J=19.0 Hz，1H，α-HB)，1.34～1.26(m，2H，CH2in Bu)，1.24～1.55(m，1H，CH2in Bu)，0.92～0.86(m，1H，CH2in Bu)，0.84(t，J=7.2 Hz，3H，CH3);13C NMR δ:206.0，160.9，147.1，136.9，135.0，128.6，127.9，126.6，126.5，126.3，123.5，53.0，50.0，39.9，27.2，23.2，14.0; EI-GC-MS m/z:Calcd for C19H20O［M+］264.1，found 264.0。

3d:1H NMR δ:7.78(d，J=8.0 Hz，1H，ArH)，7.60(td，J=7.6 Hz，1.2 Hz，1H，ArH)，7.44～7.40(m，1H，ArH)，7.34～7.27(m，3H，ArH)，7.23～7.18(m，3H，ArH)，2.96(d，J=19.0 Hz，1H，α-HA)，2.91(d，J=19.0 Hz，1H，α-HB)，2.30～2.23(m，1H，CH2in hexyl)，2.18～2.10(m，1H，CH2in hexyl)，1.32～1.17(m，7H，CH2in hexyl)，0.92～0.87(m，1H，CH2in hexyl)，0.83(t，J=7.0 Hz，3H，CH3);13C NMR δ:206.0，161.0，147.2，136.9，135.0，128.7，127.9，126.6，126.5，126.3，123.5，53.1，50.1，40.2，31.7，29.9，25.0，22.7，14.2; EI-GC-MS m/z:Calcd for C21H24O［M+］292.1，found 292.0。

2　結(jié)果與討論

2.1反應(yīng)條件優(yōu)化

由于羰基α-位氫的酸性更強，要想得到芐位

(即β-位)取代的產(chǎn)物，所加入的堿必須過量2倍以上，這樣才能形成雙負離子，親核性更強的芐基碳負離子優(yōu)先發(fā)生烷基化。

以1和2a的甲基化合成3a為模板反應(yīng)，對反應(yīng)條件進行了優(yōu)化。

1 1.0 eq.，其余反應(yīng)條件同1.2，考察堿及其用量(當量比q=堿/2a)，反應(yīng)溫度，反應(yīng)時間及溶劑等對3a收率的影響，結(jié)果見表1。從表1可見，在其余反應(yīng)條件(No.1～No.6)相同的情況下，有機鋰鹽效果更好，其中表現(xiàn)最好的為LDA，收率為80%(No.1)。NaH和t-BuOK為堿時，收率低的原因可能是剝離芐位的氫能力更差，導致羰基α-烷基化的產(chǎn)物較多所致。

從表1的No.6可見，當反應(yīng)溫度降低至－78℃時，無3a生成。從表1的No.1，No.7和No.9可見，將溶劑THF換成乙醚、甲苯時，反應(yīng)結(jié)果不如No.1?？赡茉蚴沁@些溶劑溶解雙負離子的能力較差，使得反應(yīng)呈非均相，故而收率更低。從No.1，No.10和No.11可見，q對收率影響不大。綜合考慮，最佳的q=2.1/1.5。

綜上所述，合成3a的最佳反應(yīng)條件為No.1，即:1 1.0 eq.，q=LDA/MeI=2.1/1.5，以THF為溶劑，于0℃～rt反應(yīng)5 h，收率80%。

表1　合成3a的反應(yīng)條件優(yōu)化aTable 1　Reaction conditions optimization of synthesizing 3a

2.2底物擴展

在合成3a的最佳反應(yīng)條件下對底物進行擴展，合成了3b～3d，收率70%～80%(Scheme 1)。由此可見，3a的反應(yīng)條件有一定的適用性。

3　結(jié)論

發(fā)展了一種簡便、有效的合成3-苯基-3-烷基取代茚酮的方法。相比原來的氨基鈉/液氨溶液的條件，該法操作更容易，有較好且穩(wěn)定的收率。

利用該法合成其他類似物及結(jié)構(gòu)更復雜的天然產(chǎn)物正在進行中，將另文報道。

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·研究簡報·

通信聯(lián)系人:樂貴洲，副教授，Tel.0835-2886189，E-mail:yueguizhou@ sicau.edu.cn

Synthesis of 3-Substituted-3-phenyl-1-indanone Compounds

WANG Ze-yu1a，DING Gang1a，1b，YIN Zhong-qiong1c，YUE Gui-zhou1a，1b
［a.College of Science(Ya’an 625014); b.College of Agricultural Science;
c.College of Veterinary Medicine，1.Sichuan Agricultural University，Chengdu 611130，China］

Abstract:Four 3-substituted-3-phenyl-1-indanone compounds(3a～3d，3b～3d were novel compounds)were synthesized by nucleophilic substitution reaction of 3-phenyl-1-indanone(1)with iodides(RI)，using LDA as base and THF as solvent.The structures were characterized by1H NMR，13C NMR and EI-GC-MS.The yield of 3a～3d were 70%～80% under the optimum reaction conditions(1 1.0 eq.，LDA/RI=2.1/1.5，at 0℃～rt for 5 h).

Keywords:3-phenyl-1-indanone; LDA; nucleophilic substitution; synthesis

作者簡介:王澤宇(1993－)，男，漢族，遼寧錦州人，本科生，主要從事有機方法學的研究。E-mail:1379011076@ qq.com

基金項目:四川省科技廳應(yīng)用基礎(chǔ)項目(2012JY0118);四川農(nóng)業(yè)大學雙支計劃項目

收稿日期:2015-09-21

DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005－1511.2015.12.1150 *

文獻標識碼:A

中圖分類號:O625.15