神經(jīng)節(jié)苷脂治療急性脊髓損傷的療效評價

趙文濤1，劉明清1，袁紅兵2，李盼盼3

(1滄州醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校，河北滄州061001；2河間市計劃生育局技術(shù)服務(wù)站；3滄州市傳染病醫(yī)院)

摘要：目的系統(tǒng)評價神經(jīng)節(jié)苷脂治療急性脊髓損傷的有效性和安全性。方法在中國生物醫(yī)學(xué)光盤數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、PubMed、The Cochrane Library、EMbase中檢索神經(jīng)節(jié)苷脂治療急性脊髓損傷的隨機對照試驗(RCT)。評價有效性結(jié)局指標(biāo)包括Frankel分級總體改善率、Frankel分級2級恢復(fù)率、Frankel分級有用恢復(fù)率、ASIA運動功能評分變化、ASIA觸覺評分變化、ASIA痛覺評分變化。評價安全性結(jié)局指標(biāo)包括藥物不良反應(yīng)、患者病死率。采用RevMan5.3.5 軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入8篇文獻(xiàn)，包括1 029例急性脊髓損傷患者，其中治療組516例、對照組513例。Meta分析結(jié)果顯示：治療組與對照組在Frankel分級2級恢復(fù)率(OR=4.24，95%CI：1.55~11.59，P=0.005)、Frankel分級有用恢復(fù)率(OR=2.34，95%CI：1.16~4.73，P=0.02)、ASIA運動功能評分變化(MD=1.04，95%CI：0.75~1.34，P<0.000 01)、ASIA觸覺評分變化(MD=6.30，95%CI：5.66~6.95，P<0.000 01)方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義；兩組Frankel分級總體改善率、ASIA痛覺評分變化、病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義；兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論 神經(jīng)節(jié)苷脂治療急性脊髓損傷有效，可提高Frankel分級2級恢復(fù)率、Frankel分級有用恢復(fù)率、脊髓運動功能及觸覺功能，但其確切的有效性和安全性有待進(jìn)一步證實。

關(guān)鍵詞：神經(jīng)節(jié)苷脂；脊髓損傷；Meta分析

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.39.035

中圖分類號：R651.2文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B

收稿日期：(2015-04-16)

急性脊髓損傷可導(dǎo)致患者相應(yīng)脊髓節(jié)段以下感覺和運動功能喪失，給個人和家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)[1，2]。導(dǎo)致急性脊髓損傷常見的原因有車禍傷、墜落傷、暴力傷、運動損傷[2]。神經(jīng)節(jié)苷脂(單唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂，GM-1)是存在于動物細(xì)胞膜的一種天然成分，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)分布更多。多項動物實驗表明，神經(jīng)節(jié)苷脂對急性脊髓損傷和慢性神經(jīng)退變均有治療作用[2~4]，其機制包括防止細(xì)胞凋亡、促進(jìn)軸突再生、促進(jìn)神經(jīng)生長因子釋放等[3]。多項研究對神經(jīng)節(jié)苷酯治療急性脊髓損傷的效果進(jìn)行了報道，但結(jié)論不一致[5~12]，為此，我們對神經(jīng)節(jié)苷脂治療急性脊髓損傷的有效性和安全性進(jìn)行了系統(tǒng)評價。

1資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索策略計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、中國生物醫(yī)學(xué)光盤數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)和萬方數(shù)據(jù)庫等中英文數(shù)據(jù)庫，檢索時限為數(shù)據(jù)庫建庫至2015年4月。中文檢索詞包括“神經(jīng)節(jié)苷脂”、“申捷”、“博司捷”、“gm1”、“gm2”、“gm3”、“急性脊髓損傷”、“截癱”、“隨機對照試驗”、“隨機”、“rct”；英文檢索詞包括：“Gangliosides”、“ganglioside”、“gm1”、“gm2”、“gm3”、“sygen”、“sialoglycosphingolipid”、“Spinal Cord Injuries”、“CSI”、“paraplegi”、“Quadriplegia”。手工檢索《中華骨科雜志》、《中國脊柱脊髓雜志》及會議論文集，必要時向文章作者咨詢相關(guān)數(shù)據(jù)，以獲取不能檢索到的文獻(xiàn)。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①隨機對照試驗(RCT)；②文種限中、英文；③研究對象為急性脊髓損傷患者，分為治療組與對照組，兩組采用相同的基礎(chǔ)治療，治療組給予神經(jīng)節(jié)苷脂(脊髓損傷72 h內(nèi))，對照組使用或不使用安慰劑；④疾病診斷符合公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，運動、感覺功能恢復(fù)評價采用ASIA評分或Frankel評分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非RCT或低質(zhì)量RCT；②不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，結(jié)局指標(biāo)未按國內(nèi)、國際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行報道；③研究對象為緩解期和后遺癥期的患者；④數(shù)據(jù)不完善，無法提取或合并的文獻(xiàn)；⑤用藥劑量或劑型不明確的文獻(xiàn)。

