王菲菲 張玲 包玉倩

[摘要] 目的 研究二甲雙胍與格列吡嗪?jiǎn)嗡幹委煂?duì)胰島素分泌功能的影響。 方法 篩選2007～2012年門診新診斷2型糖尿病患者160例，分為二甲雙胍組（81例）和格列吡嗪組（79例），分別采用二甲雙胍和格列吡嗪?jiǎn)嗡幹委煟謩e觀察兩組治療后血糖水平及胰島素分泌指標(biāo)的變化情況。 結(jié)果 兩組用藥后空腹血糖、餐后2 h血糖和糖化血紅蛋白均較基線時(shí)明顯降低（P均<0.01）。二甲雙胍組用藥后HOMA-β%較基線時(shí)明顯升高（P<0.01），而HOMA-IR和ΔPI均較基線時(shí)明顯降低（P均<0.01）；精氨酸刺激后各時(shí)點(diǎn)PI值用藥后均較基線時(shí)明顯降低（P<0.01）。格列吡嗪組用藥后HOMA-β%和ΔTI較基線時(shí)明顯升高（P<0.01）。 結(jié)論 二甲雙胍與格列吡嗪?jiǎn)嗡幹委熅茌^好控制2型糖尿病患者的血糖水平。二甲雙胍不僅減輕機(jī)體胰島素抵抗程度，而且增加基礎(chǔ)胰島素分泌功能，提高胰島素質(zhì)量。格列吡嗪可改善基礎(chǔ)胰島素分泌及早相胰島素分泌功能。

[關(guān)鍵詞] 二甲雙胍；格列吡嗪；2型糖尿病；胰島素分泌；胰島素抵抗

[中圖分類號(hào)] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2015）34-0007-04

The effect of metformin and glipizide monotherapy on insulin secretion function in newly diagnosed type 2 diabetes

WANG Feifei1 ZHANG Ling1 BAO Yuqian2

1.Department of Endocrinology and Metabolism，Huzhou First Peoples Hospital， the Affiliated Hospital of Huzhou Teachers College，Huzhou 313000，China；2.Department of Endorinology and Metabolism，Shanghai Jiaotong University Affiliated Sixth Peoples Hospital，Shanghai 200233，China

[Abstract] Objective To evaluate the effect of metformin and glipizide monotherapy on insulin secretion. Methods One hundred and sixty newly diagnosed type 2 diabetic patients who came to the outpatient department from 2007 to 2012 were divided into two groups named metformin group（n=81） and glipizide group（n=79）， which were treated with metformin and glipizide respectively. The variation of blood glucose levels and insulin secretion indexes after treatment were observed. Results Compared with baseline， fasting plasma glucose， 2 h postprandial plasma glucose and glycated hemoglobin were all significantly decreased after treatment in both groups（all P<0.01）. After treatment with metformin， HOMA-β% was significantly increased compared with baseline（P<0.01）， whereas HOMA-IR and the incremental value of serum proinsulin （ΔPI） were significantly decreased（all P<0.01）. Proinsulin at different times after arginine stimulation were all significantly decreased compared with baseline（P<0.01）. After treatment with glipizide， HOMA-β% and ΔPI were significantly increased compared with baseline （P<0.01）. Conclusion Blood glucose level can be effectively controlled by both metformin and glipizide monotherapy. Metformin could not only reduce insulin resistance，but also improve basal insulin secretion and the quality of insulin at the same time. Glipizide could both improve basal insulin secretion and early-phase insulin secretion function.

[Key words] Metformin；Glipizide；Type 2 diabetes；Insulin secretion；Insulin resistence

