王澤宇,丁 剛,1b,殷中瓊,樂貴洲,1b[1.四川農(nóng)業(yè)大學a.理學院(四川雅安 625014); b.農(nóng)學院; c.動物醫(yī)學院,四川成都 611130]
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3-取代-3-苯基-1-茚酮類化合物的合成*
王澤宇1a,丁剛1a,1b,殷中瓊1c,樂貴洲1a,1b
[1.四川農(nóng)業(yè)大學a.理學院(四川雅安625014); b.農(nóng)學院; c.動物醫(yī)學院,四川成都611130]
摘要:以3-苯基-1-茚酮(1)為原料,THF為溶劑,二異丙基氨基鋰(LDA)為堿,與碘代烷(RI)經(jīng)親核取代反應(yīng)合成了4個3-取代-3-苯基-1-茚酮類化合物(3a~3d),其中3b~3d為新化合物,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR 和EI-GC-MS表征。在最佳反應(yīng)條件[1 1.0 eq.,LDA/RI=2.1/1.5(當量比),于0℃~rt反應(yīng)5 h]下,3a~3d收率為70%~80%。
關(guān)鍵詞:3-苯基-1-茚酮;二異丙基氨基鋰;親核取代;合成
茚酮骨架廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物、農(nóng)藥等生物活性分子中,也是有機發(fā)光、光致變色、染料等材料中的結(jié)構(gòu)單元。某些茚酮類化合物不僅自身具有較好的生物活性,而且還能作為中間體用于藥物合成中。如:茚達曲林[1]、替氟達嗪[2]及托特羅定[3]等。
目前關(guān)于茚酮骨架的合成已有較多文獻報道[4],但關(guān)于3,3-取代茚酮的衍生物的合成文獻相對較少,主要有三氟甲磺酸(TfOH)催化的分子內(nèi)環(huán)化[5-6],手性銠催化的分子內(nèi)環(huán)丁酮加成/開環(huán)反應(yīng)[7]以及氨基鈉/液氨條件下的茚酮雙負離子的烷基化[8-9]。
氨基鈉/液氨溶液法不僅危險系數(shù)高、難處理,而且在有機溶劑中的溶解性差。本文在文獻[8-9]方法的基礎(chǔ)上,用新一代的強堿二異丙基氨基鋰(LDA)代替氨基鈉,剝離3-苯基-1-茚酮(1)羰基上α-位和3-位的氫,形成的雙負離子再與碘代烷(2a~2d)進行選擇性的烷基化反應(yīng),合成了4個3-取代-3-苯基-1-茚酮類化合物(3a~3d,其中3b~3d為新化合物,Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和EI-GC-MS表征。并對合成3a的反應(yīng)條件進行了優(yōu)化。在最佳反應(yīng)條件[1 1.0 eq.,當量比(LDA/RI)=2.1/1.5,于0℃~rt反應(yīng)5 h]下,3a~3d收率為70%~80%。
Scheme 1
1.1儀器與試劑
Bruker AV 300 MHz型和Bruker BBFO 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標);日本島津GC分析儀和GC-MS聯(lián)用儀。
高效薄層層析板(TLC),為煙臺市芝罘黃務(wù)廠;柱層析硅膠(200目~400目),青島海洋化工廠;正丁基鋰、氫化鈉、六甲基二硅烷胺(HMDS),百靈威和aldrich公司; 2,2,6,6-四甲基哌啶(HTMP),成都愛斯特;其余所用試劑均為分析純,使用前按標準方法純化,其中THF和乙醚經(jīng)金屬鈉/二苯甲酮無水處理,甲苯經(jīng)氫化鈣重蒸處理。
1.2 3a~3d的合成(以3a為例)
將100 mL兩頸瓶火焰真空干燥,氬氣置換。加入THF 20 mL和LDA 449 mg(2.1 eq.),攪拌使其溶解;冰水浴冷卻下緩慢滴加1 420 mg(1.0 eq.)的THF(5 mL)溶液,滴畢,反應(yīng)15 min。緩慢滴加碘甲烷(2a)426 mg(1.5 eq.),滴畢,于0℃反應(yīng)30 min;于室溫反應(yīng)至終點(GC分析或TLC跟蹤)。加入飽和NH4Cl溶液10 mL淬滅反應(yīng),旋蒸除溶,殘余物用Et2O(3×10 mL)萃取,合并萃取液,用無水Na2SO4干燥,過濾,濾液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶6]純化得淡黃色液體3a。
