杜秀娟，王從容

(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，上海市糖尿病研究所，上海市糖尿病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海市糖尿病臨床醫(yī)學(xué)中心，上海 200233)

糖尿病對人類健康造成的威脅日益嚴(yán)重。國際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation，IDF)最新統(tǒng)計(jì)顯示，目前全球已有約4.15億成人糖尿病患者，另有約3.18億成人罹患糖耐量受損，其中發(fā)達(dá)國家有87%～91%的糖尿病患者被診斷為2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)。如果這一趨勢不被有效遏制，到2040年預(yù)計(jì)將有6.42億人罹患糖尿病[1]。T2DM被普遍認(rèn)為是一種多因素導(dǎo)致的疾病，而糖尿病家族史是T2DM進(jìn)展過程中的重要獨(dú)立風(fēng)險因素之一[2]，可以綜合反映遺傳易感性和共享環(huán)境因素對T2DM發(fā)病的影響[3]。本文將針對遺傳易感性和共享環(huán)境因素兩方面闡述糖尿病家族史與T2DM發(fā)病風(fēng)險的關(guān)聯(lián)性。

1 糖尿病家族史與糖尿病關(guān)系

1.1 糖尿病家族史與糖尿病患病率的關(guān)系

大量的流行病學(xué)研究證實(shí)糖尿病家族史與糖尿病患病風(fēng)險增加相關(guān)。有糖尿病家族史人群，其患病風(fēng)險比無糖尿病家族史人群高出1～7倍[4-7]，而這種風(fēng)險與家族史里患病親屬人數(shù)及親緣關(guān)系相關(guān)[2,4]。Valdez等[4]對16 388名美國人的糖尿病家族史進(jìn)行風(fēng)險等級分層，發(fā)現(xiàn)與低危家族史(無一級親屬患糖尿病)人群相比，中危(僅有一代一級親屬患糖尿病)和高危(至少兩代一級親屬患糖尿病)家族史人群的糖尿病患病風(fēng)險分別增高了1.3倍和4.5倍。此外，父系糖尿病家族史、母系糖尿病家族史以及同胞糖尿病家族史對患病的影響也均有不同。如Zhang等[2]對9756例中國糖尿病高危人群的研究表明，同胞家族史人群的糖尿病患病風(fēng)險最高，且母系糖尿病家族史較父系糖尿病家族史對后代患病的影響更大。此外，有研究顯示在高加索人群中，與未患妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)母親的子女相比，曾患GDM母親的子女中T2DM及糖尿病前期患病率更高[8]。提示部分母系糖尿病家族史對子代患病的影響可能與GDM有關(guān)。

1.2 糖尿病家族史與胰島素分泌功能、胰島素敏感性的關(guān)系

在T2DM病程進(jìn)展過程中會發(fā)生胰島素敏感性和胰島素分泌功能下降的病理改變，但二者何為關(guān)鍵因素存在爭議。大量研究發(fā)現(xiàn)這兩種病理改變在不同人種中存在異質(zhì)性，且在T2DM患者及其親屬中均有不同程度的表現(xiàn)[2, 9-11]。例如Stadler等[10]對歐洲14個國家的706名受試者進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test, OGTT)，發(fā)現(xiàn)相較于無家族史的受試者，一級親屬中存在T2DM患者的受試者同時出現(xiàn)了胰島素抵抗和胰島素分泌功能缺陷。Isomaa等[9]根據(jù)OGTT試驗(yàn)結(jié)果和家族史情況分析，發(fā)現(xiàn)在正常糖耐量(normal glucose tolerance, NGT)的芬蘭人群中，與糖尿病家族史陰性人群相比，家族史陽性人群表現(xiàn)出胰島素分泌功能下降，而兩組的胰島素敏感性在矯正了體質(zhì)量指數(shù)后無明顯差異。此外，家族中親緣關(guān)系差異可能對個體的胰島功能產(chǎn)生不同影響。如有研究根據(jù)一級親屬的患病人數(shù)將家族史進(jìn)行風(fēng)險分級，結(jié)果顯示在中國人群中隨著家族史風(fēng)險水平的增加(從低危水平到高危水平)，后代的胰島素分泌和胰島素敏感性均呈逐級下降趨勢[11]。Zhang等[2]根據(jù)父系、母系及同胞家族史進(jìn)行分類分析發(fā)現(xiàn)，在中國高危人群中，母系及同胞家族史的親屬均出現(xiàn)胰島素分泌功能下降，而三類家族史的親屬間胰島素敏感性未表現(xiàn)出明顯差異。

