劉 岳，陳穎娟，黃慈波

(北京醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，北京 100730)

痛風(fēng)是嘌呤代謝紊亂造成的血尿酸增高及單鈉尿酸鹽沉積于關(guān)節(jié)和周圍軟組織的一種晶體性關(guān)節(jié)炎。臨床表現(xiàn)為高尿酸血癥、急性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石形成、痛風(fēng)石性慢性關(guān)節(jié)炎，可并發(fā)尿路結(jié)石、尿酸鹽腎病，嚴(yán)重者可導(dǎo)致腎功能不全和關(guān)節(jié)殘疾。痛風(fēng)的自然病程可分為急性發(fā)作期、間歇發(fā)作期、慢性痛風(fēng)石病變期。痛風(fēng)的治療包括非藥物治療(調(diào)整生活方式和飲食控制)和藥物治療。藥物治療應(yīng)按照疾病的分期制定不同的治療方案。本文就痛風(fēng)不同病程的用藥、藥物療效、安全性及合理用藥等進(jìn)行綜述。

1 用于急性發(fā)作期治療的藥物

應(yīng)在發(fā)作24 h內(nèi)即開始治療?？捎盟幬镉蟹晴摅w抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDS)、秋水仙堿以及糖皮質(zhì)激素。生物制劑也作為控制痛風(fēng)急性發(fā)作的選擇之一。2011年中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病分會《原發(fā)性痛風(fēng)診斷和治療指南》(以下簡稱中國指南)推薦一線藥物為NSAIDS和秋水仙堿，有禁忌時可選擇糖皮質(zhì)激素。但是越來越多的指南認(rèn)為NSAIDS、全身用糖皮質(zhì)激素和低劑量的秋水仙堿均可作為痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作期一線推薦用藥，可以根據(jù)患者或醫(yī)師的喜好選擇，但應(yīng)考慮合并癥(如腎臟疾病、胃腸道疾病)[1-3]。急性期治療的療程一般在7～10 d。對于多關(guān)節(jié)嚴(yán)重受累的患者，可以考慮上述藥物的聯(lián)合治療，但不建議NSAIDS和口服糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，因為會增加胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險。

1.1 NSAIDS

不同種類的NSAIDs在治療急性痛風(fēng)時，療效無明顯差異[4]。但應(yīng)盡量避免≥2種NSAIDs同時服用。非選擇性NSAIDs如吲哚美辛、雙氯芬酸、布洛芬等，常見的不良反應(yīng)是胃腸道癥狀，也可能加重腎功能不全、影響血小板功能。此類藥物活動性消化性潰瘍者禁用，伴腎功能不全者慎用。選擇性環(huán)氧化酶(cyclooxygenase，COX)-2抑制劑如依托考昔、塞來昔布，對胃腸道和腎臟的不良反應(yīng)較弱。依托考昔用于痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎的推薦劑量為120 mg，1次/d，且只適用于癥狀的急性發(fā)作期，最長使用8 d。Zhang等[5]的一項依托考昔對比其他NSAIDS療效和安全性的薈萃分析結(jié)果表明，與吲哚美辛及雙氯芬酸相比，依托考昔的療效相當(dāng)，且不良反應(yīng)發(fā)生率更低、耐受性更好。在針對中國人群的臨床試驗中，依托考昔也表現(xiàn)出了相似的療效及安全性[6]。其缺陷在于抑制了前列環(huán)素的合成，從而增加了血栓傾向和血管損傷，使心血管事件發(fā)生率增加。但此缺陷也并非是COX-2抑制劑獨有，2008年美國風(fēng)濕病學(xué)院發(fā)布的選擇性COX-2抑制劑和非選擇性COX-2抑制劑的推薦白皮書中指出，所有的NSAIDS均有潛在的心血管風(fēng)險。McGettigan等[7]進(jìn)行的一項薈萃分析顯示，萘普生和低劑量的布洛芬沒有增加心血管事件風(fēng)險，雙氯芬酸和吲哚美辛均可增加心血管事件風(fēng)險，依托考昔心血管事件風(fēng)險高于萘普生及布洛芬。歐洲藥品管理局(European Medicines Agency)指出依托考昔不可用于缺血性心臟病及充血性心力衰竭患者。