目前，糖尿病已成為嚴(yán)重威脅人類健康的世界性難題[1]。隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的日益增長(zhǎng)、城市化進(jìn)程的加快，糖尿病患病率正逐年上升，且發(fā)病年齡呈現(xiàn)低齡化趨勢(shì)，最新研究結(jié)果顯示中國(guó)成人糖尿病患病率接近11.6%[2，3]。在不同類型的糖尿病中，2型糖尿病占90%以上，此類患者大多起病隱匿，因此，相當(dāng)一部分患者在初次診斷為糖尿病時(shí)血糖已處于較高水平，單純的飲食控制和運(yùn)動(dòng)治療已不能使血糖達(dá)標(biāo)，常須通過(guò)口服降糖藥來(lái)控制血糖。本研究旨在評(píng)價(jià)臨床上常用的二甲雙胍和格列吡嗪?jiǎn)嗡幹委煂?duì)新診斷2型糖尿病患者胰島素分泌功能和胰島素抵抗的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2007年6月～2012年12月期間至上海市第六人民醫(yī)院門診就診的160例新診斷的2型糖尿病患者，年齡30～70歲，平均（51.0±10.5）歲，其中男85例，女75例。入選條件為新診斷而未經(jīng)治療的2型糖尿病患者，糖化血紅蛋白（Glycated hemoglobin， HbA1c）≥6.5%，體重指數(shù)（body mass index，BMI）≥18.5 kg/m2。排除明顯的肝腎疾病、嚴(yán)重的心血管疾病及腫瘤等疾病，未使用影響胰島素分泌和敏感性的藥物。糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)采用1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）標(biāo)準(zhǔn)[4]。所有受試者均簽署書面知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 依據(jù)精氨酸刺激試驗(yàn)將160例研究對(duì)象分為急性相胰島素分泌功能（acute insulin response，AIR）正常組與AIR低下組。AIR分組以上海市糖尿病研究所對(duì)年齡匹配的52例正常糖耐量個(gè)體進(jìn)行精氨酸刺激試驗(yàn)計(jì)算所得的ΔTI 值的下1/4位點(diǎn)（24.95 mU/L）作為判斷胰島素分泌功能低下的切點(diǎn)，ΔTI≥24.95 mU/L為AIR正常，ΔTI<24.95 mU/L為AIR低下。AIR正常組進(jìn)入二甲雙胍單藥治療組，AIR低下組進(jìn)入格列吡嗪?jiǎn)嗡幹委熃M。最終，81例患者（男42例，女39例）進(jìn)入二甲雙胍單藥治療組（0.25 g/片，上海信誼藥業(yè)有限公司，H31022081），79例患者（男44例，女35例）進(jìn)入格列吡嗪?jiǎn)嗡幹委熃M（5 mg/片，上海信誼藥業(yè)有限公司，H10930211），兩種藥物的起始劑量均為1片/次，3次/d，依據(jù)2007年版中國(guó)2型糖尿病防治指南調(diào)整用藥，如隨訪期間HbA1c≥8%，患者即退出研究。

1.2.2 病例隨訪 每3個(gè)月隨訪1次，總觀察期限為12個(gè)月。所有受試者治療前均測(cè)定體重、腰圍、血壓、心率、空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、餐后2 h血糖（2 hour plasma glucose， 2hPG）、糖化血紅蛋白、血脂等，并行精氨酸刺激試驗(yàn)。治療后每3個(gè)月復(fù)查FPG、2hPG、HbA1c，治療后6個(gè)月和12個(gè)月復(fù)查血脂譜、精氨酸刺激試驗(yàn)及胰島素原（Proinsulin， PI）。在12個(gè)月的隨訪中2例失訪，2例因HbA1c≥8%退出，7例資料不完整被剔除，最終149例患者（男79例，女70例，平均年齡52.2±9.5歲）資料完整者納入分析，其中二甲雙胍單藥治療組74例（男38例，女36例），格列吡嗪?jiǎn)嗡幹委熃M75例（男41例，女34例）。

1.2.3 精氨酸刺激試驗(yàn) 所有受試者過(guò)夜空腹10 h，清晨空腹取血后，30～60 s內(nèi)靜脈注射10%鹽酸精氨酸溶液 50 mL，于注射后2、4、6 min及分別取血測(cè)定胰島素和血糖[5]。