1.3結(jié)局指標(biāo)評價有效性結(jié)局指標(biāo)為：①Frankel分級總體改善率(Frankel評分升高1級或以上)；②Frankel分級2級恢復(fù)率(Frankel評分恢復(fù)2級或以上)；③Frankel分級有用恢復(fù)率(Frankel評分D、E級為有用恢復(fù))；④ASIA運動功能評分變化；⑤ASIA觸覺評分變化；⑥ASIA痛覺評分變化。評價安全性結(jié)局指標(biāo)為藥物不良反應(yīng)、患者病死率。

1.4文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評價由一位作者進(jìn)行檢索，檢索結(jié)果由另兩名作者分別對納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評價，如遇分歧討論決定或請第四位研究者裁決。根據(jù)改良Jadad評分量表對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，主要包括:①隨機化：文獻(xiàn)隨機化的產(chǎn)生是否恰當(dāng)(0~2分)，隨機化的隱藏是否良好(0~2分)；②盲法的使用是否恰當(dāng)(0~2分)；③是否描述了患者撤出或退出的例數(shù)和理由(0~1分)。0~3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4~7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。采用Cochrane Handbook5.3推薦的評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險評估，分別對每篇納入文獻(xiàn)做出“低度偏倚”、“高度偏倚”和“不清楚”的判斷。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3.5軟件進(jìn)行Meta分析。計數(shù)資料采用比值比(OR)及其95%CI作為療效分析統(tǒng)計量；計量資料采用加權(quán)均數(shù)差(MD)及其95%CI作為療效分析統(tǒng)計量。對各研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，當(dāng)P≥0.10、I2≤50%時，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)P<0.1、I2>50%說明研究間具有異質(zhì)性，需要分析產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，保證無臨床異質(zhì)性的前提下，采用隨機效應(yīng)模型合并結(jié)果；若數(shù)據(jù)無法合并則采用描述性分析。

2結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)基本特征最終納入文獻(xiàn)8篇[5~12]，包括1 029例急性脊髓損傷患者，其中治療組516例、對照組513例。8個RCT均未進(jìn)行樣本量估算。8篇文獻(xiàn)中，3篇報道了Frankel分級總體改善率[5,8,10]，2篇報道了Frankel分級2級恢復(fù)率[5,11]，5篇報道了Frankel分級有用恢復(fù)率[5,8,10~12]，3篇報道了ASIA運動功能評分變化[6,9,11]，3篇報道了ASIA觸覺評分變化[6,7,9]，2篇報道了ASIA痛覺評分變化[6,7]。

2.2納入研究的質(zhì)量納入8篇文獻(xiàn)中，有3篇具體描述了隨機方法[7，11，12]；1篇描述為多中心[12]，但缺乏具體數(shù)據(jù)用于Meta分析。所有研究均記錄了退出、失訪情況。3篇為高質(zhì)量文獻(xiàn)，5篇為低質(zhì)量文獻(xiàn)。納入研究的基本特征和質(zhì)量評價結(jié)果見表1。

表1　納入文獻(xiàn)的基本特征和質(zhì)量評價結(jié)果

注：①為Frankel分級總體改善率；②為Frankel分級2級恢復(fù)率；③為Frankel分級有用恢復(fù)率；④為ASIA運動功能評分變化；⑤為ASIA觸覺評分變化；⑥為ASIA痛覺評分變化。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1Frankel分級總體改善率有3篇文獻(xiàn)[5,8,10]報道了總體改善率，共納入74例患者，各研究間無異質(zhì)性(I2=0，P=1.00)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.37，95%CI：0.63~2.96，P=0.97)。