1.2 秋水仙堿

秋水仙堿是最早用于治療急性痛風(fēng)的藥物，對使用該藥治療后的反應(yīng)快也支持痛風(fēng)的診斷。秋水仙堿曾因中毒劑量與治療劑量相近、不良反應(yīng)較多而被降為二線用藥[8]。Terkeltaub等[9]進(jìn)行的一項隨機雙盲安慰劑對照研究顯示，小劑量秋水仙堿(1.8 mg/d)與大劑量秋水仙堿(4.8 mg/d)的療效相近，且副作用與安慰劑相當(dāng)。基于這項研究，2009年美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)推薦使用小劑量的秋水仙堿用于痛風(fēng)急性期的治療。目前推薦急性發(fā)作期最大使用劑量為2 mg/d[3]。2012年美國風(fēng)濕病學(xué)會(American College of Rheumatology，ACR)指南推薦應(yīng)在痛風(fēng)發(fā)作36 h內(nèi)開始使用秋水仙堿，負(fù)荷劑量為1.2 mg(0.6 mg/片)或1.0 mg(0.5 mg/片)，1 h后服用0.6 mg(或0.5 mg)，12 h后按照0.6 mg、1～2次/d，或0.5 mg、3次/d服用，直至痛風(fēng)完全緩解。如果患者正在使用秋水仙堿預(yù)防性治療且14 d內(nèi)使用過負(fù)荷量秋水仙堿，則本次急性發(fā)作不推薦選用秋水仙堿治療。主要不良反應(yīng)包括嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等，也可引起骨髓抑制、肝細(xì)胞損害、過敏、神經(jīng)毒性等。腎功能不全者應(yīng)減量使用。

1.3 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素治療急性痛風(fēng)有明顯的療效。單關(guān)節(jié)或少關(guān)節(jié)的急性發(fā)作，可行關(guān)節(jié)腔抽液和注射長效糖皮質(zhì)激素治療。對于多關(guān)節(jié)或嚴(yán)重的急性發(fā)作可使用中小劑量的糖皮質(zhì)激素，癥狀好轉(zhuǎn)后逐漸減量停藥。2012年美國ACR指南對糖皮質(zhì)激素的推薦劑量為潑尼松0.5 mg/(kg·d)、連續(xù)用藥5～10 d后停藥，或者0.5 mg/(kg·d)、連續(xù)使用2～5 d后逐漸減量、7～10 d停藥。Xu等[10]進(jìn)行的一項非盲隨機對照研究顯示，醋酸潑尼松、依托考昔和吲哚美辛在緩解關(guān)節(jié)疼痛上效果相近，且醋酸潑尼松在緩解關(guān)節(jié)腫脹方面優(yōu)于其他兩種藥物，吲哚美辛不良反應(yīng)發(fā)生率最高。一項在香港進(jìn)行的納入416例患者的多中心隨機雙盲研究顯示[11]，痛風(fēng)急性期口服糖皮質(zhì)激素與NSAIDs療效相當(dāng)，且兩組均無嚴(yán)重副作用發(fā)生。

1.4 生物制劑

多項臨床研究肯定了生物制劑在控制痛風(fēng)急性發(fā)作方面的作用[12]。歐洲醫(yī)藥協(xié)會推薦康奈單抗用于痛風(fēng)發(fā)作頻繁、且傳統(tǒng)藥物不能耐受或者治療失敗的成年人[13]。然而相關(guān)生物制劑長期使用的安全性、患者停藥的時機以及不同生物制劑之間的對比研究，均需進(jìn)一步研究，且昂貴的價格也限制了其應(yīng)用。