1.2.4 胰島素分泌功能和胰島素抵抗的評(píng)價(jià) 應(yīng)用穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估法（Homeostasis model assessment，HOMA）評(píng)價(jià)基礎(chǔ)胰島素分泌功能（HOMA-%β）[4]，應(yīng)用精氨酸刺激試驗(yàn)的2、4、6 min的真胰島素（True insulin，TI）均值與空腹真胰島素的差值（ΔTI）和胰島素原均值與空腹胰島素原的差值（ΔPI）評(píng)價(jià)快速相胰島素分泌功能。應(yīng)用穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估法的胰島素抵抗指數(shù)（Insulin resistance，HOMA-IR）評(píng)價(jià)受試者的胰島素抵抗程度[6]，HOMA-IR=FPG（mmol/L）×空腹胰島素（mU/L）/22.5。

1.2.5 生化檢查 血清真胰島素（TI）和胰島素原（PI）測(cè)定采用放射免疫法（美國(guó)Linco公司）。HbA1c采用高壓液相離子交換層析法（Bio-Rad公司的VariantⅡ糖化血紅蛋白分析儀）。血漿葡萄糖用葡萄糖氧化酶法測(cè)定，血清總膽固醇（Total cholesterol，TC）、甘油三酯（Triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（High density lipoprotein cholesterol，HDL-c）及低密度脂蛋白膽固醇（Low density lipoprotein cholesterol，LDL-c）均用酶法測(cè)定（日本日立公司Hitachi7600全自動(dòng)生化儀）。

1.3 觀察指標(biāo)

分別觀察兩組與基線水平相比，治療6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)血糖和胰島素分泌功能、胰島素抵抗的變化情況。血糖水平用FPG、2hPG和HbA1c比較，胰島素分泌功能采用ΔTI、ΔPI和HOMA-β%評(píng)價(jià)，胰島素抵抗程度采用HOMA-IR評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)及方差分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血糖控制狀況及血脂譜變化

無(wú)論是二甲雙胍單藥治療組還是格列吡嗪?jiǎn)嗡幹委熃M治療后6個(gè)月和12個(gè)月 FPG、2 hPG和HbA1c均較基線時(shí)明顯降低（均P<0.01）。如以HbA1c<6.5%作為達(dá)標(biāo)切點(diǎn)，在治療后6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)，二甲雙胍組的HbA1c達(dá)標(biāo)率為68.97%和70.03%，格列吡嗪治療組的HbA1c達(dá)標(biāo)率分別為76.09%和73.91%。此外，二甲雙胍組用藥后6個(gè)月血清LDL-c較基線時(shí)明顯降低（P<0.01），用藥后12個(gè)月TG及LDL-c均較基線時(shí)明顯降低（P<0.01～0.05）。格列吡嗪組用藥后6個(gè)月和12個(gè)月LDL-c均較基線明顯降低（均P<0.01），見(jiàn)表1、2。

2.2 胰島素分泌功能和胰島素抵抗

二甲雙胍組用藥后6個(gè)月和12個(gè)月ΔTI與基線相比無(wú)明顯差異（P>0.05），而HOMA-β%均較基線時(shí)明顯升高（P<0.01），HOMA-IR和ΔPI均較基線時(shí)明顯降低（P<0.01）。精氨酸刺激后0、2、4、6 min各時(shí)點(diǎn)PI值在用藥后12個(gè)月均較基線明顯降低（P<0.01），見(jiàn)表3。格列吡嗪組的ΔPI、HOMA-IR及精氨酸刺激后各時(shí)點(diǎn)PI值在用藥后6個(gè)月和12個(gè)月與基線相比均無(wú)明顯差異（P均>0.05），而HOMA-β%均較基線明顯升高（P均<0.01）。治療6個(gè)月及12個(gè)月后，精氨酸刺激試驗(yàn)的ΔTI均較基線水平顯著升高（P<0.01），見(jiàn)表4。