2 糖尿病家族史可通過遺傳易感性和環(huán)境因素影響T2DM發(fā)病

雙生子研究曾評估過遺傳和環(huán)境因素在T2DM發(fā)病過程中的相對重要性。如芬蘭1項(xiàng)基于雙生子人群的研究運(yùn)用閾值模型分析(threshold modeling techniques)評估并比較了遺傳因素、共享環(huán)境因素及非共享環(huán)境因素對T2DM發(fā)病的潛在影響。最適模型顯示，遺傳因素、共享環(huán)境因素及非共享環(huán)境因素作用分別占46.5%、15.0%和38.5%[12]。

2.1 糖尿病家族史可通過遺傳易感性影響患病

已有證據(jù)表明遺傳易感性是T2DM的重要風(fēng)險因素。Framingham Offspring研究表明，雙親中有一人患T2DM，其子代患 T2DM的風(fēng)險會增加2.4～2.5倍，而當(dāng)雙親均為T2DM患者時，其子代患T2DM的風(fēng)險會增加5.1倍[7]。

家系連鎖分析、候選基因關(guān)聯(lián)研究以及全基因組關(guān)聯(lián)研究(Genome-Wide Association Studies，GWAS)已經(jīng)明確了將近70個T2DM易感基因位點(diǎn)[13]，這些位點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步促進(jìn)了T2DM發(fā)病機(jī)制的研究。

2.1.1 家系連鎖分析、候選基因關(guān)聯(lián)研究 家系連鎖分析不僅在探索基于家系的單基因疾病(如MODY、新生兒線粒體糖尿病)方面頗有價值，其在發(fā)現(xiàn)T2DM遺傳機(jī)制方面也有應(yīng)用[14, 15]。1項(xiàng)2006年的研究通過連鎖分析，在冰島人群中發(fā)現(xiàn)TCF7L2是T2DM的關(guān)鍵遺傳因子[16]。這一發(fā)現(xiàn)隨后在歐洲裔及其他人種(如美國人、日本人等)中逐步得到印證[17-19]。TCF7L2被認(rèn)為是迄今為止白種人中最顯著的T2DM易感基因。近年來，連鎖分析研究已報道過許多與T2DM發(fā)病相關(guān)的染色體區(qū)域，并且在CAPN10[20],HNF4A[21]和ACDC[22]等上陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了可能會致病的基因突變，但多數(shù)研究結(jié)果不具有重復(fù)性。

另一方面，在首次發(fā)現(xiàn)了PPARγ Pro12Ala多態(tài)性之后的幾十年，候選基因關(guān)聯(lián)研究僅發(fā)現(xiàn)了少量與T2DM發(fā)病風(fēng)險相關(guān)的基因位點(diǎn)[23]。PPARγ是在脂肪細(xì)胞分化過程中起核心作用的轉(zhuǎn)錄因子。有研究顯示在普通人群中，PPARγ Pro12Ala突變與胰島素敏感性增加相關(guān)，從而防止糖尿病的發(fā)生[24]。

2.1.2 全基因組關(guān)聯(lián)研究(Genome-Wide Association Studies，GWAS) GWAS給T2DM遺傳基礎(chǔ)的探索帶來了新突破。2007年的6項(xiàng)GWAS研究將已確立的T2DM易感基因位點(diǎn)增加至9個(PPARγ,KCNJ11,TCF7L2,CDKAL1,CDKN2A/B,IGF2BP2,HHEX/IDE,FTO和SLC30A8)[25-30]。隨后，大樣本被應(yīng)用到不同人群來發(fā)現(xiàn)新的基因位點(diǎn)。2010年的1項(xiàng)針對歐洲裔人群的薈萃分析發(fā)現(xiàn)12個與T2DM相關(guān)的基因位點(diǎn)[31]。2011年針對東亞人群的薈萃分析又在GLIS3,PEPD,FITM2-R3HDML-HNF4A,KCNK16,MAEA,GCC1-PAX4,PSMD6和ZFAND上或附近發(fā)現(xiàn)了8個新位點(diǎn)[32]。