用類似的方法合成淡黃色油狀液體3b~3d。
3a:1H NMR δ:7.60(d,J=7.6 Hz,1H,ArH),7.61(td,J=4.4 Hz,1.2 Hz,1H,ArH),7.44~7.40(m,1H,ArH),7.31~7.27(m,3H,ArH),7.23~7.18(m,3H,ArH),3.00(d,J=18.8 Hz,1H,α-HA),2.88(d,J=18.8 Hz,α-HB),1.84(s,3H,CH3)(1H NMR表征數(shù)據(jù)與文獻[10]值吻合); EI-GC-MS m/z:Calcd for C16H14O[M+]222.1,found 222.0。
3b:1H NMR δ:7.80~7.77(m,1H,ArH),7.60(td,J=7.5 Hz,1.2 Hz,1H,ArH),7.42(td,J=7.5 Hz,0.9 Hz,1H,ArH),7.34~74.25(m,3H,ArH),7.24~7.17(m,3H,ArH),2.96(d,J=19.0 Hz,1H,α-HA),2.89(d,J=19.0 Hz,1H,α-HB),2.38~2.31(m,1H,CH2in Et),2.45~2.18(m,1H,CH2in Et),0.75(t,J=7.5 Hz,3H,CH3);13C NMR δ:205.8,160.5,146.9,137.0,135.0,128.6,127.9,126.6,126.4,126.3,123.4,52.5,50.4,32.6,9.4; EI-GC-MS m/z:Calcd for C17H16O[M+]236.1,found 235.9。
3c:1H NMR δ:7.78(d,J=7.7 Hz,1H,ArH),7.60(td,J=7.2 Hz,1.0 Hz,1H,ArH),7.41(dd,J=7.6 Hz,7.2 Hz,1H,ArH),7.34~7.25(m,3H,ArH),7.23~7.17(m,3H,ArH),2.96(d,J=19.0 Hz,1H,α-HA),2.91(d,J=19.0 Hz,1H,α-HB),1.34~1.26(m,2H,CH2in Bu),1.24~1.55(m,1H,CH2in Bu),0.92~0.86(m,1H,CH2in Bu),0.84(t,J=7.2 Hz,3H,CH3);13C NMR δ:206.0,160.9,147.1,136.9,135.0,128.6,127.9,126.6,126.5,126.3,123.5,53.0,50.0,39.9,27.2,23.2,14.0; EI-GC-MS m/z:Calcd for C19H20O[M+]264.1,found 264.0。
3d:1H NMR δ:7.78(d,J=8.0 Hz,1H,ArH),7.60(td,J=7.6 Hz,1.2 Hz,1H,ArH),7.44~7.40(m,1H,ArH),7.34~7.27(m,3H,ArH),7.23~7.18(m,3H,ArH),2.96(d,J=19.0 Hz,1H,α-HA),2.91(d,J=19.0 Hz,1H,α-HB),2.30~2.23(m,1H,CH2in hexyl),2.18~2.10(m,1H,CH2in hexyl),1.32~1.17(m,7H,CH2in hexyl),0.92~0.87(m,1H,CH2in hexyl),0.83(t,J=7.0 Hz,3H,CH3);13C NMR δ:206.0,161.0,147.2,136.9,135.0,128.7,127.9,126.6,126.5,126.3,123.5,53.1,50.1,40.2,31.7,29.9,25.0,22.7,14.2; EI-GC-MS m/z:Calcd for C21H24O[M+]292.1,found 292.0。
2.1反應(yīng)條件優(yōu)化
由于羰基α-位氫的酸性更強,要想得到芐位
(即β-位)取代的產(chǎn)物,所加入的堿必須過量2倍以上,這樣才能形成雙負離子,親核性更強的芐基碳負離子優(yōu)先發(fā)生烷基化。
以1和2a的甲基化合成3a為模板反應(yīng),對反應(yīng)條件進行了優(yōu)化。