2 用于間歇期和慢性期治療的藥物

使用降尿酸藥物的指征[14]：(1)臨床或影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)有痛風(fēng)石；(2)急性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎頻繁發(fā)作(≥2次/年)；(3)合并慢性腎臟病2期或腎功能更差；(4)既往有尿路結(jié)石。也有國內(nèi)專家認(rèn)為只要有痛風(fēng)發(fā)作史，均應(yīng)使用藥物治療[15]。對于急性發(fā)作前持續(xù)服用的降尿酸藥物應(yīng)繼續(xù)服用；而對于未服用降尿酸藥物的患者其使用時機仍存在爭議。大多數(shù)人認(rèn)為，應(yīng)在急性發(fā)作平息≥2周后使用[16]。但也有指南及專家建議[15,17]，在有效的抗炎治療開始后就可以開始降尿酸治療。血尿酸的目標(biāo)值一般要求<357 μmol/L，對于癥狀長期不緩解或有痛風(fēng)石的患者，血尿酸要求降到<298 μmol/L[2,3]。對于血尿酸水平頑固升高的患者可以考慮使用黃嘌呤氧化酶抑制劑(xanthine oxidase inhibitors，XOI)和促尿酸排泄藥物聯(lián)合治療。

大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為在開始使用降尿酸治療的同時需要預(yù)防用藥以避免痛風(fēng)的急性發(fā)作?？捎糜陬A(yù)防的藥物包括低劑量的秋水仙堿(<1.2 mg/d)或NSAIDs，當(dāng)患者對這兩類藥物存在禁忌證或不能耐受時，可以考慮使用小劑量醋酸潑尼松或醋酸潑尼松龍(≤ 10 mg/d)作為替代。但是對于預(yù)防用藥的時間仍存在爭議。2011年中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會《原發(fā)性痛風(fēng)的診斷和治療指南》推薦預(yù)防用藥時間為≥1個月。目前更多的指南和專家認(rèn)為預(yù)防用藥的時間需要根據(jù)患者的具體情況決定，推薦≥6個月[3,15]。2012年美國ACR指南給出了更為準(zhǔn)確的預(yù)防用藥方案：(1)≥6個月；(2)體檢沒有痛風(fēng)石的患者，在達(dá)到尿酸目標(biāo)值后的3個月；(3)以前有痛風(fēng)石的患者，體檢痛風(fēng)石消失，并達(dá)到尿酸目標(biāo)值后的6個月。也有學(xué)者認(rèn)為[18]，可以從更低劑量的降尿酸藥物緩慢加量直至尿酸達(dá)標(biāo)，不一定要預(yù)防性使用抗炎藥，緩慢增加劑量是預(yù)防復(fù)發(fā)的一個組成部分，但是缺少大規(guī)模的臨床對照研究證實。

2.1 抑制尿酸生成的藥物

2.1.1 別嘌呤醇 通過阻斷次黃嘌呤、黃嘌呤轉(zhuǎn)化為尿酸，從而降低血尿酸水平。目前為降尿酸治療的一線藥物。初始劑量一般為100 mg，對于合并慢性腎臟病4期或腎功能更差的患者起始劑量則應(yīng)≤50 mg/d，此后每2～5 周可以增加1次劑量，直至血尿酸水平達(dá)到預(yù)期目標(biāo)。嚴(yán)重痛風(fēng)者可用至600 mg/d，即使在有腎功能損害的患者中使用別嘌呤醇，每日劑量可以增加至≥300 mg，但需要嚴(yán)密監(jiān)測可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，如皮疹、瘙癢、肝功能異常等。肌酐清除率(creatinine clearance rate，CCr)<15 ml/min者禁用[15]。嚴(yán)重超敏反應(yīng)綜合征(allopurinol hypersensitivity syndrome，AHS)是影響別嘌呤醇應(yīng)用的主要原因，常常發(fā)生在開始治療的前幾個月。HLA-B*5801基因陽性與AHS發(fā)生相關(guān)，因此推薦有條件的地區(qū)在別嘌呤醇治療前行快速PCR篩查 HLA-B*5801基因，同時從小劑量開始逐漸加量應(yīng)用，從而減少AHS的發(fā)生。其余不良反應(yīng)還包括胃腸道癥狀、皮疹、藥物熱、肝酶升高、骨髓抑制等。