2.3.2Frankel分級2級恢復(fù)率有2篇文獻(xiàn)[5,11]報道了Frankel分級2級恢復(fù)率，共納入84例患者，各研究間無異質(zhì)性(I2=0，P=0.70)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=4.24，95%CI：1.55~11.59，P=0.005)。

2.3.3Frankel分級有用恢復(fù)率有5篇文獻(xiàn)[5，8，10~12]報道了Frankel分級有用恢復(fù)率，共納入792例患者，各研究間異質(zhì)性不明顯(I2=45%，P=0.12)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=2.34，95%CI：1.16~4.73，P=0.02)。

2.3.4ASIA運動功能評分變化有3篇文獻(xiàn)[6，9，11]報道了ASIA運動功能評分變化，共納入122例患者，各研究間異質(zhì)性不明顯(I2=5%，P=0.36)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=1.04，95%CI：0.75~1.34，P<0.000 01)。

2.3.5ASIA觸覺評分變化有3篇文獻(xiàn)[6，7，9]報道了ASIA觸覺評分變化，共納入232例患者，各研究間異質(zhì)性不明顯(I2=42%，P=0.18)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=6.30，95%CI：5.66~6.95，P<0.000 01)。

2.3.6ASIA痛覺評分變化有2篇文獻(xiàn)[6，7]報道了ASIA痛覺評分變化，共納入164例患者，各研究間異質(zhì)性不明顯(I2=1%，P=0.32)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(MD=0.27，95%CI：-0.04~0.58，P=0.09)。

2.3.7不良反應(yīng)與病死率有3篇文獻(xiàn)詳細(xì)報道了不良反應(yīng)。傅強等[6]報道治療組1例出現(xiàn)皮疹,經(jīng)對癥治療后消失；劉曉光等[7]報道1例出現(xiàn)胃腸道不適，經(jīng)對癥治療后消失。Geisler等[12]報道治療組死亡25例(病死率5.81%)，對照組死亡18例(病死率5.45%)，兩組病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.07，95%CI：0.57~2.00，P=0.83)。

3討論

既往研究[13，14]發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)節(jié)苷脂能促進(jìn)大鼠離斷神經(jīng)功能恢復(fù)，作用于對脊髓損傷大鼠模型能穩(wěn)定細(xì)胞膜并增強內(nèi)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的活性。多項動物和臨床試驗[15,16]都表明，神經(jīng)節(jié)苷脂對于損傷的神經(jīng)組織有保護作用，外源性神經(jīng)節(jié)苷脂能通過血腦屏障與損傷的神經(jīng)細(xì)胞結(jié)合，穩(wěn)定細(xì)胞膜。在脊髓損傷急性期可減輕細(xì)胞水腫、維持Na+-K+泵活性、維持細(xì)胞內(nèi)外電解質(zhì)平衡、防止細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載[17,18]。

本次系統(tǒng)評價通過較為嚴(yán)格的檢索策略，檢索了國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫中收錄的神經(jīng)節(jié)苷脂治療急性脊髓損傷的中、英文RCT，共檢索到110篇，但最終納入僅8篇，總體質(zhì)量偏低，多項研究均未進(jìn)行臨床研究前的設(shè)計、臨床試驗的注冊，未交待倫理委員會批準(zhǔn)情況，未進(jìn)行隨機隱藏的描述，未進(jìn)行樣本含量的估算，僅部分文獻(xiàn)描述了隨機數(shù)列的產(chǎn)生、病例的脫落與剔除、隨訪與失訪及患者依從性等。文獻(xiàn)[12]樣本量大，但缺乏詳細(xì)的數(shù)據(jù)用于Meta分析，我們通過電子郵件與原文作者取得聯(lián)系，但未能取得原始數(shù)據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，治療組與對照組在Frankel分級2級恢復(fù)率、Frankel分級有用恢復(fù)率、ASIA運動、觸覺評分變化方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義；兩組Frankel分級總體改善率、ASIA痛覺評分變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這表明神經(jīng)節(jié)苷脂能一定程度上促進(jìn)急性脊髓損傷患者的神經(jīng)功能恢復(fù)，然而，本次系統(tǒng)評價納入的多數(shù)為小樣本研究，文獻(xiàn)質(zhì)量評價偏低，且未對納入的病例進(jìn)行分層，因此并不能完全肯定神經(jīng)節(jié)苷脂治療急性脊髓損傷的有效性與安全性。