1 1.0 eq.,其余反應(yīng)條件同1.2,考察堿及其用量(當量比q=堿/2a),反應(yīng)溫度,反應(yīng)時間及溶劑等對3a收率的影響,結(jié)果見表1。從表1可見,在其余反應(yīng)條件(No.1~No.6)相同的情況下,有機鋰鹽效果更好,其中表現(xiàn)最好的為LDA,收率為80%(No.1)。NaH和t-BuOK為堿時,收率低的原因可能是剝離芐位的氫能力更差,導致羰基α-烷基化的產(chǎn)物較多所致。
從表1的No.6可見,當反應(yīng)溫度降低至-78℃時,無3a生成。從表1的No.1,No.7和No.9可見,將溶劑THF換成乙醚、甲苯時,反應(yīng)結(jié)果不如No.1??赡茉蚴沁@些溶劑溶解雙負離子的能力較差,使得反應(yīng)呈非均相,故而收率更低。從No.1,No.10和No.11可見,q對收率影響不大。綜合考慮,最佳的q=2.1/1.5。
綜上所述,合成3a的最佳反應(yīng)條件為No.1,即:1 1.0 eq.,q=LDA/MeI=2.1/1.5,以THF為溶劑,于0℃~rt反應(yīng)5 h,收率80%。
表1 合成3a的反應(yīng)條件優(yōu)化aTable 1 Reaction conditions optimization of synthesizing 3a
2.2底物擴展
在合成3a的最佳反應(yīng)條件下對底物進行擴展,合成了3b~3d,收率70%~80%(Scheme 1)。由此可見,3a的反應(yīng)條件有一定的適用性。
發(fā)展了一種簡便、有效的合成3-苯基-3-烷基取代茚酮的方法。相比原來的氨基鈉/液氨溶液的條件,該法操作更容易,有較好且穩(wěn)定的收率。
利用該法合成其他類似物及結(jié)構(gòu)更復雜的天然產(chǎn)物正在進行中,將另文報道。
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·研究簡報·
通信聯(lián)系人:樂貴洲,副教授,Tel.0835-2886189,E-mail:yueguizhou@ sicau.edu.cn
Synthesis of 3-Substituted-3-phenyl-1-indanone Compounds
WANG Ze-yu1a,DING Gang1a,1b,YIN Zhong-qiong1c,YUE Gui-zhou1a,1b
[a.College of Science(Ya’an 625014); b.College of Agricultural Science;
c.College of Veterinary Medicine,1.Sichuan Agricultural University,Chengdu 611130,China]
Abstract:Four 3-substituted-3-phenyl-1-indanone compounds(3a~3d,3b~3d were novel compounds)were synthesized by nucleophilic substitution reaction of 3-phenyl-1-indanone(1)with iodides(RI),using LDA as base and THF as solvent.The structures were characterized by1H NMR,13C NMR and EI-GC-MS.The yield of 3a~3d were 70%~80% under the optimum reaction conditions(1 1.0 eq.,LDA/RI=2.1/1.5,at 0℃~rt for 5 h).
Keywords:3-phenyl-1-indanone; LDA; nucleophilic substitution; synthesis
作者簡介:王澤宇(1993-),男,漢族,遼寧錦州人,本科生,主要從事有機方法學的研究。E-mail:1379011076@ qq.com
基金項目:四川省科技廳應(yīng)用基礎(chǔ)項目(2012JY0118);四川農(nóng)業(yè)大學雙支計劃項目
收稿日期:2015-09-21
DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2015.12.1150 *
文獻標識碼:A
中圖分類號:O625.15