2.1.2 非布司他 為非嘌呤類黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑，常規(guī)治療濃度下不會抑制其他參與嘌呤和嘧啶合成與代謝的酶，通過抑制尿酸合成降低血清尿酸濃度。推薦起始劑量為40 mg，1次/d，如果2周后，血尿酸水平仍≥357 μmol/L，建議劑量增至80 mg，1次/d[15]。非布司他主要經(jīng)肝臟代謝，而后經(jīng)多途徑排泄，所以輕中度腎功能受損的痛風(fēng)患者使用時不需要調(diào)整藥物劑量[19]；對于慢性腎臟疾病4期及以上的患者，目前尚缺乏相關(guān)安全性數(shù)據(jù)。非布司他主要的不良反應(yīng)為肝功能異常、惡心、關(guān)節(jié)痛、皮疹、腹瀉和眩暈等，其中肝功能異常屬于嚴(yán)重不良反應(yīng)。由于非布司他對酶的抑制作用也許會升高硫唑嘌呤、巰嘌呤和茶堿的血藥濃度，所以本藥禁止用于正在使用這3種藥物的患者[20]。非布司他是對別嘌呤醇過敏痛風(fēng)患者的有效替代品，2012年ACR痛風(fēng)指南中將別嘌呤醇和非布司他同時推薦為降尿酸一線藥物，但是因為價格較貴限制了其在國內(nèi)的使用。

2.2 促尿酸排泄藥

主要用于尿酸排泄減少以及對別嘌呤醇過敏或療效不佳者。腎功能異常會影響此類藥物的療效[21]，中國指南認(rèn)為其一般應(yīng)慎用于存在尿路結(jié)石或慢性尿酸鹽腎病的患者，急性尿酸鹽腎病者禁用。而ACR指南推薦在應(yīng)用此類藥物治療前檢測尿尿酸含量，同時規(guī)定此類藥物禁用于尿路結(jié)石和尿尿酸升高的患者。在用藥期間應(yīng)堿化尿液并保持尿量。

2.2.1 苯溴馬隆 初始劑量25 mg/d，漸增至50～100 mg，1次/d。根據(jù)尿酸水平調(diào)節(jié)至維持劑量。可用于輕、中度腎功能不全患者。禁用于嚴(yán)重腎功能損害者(腎小球濾過率<20 ml/min)及患有嚴(yán)重腎結(jié)石者。不良反應(yīng)包括胃腸道癥狀(如惡心及腹部不適)、皮疹、腎絞痛、粒細(xì)胞減少等，罕見副作用包括暴發(fā)性肝炎。

2.2.2 丙磺舒 初始劑量0.25 g、2次/d，漸增至0.5 g、3次/d，每日最大劑量2 g。主要不良反應(yīng)有胃腸道癥狀(如惡心及嘔吐等)、皮疹、發(fā)熱、肝壞死及骨髓抑制等。對磺胺過敏者禁用。

2.3 尿酸酶

尿酸酶可催化尿酸氧化為更易溶解的尿囊素，從而降低血尿酸水平。生物合成的尿酸氧化酶主要包括重組黃曲霉菌尿酸氧化酶、聚乙二醇化重組尿酸氧化酶以及普瑞凱希。其中普瑞凱希已在美國和歐洲上市，用于降尿酸及減少尿酸鹽結(jié)晶的沉積，在歐洲主要用于治療殘疾的痛風(fēng)石性痛風(fēng)患者。最常見的不良反應(yīng)為輸液反應(yīng)以及藥物失效，很可能與患者體內(nèi)出現(xiàn)藥物相關(guān)抗體有關(guān)。

2.4 常用降尿酸藥物的比較

CONFIRMS研究證實[22]，使用非布司他40 mg/d、非布司他80 mg/d和別嘌呤醇300 mg/d后，尿酸的達(dá)標(biāo)率分別為45%、67%和42%，非布司他40 mg、1次/d療效優(yōu)于別嘌呤醇300 mg、1次/d，非布司他80 mg、1次/d療效遠(yuǎn)優(yōu)于別嘌呤醇300 mg、1次/d。Castrejon等[23]進(jìn)行的一項納入544例患者的隨機對照研究證實，丙磺酸、別嘌呤醇和苯溴馬隆因為嚴(yán)重不良反應(yīng)需要停藥的比例分為26%、11%和4%，別嘌呤醇不良反應(yīng)的發(fā)生率高于苯溴馬隆、低于丙磺舒；別嘌呤醇和非布司他嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為38.6%～85.0%和41.8%～80.0%，兩者相近；非布司他用量>120 mg/d，不良反應(yīng)發(fā)生率高于別嘌呤醇300 mg/d。以上兩個研究均基于歐美國家人群，考慮到地區(qū)差異問題，尤其漢族居民的HLA-B*5801基因陽性率高于歐美人群，中國居民的用藥合理劑量及用藥安全情況仍有待于更多的研究證實。