為進(jìn)一步證實神經(jīng)節(jié)苷脂治療急性脊髓損傷的安全性和有效性，尚需進(jìn)一步開展高質(zhì)量、大樣本的RCT。在開展臨床試驗時，研究前需進(jìn)行科學(xué)的試驗設(shè)計，在試驗完成時，應(yīng)按照國際規(guī)范的臨床試驗報道標(biāo)準(zhǔn)來報道試驗方法和結(jié)果。

參考文獻(xiàn)：

[1] Sekhon LH, Fehlings MG. Epidemiology, demographics, and pathophysiology of acute spinal cord injury[J]. Spine, 2001,26(24):2-12.

[2] Grant RA, Quon JL, Abbed KM. Management of acute traumatic spinal cord injury[J]. Curr Treat Options Neurol, 2015,7(2):334-337.

[3] Fukuda Y, Fukui T, Hikichi C, et al. Neurotropin promotes NGF signaling through interaction of GM1 ganglioside with Trk neurotrophin receptor in PC12 cells[J]. Brain Res, 2014,29(9):1625-1627.

[4] Ueno H, Yamaguchi T, Fukunaga S, et al. Comparison between the Aggregation of Human and Rodent Amyloid β-Proteins in GM1 Ganglioside Clusters[J]. Biochemistry, 2014,9(9):7523-7530.

[5] 楊禮慶,王海義,張云歧.神經(jīng)節(jié)苷脂治療急性脊髓損傷臨床觀察[J].遼寧藥物與臨床,1999,2(1):17-19.

[6] 傅強,侯鐵勝,魯凱伍,等.神經(jīng)節(jié)苷脂對急性脊髓損傷的治療作用[J].中華創(chuàng)傷雜志,2000,16(12):720-722.

[7] 劉曉光,劉忠軍,黨耕町.單唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂(GM-1)治療急性脊髓損傷的對比研究[J].中國脊柱脊髓雜志,2002,12(5):344-347.

[8] 孫立山,陳增海,王俊,等.甲基強的松龍和神經(jīng)節(jié)苷酯在繼發(fā)性脊髓損傷治療中的聯(lián)合應(yīng)用[J].中國脊柱脊髓雜志,2006,16(增刊):27-29.

[9] 高明勇,閆洪印,李振宇,等.甲基強的松龍與單唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合治療急性脊髓損傷[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2009,29(4):814-816.

[10] 史銳,朱振軍,郭新軍,等.甲基強的松龍聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療急性脊髓損傷[J].中國實用醫(yī)刊,2009,36(10):68-69.

[11] Geisler FH, Coleman WP, Grieco G, et al. The Sygen multicenter acute spinal cord injury study[J]. Spine, 2001,26(12):87-98.

[12] Geisler FH, Dorsey FC, Coleman WP. Recovery of motor function after spinal-cord injury--a randomised placebo-controlled trial with GM-1 ganglioside[J].NEJM, 1991,324(26):1829-1838.

[13] Yoo SW, Motari MG, Susuki K, et al. Sialylation regulates brain structure and function[J]. FASEB J, 2015,6(4):15-19.

[14] Ohmi Y, Ohkawa Y, Tajima O, et al. Ganglioside deficiency causes inflammation and neurodegeneration via the activation of complement system in the spinal cord[J]. J Neuroinflammation, 2014,28(3):11-15.

[15] Hotta S, Nagaoka T, Taguchi K, et al. Neurophysiological and immunohistochemical studies of IgG anti-GM1 monoclonal antibody on neuromuscular transmission: effects in rat neuromuscular junctions[J]. Neurol, 2014,35(2):205-213.

[16] 韓衛(wèi)東.神經(jīng)節(jié)苷脂對腦梗死患者神經(jīng)功能缺損的影響[J].山東醫(yī)藥,2011,51(41):67-68.

[17] Pendleton JC, Shamblott MJ, Gary DS, et al. Chondroitin sulfate proteoglycans inhibit oligodendrocyte myelination through PTP[J]. Exp Neurol, 2013,247(9):113-121.

[18] Ji J, Yan X, Li Z, et al. Therapeutic effects of intrathecal versus intravenous monosialoganglioside against bupivacaine-induced spinal neurotoxicity in rats[J]. Biomed Pharmacother, 2015,69(2):311-316.