2.2 糖尿病家族史通過共享環(huán)境因素影響患病

不僅改變的DNA 序列可以在家系中遺傳，飲食習(xí)慣、生活習(xí)慣以及暴露于特定的環(huán)境因素也可以在家族成員間(尤其是父母和子女)互相影響(即共享)。Van’t Riet等[33]通過對美國護(hù)士健康研究項(xiàng)目的73 227名女性的信息進(jìn)行分析，并對其中5101例T2DM患者進(jìn)行了20年的隨訪，發(fā)現(xiàn)BMI(21.1%)、進(jìn)食紅肉(1.1%)、酒精蓄積(4.8%)及飲用含糖飲料(2.8%)的生活習(xí)慣可以部分解釋糖尿病家族史與T2DM患病風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)性。歐洲的1項(xiàng)前瞻性研究表明，父系糖尿病和母系糖尿病家族史均與T2DM的患病風(fēng)險增加獨(dú)立相關(guān)，但后者的相關(guān)性略高于前者，產(chǎn)生這種差異的原因可能與母系糖尿病患者的飲食、體脂、性別、年齡以及生活方式對后代的影響相關(guān)[34]。

此外，若母親曾患GDM，其子代在胎兒時期就可能因受子宮內(nèi)環(huán)境影響而表現(xiàn)為胰島素抵抗和成年發(fā)病型糖尿病[35]。1項(xiàng)基于高加索人群的研究發(fā)現(xiàn)，患GDM女性和未患GDM女性的后代，T2DM和糖尿病前期患病率分別為21%和12%；而與普通女性的后代相比，患GDM女性的后代，其子代T2DM或糖尿病前期患病風(fēng)險增加了6.76倍。提示在高加索人群中，妊娠期子宮高糖的內(nèi)環(huán)境可能參與了子代T2DM或糖尿病前期的發(fā)病[8]。

2.3 環(huán)境因素與遺傳因素相互作用對T2DM發(fā)病的影響

環(huán)境因素可以通過表觀遺傳學(xué)修飾參與T2DM發(fā)病。表觀遺傳可以在不改變基因組序列的前提下調(diào)節(jié)基因表達(dá)，反映環(huán)境調(diào)控糖耐量的共同機(jī)制。通常，DNA 特定位點(diǎn)發(fā)生甲基化修飾，DNA相關(guān)蛋白(組蛋白)發(fā)生翻譯后乙酰化、甲基化修飾，進(jìn)而調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。已有動物實(shí)驗(yàn)研究表明某些DNA甲基化改變可以在減數(shù)分裂中穩(wěn)定地保存下來并傳給后代。如有研究報道母代小鼠高脂飲食習(xí)慣可引起子代胰島素敏感性降低，且此后的連續(xù)兩代均表現(xiàn)出胰島素抵抗，提示暴露于高脂飲食這一環(huán)境因素會在連續(xù)的后代中穩(wěn)定地重新編碼表觀基因組[36]。因此，母親的營養(yǎng)狀態(tài)可通過表觀遺傳機(jī)制影響子代的代謝狀況。母體妊娠期的宮腔環(huán)境也是影響后代代謝狀況的重要因素，其中母體宮腔營養(yǎng)不良與T2DM相關(guān)。如有研究顯示，荷蘭冬天大饑荒及二戰(zhàn)期間挨餓的孕婦所產(chǎn)下的子代表現(xiàn)出明顯的出生低體質(zhì)量及較高的T2DM發(fā)病風(fēng)險[37,38]。這種“節(jié)儉表型”可用β細(xì)胞內(nèi)的表觀修飾和線粒體DNA減少等機(jī)制來解釋[39,40]。其次，暴露于高糖環(huán)境的母體宮腔可致子代患糖尿病的患病風(fēng)險增高。如1項(xiàng)基于Pima印第安人的家系研究顯示，與母親患糖尿病前出生的子代相比，母親患糖尿病后出生的同胞，其T2DM患病風(fēng)險可增加2.7倍[41]。這一現(xiàn)象可能與環(huán)境因素通過甲基化改變影響β細(xì)胞功能相關(guān)。1項(xiàng)體外研究證實(shí)，暴露于棕櫚酸酯的人胰島細(xì)胞會發(fā)生DNA甲基化改變，影響包括TCF7L2和GLIS3在內(nèi)的290個基因的差異性表達(dá)，最終導(dǎo)致胰島素分泌減少[42]。

3 展 望

糖尿病家族史是T2DM的重要獨(dú)立危險因素之一，可以綜合反映遺傳易感性和共享環(huán)境因素對T2DM發(fā)病的影響。因此，針對糖尿病家族史陽性的高危人群開展適當(dāng)?shù)纳罘绞街笇?dǎo)，可能會有助于預(yù)防或延緩糖尿病的發(fā)生。

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