3 堿性藥物

尿酸在堿性環(huán)境中可轉(zhuǎn)化為溶解度更高的尿酸鹽，有利于腎臟排泄。在降尿酸治療的同時應(yīng)服用堿性藥物(如碳酸氫鈉片)堿化尿液，監(jiān)測尿pH值(保持在6.5左右)，同時保持尿量>1500 ml/d，最好>2000 ml/d。

4 兼具影響尿酸作用的藥物

對于痛風(fēng)患者，利尿劑和煙酸等兼具降尿酸作用的藥物建議經(jīng)過權(quán)衡利弊后選擇使用。非諾貝特、氯沙坦可以通過增加尿酸清除等機制，兼具弱的降血尿酸作用，可以在有適應(yīng)證的患者中選用，但不主張單獨用于痛風(fēng)的治療[24,25]。小劑量的阿司匹林可以抑制腎小管對尿酸的排泄，被認(rèn)為是引起高尿酸血癥的重要誘因；但對于已經(jīng)發(fā)生痛風(fēng)的患者，阿司匹林所起的負(fù)面作用是可以忽略的，因此對于應(yīng)用小劑量阿司匹林預(yù)防心血管疾病者不建議停用或換藥，只是需要加以關(guān)注，定期復(fù)查血尿酸[15]。

近幾年來，對于痛風(fēng)藥物治療的探討和相關(guān)新藥的研發(fā)，使痛風(fēng)的治療更加科學(xué)有效。通過科學(xué)的生活指導(dǎo)和合理的藥物使用，可以有效控制痛風(fēng)發(fā)作，提高患者的生活質(zhì)量。

【參考文獻(xiàn)】

[1] Zhang W, Doherty M, Bardin T,etal. EULAR evidence based recommendations for gout. Part Ⅱ: management. Report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics(ESCISIT)[J]. Ann Rheum Dis, 2006, 65(10): 1312-1324.

[2] Khanna D, Khanna PP, Fitzgerald JD,etal. American College of Rheumatology Guidelines for Management of Gout. Part 2: therapy and anti-inflammatory prophylaxis of acute gouty arthritis[J]. Arthritis Care Res (Hoboken), 2012, 64(10): 1447-1461.

[3] Sivera F, Andrés M, Carmona L,etal. Multinational evidence-based recommendations for the diagnosis and management of gout: integrating systematic literature review and expert opinion of a broad panel of rheumatologists in the 3e initiative[J]. Ann Rheum Dis, 2014, 73(2): 328-335.

[4] Cronstein BN, Terkeltanb R. The inflammatory process of gout and its treatment[J]. Arthritis Res Ther, 2006, 8(Suppl 1): S3.

[5] Zhang S, Zhang Y, Liu P,etal. Efficacy and safety of etoricoxib compared with NSAIDs in acute gout: a systematic review and a meta-analysis[J]. Clin Rheumatol, 2016, 35(1): 151-158.

[6] Li T, Chen SL, Dai Q,etal. Etoricoxibversusindometacin in the treatment of Chinese patients with acute gouty arthritis: a rando-mized double-blind trial[J]. Chin Med J (Engl), 2013, 126(10): 1867-1871.

[7] McGettigan P, Henry D. Cardiovascular risk with non-steroidal anti-inflammatory drugs: systematic review of population-based controlled observational studies[J]. PLoS Med, 2011, 8(9): e1001098.

[8] Niel E, Scherrmann JM. Colchicine today[J]. Joint Bone Spine, 2006, 73(6): 672-678.

[9] Terkeltaub RA, Furst DE, Bennett K,etal. Highversuslow dosing of oral colchicine for early acute gout flare: twenty-four-hour outcome of the first multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, dose-comparison colchicine study[J]. Arthritis Rheum, 2010, 62(4): 1060-1068.

[10] Xu L, Liu S, Guan M,etal. Comparison of prednisolone, etoricoxib, and indomethacin in treatment of acute gouty arthritis: an open-label, randomized, controlled trial[J]. Med Sci Monit, 2016, 22: 810-817.

[11] Rainer TH, Cheng CH, Janssens HJ,etal. Oral prednisolone in the treatment of acute gout: a pragmatic, multicenter, double-blind, randomized trial[J]. Ann Intern Med, 2016, 164(7): 464-471.

[12] Cavagnal L, Taylor WJ. The emerging role of biotechnological drugs in the treatment of gout[J]. Biomed Res Int, 2014, 2014: 264859.

[13] Krause K, Tsianakas A, Wagner N,etal. Efficacy and safety of canakinumab in Schnitzler syndrome: a multicenter randomized placebo-controlled study[J]. J Allergy Clin Immunol, 2016, pii: S0091-6749(16)30968-X.

[14] Zhang ZL. Analysis of the latest guidelines for the diagnosis and treatment of gout[J]. Chin J Front Med Sci(Electron Vers), 2014, 6(10): 1-3.[張卓莉. 痛風(fēng)最新診治指南解析[J]. 中國醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版), 2014, 6(10): 1-3.]

[15] Society of Endocrinology, Chinese Medical Association. Chinese Expert Consensus on the Treatment of Hyperuricemia and Gout[J]. Chin J Endocrinol Metab, 2013, 29(11): 913-920.[中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會. 高尿酸血癥和痛風(fēng)治療的中國專家共識[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2013, 29(11): 913-920.]

[16] Society of Rheumatology, Chinese Medical Association. Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Primary Gout[J]. Chin J Rheumatol, 2011, 15(6): 410-413.[中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會. 原發(fā)性痛風(fēng)的診斷和治療指南[J]. 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志, 2011, 15(6): 410-413.]

[17] Khanna D, Fitzgerald JD, Kharma PP,etal. 2012 American College of Rheumatology Guidelines for Management of Gout. Part 1: Systematic nonpharmacologie and pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia[J]. Arthritis Care Res (Hoboken), 2012, 64(10): 1431-1446.

[18] Wu DH. The new thinking of gout and hyperuricemia[J]. Chin J Rheumatol, 2015, 19(1): 1-3.[吳東海. 關(guān)于痛風(fēng)和高尿酸血癥的新思維[J]. 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志, 2015, 19(1): 1-3.]

[19] Hosoya T, Ohno I. A repeated oral administration study of febuxostat (TMX-67), a non-purine-selective inhibitor of xanthine oxidase, in patients with impaired renal function in Japan: pharmacokinetic and pharmacodynamic study[J]. J Clin Rheumatol, 2011, 17(4 Suppl 2): S27-S34.

[20] Hamburger M, Baraf HS, Adamson TC,etal. 2011 recommendations for the diagnosis and management of gout and hyperuricemia[J]. Postgrad Med, 2011, 123(6 Suppl 1): 3-36.

[21] Sun X, Jia WP, Hu C. Relationship of hyperuricemia with diabetes and its vascular complications[J]. Chin J Mult Organ Dis Elderly, 2013, 12(11): 859-862.[孫 雪, 賈偉平, 胡 承. 高尿酸血癥與糖尿病及其血管并發(fā)癥[J]. 中華老年多器官疾病雜志, 2013, 12(11): 859-862.]

[22] Becker MA, Schumacher HR, Espinoza LR,etal. The urate-lowering efficacy and safety of febuxostat in the treatment of the hyperuricemia of gout: the CONFIRMS trial[J]. Arthritis Res Ther, 2010, 12(2): R63.

[23] Castrejon I, Toledano E, Rosario MP,etal. Safety of allopurinol compared with other urate-lowering drugs in patients with gout: a systematic review and meta-analysis[J]. Rheumatol Int, 2015, 35(7): 1127-1137.

[24] Schwarzer M, Faerber G, Rueckauer T. The metabolic modulators, Etomoxir and NVP-LAB121, fail to reverse pressure overload induced heart failureinvivo[J]. Basic Res Cardiol, 2009, 104(5): 547-557.

[25] Khan M, Khan RA, Islam F,etal. To study the efficacy of losartan on urinary uric acid excretion in thiazide induced hyperuricemic and hypertensive patients[J]. Pak J Pharm Sci, 2011, 24(4): 583-587.