3 討論

2型糖尿病的主要發(fā)病機(jī)制是胰島素分泌缺陷和胰島素抵抗，目前的降糖藥物大多是通過(guò)促進(jìn)β細(xì)胞分泌胰島素或改善胰島素抵抗來(lái)達(dá)到降血糖的目的。本研究結(jié)果顯示二甲雙胍和格列吡嗪?jiǎn)嗡幹委熀?，患者血糖均可得到良好控制，單用二甲雙胍治療可使2/3以上患者的HbA1c持續(xù)達(dá)標(biāo)，格列吡嗪?jiǎn)嗡幹委熯_(dá)標(biāo)率可達(dá)3/4。由于二甲雙胍與格列吡嗪降血糖的機(jī)制不盡相同，考慮到格列吡嗪為胰島素促泌劑，在最初分組時(shí)我們將AIR低下的患者納入格列吡嗪組，AIR正常組納入二甲雙組，故兩組之間并沒(méi)有可比性，本研究分別評(píng)估了二甲雙胍及格列吡嗪?jiǎn)嗡幹委煂?duì)血糖血脂水平、胰島素分泌功能的影響。

越來(lái)越多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示二甲雙胍具有諸多益處，不僅可以降低血糖，改善胰島素抵抗，還具有減少心血管事件及腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)等遠(yuǎn)期作用[7-9]，是治療2型糖尿病的一線藥物。二甲雙胍的主要作用機(jī)制是通過(guò)抑制肝臟糖異生、減少肝糖輸出，增強(qiáng)胰島素介導(dǎo)的外圍組織對(duì)葡萄糖的攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)和利用，促進(jìn)胰島素與其受體結(jié)合等環(huán)節(jié)改善機(jī)體的葡萄糖代謝，降低胰島素抵抗程度。此外，研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍也可能通過(guò)改善脂代謝紊亂，降低血清游離脂肪酸（Free fatty acid，F(xiàn)FA）水平，增加胰島素敏感性[10]。

HOMA-β%是評(píng)價(jià)胰島素分泌的經(jīng)典方法，其主要反應(yīng)基礎(chǔ)胰島素分泌。精氨酸刺激試驗(yàn)可評(píng)估快速相胰島素分泌，以往研究顯示精氨酸刺激試驗(yàn)的結(jié)果與金標(biāo)準(zhǔn)高葡萄糖糖鉗夾的第一相胰島素分泌明顯相關(guān)，因而可作為評(píng)價(jià)快速相胰島素分泌的簡(jiǎn)易指標(biāo)[11，12]。因此，本研究分別采用HOMA-β%和精氨酸刺激試驗(yàn)評(píng)估患者的基礎(chǔ)胰島素分泌和第一相胰島素分泌功能。結(jié)果可看到二甲雙胍單藥治療后患者的基礎(chǔ)胰島素分泌功能得到改善，ΔPI和精氨酸刺激后各時(shí)點(diǎn)PI值較基線時(shí)明顯降低，即胰島素原分泌減少。國(guó)內(nèi)亦有研究報(bào)道二甲雙胍治療后PI水平和PI/TI比值明顯下降[13]。PI成熟障礙和分泌增加是胰島細(xì)胞分泌功能缺陷的重要表現(xiàn)，PI的生物活性顯著低于TI，PI釋放增加使胰島素生理作用明顯減弱[14]。二甲雙胍治療后，PI分泌減少，改善了TI與PI的相對(duì)比例，提高了胰島素質(zhì)量。二甲雙胍本身并沒(méi)用促進(jìn)胰島素分泌的功能，因此推測(cè)胰島細(xì)胞分泌功能的改善可能是因?yàn)闄C(jī)體糖脂代謝紊亂得到糾正，高血糖毒性和脂毒性減輕，β細(xì)胞功能得以部分恢復(fù)的緣故。此外，二甲雙胍單藥治療后胰島素抵抗程度得到明顯改善，HOMA-IR在治療后6個(gè)月和12個(gè)月分別較基線時(shí)降低了31.2%和31.5%。

本研究尚見(jiàn)到二甲雙胍單藥治療后TG與LDL-c較基線時(shí)明顯降低。治療后血脂譜的改善與患者在用藥后飲食習(xí)慣及生活方式改變、糖代謝改善等均有一定關(guān)系。也有研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍本身具有改善患者脂代謝的藥理作用，可降低TG和LDL-c，降低FFA，升高HDL[10，15]。

格列吡嗪是短效磺酰脲類降糖藥，通過(guò)與β細(xì)胞膜上的磺酰脲受體特異性結(jié)合，刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素。格列吡嗪促進(jìn)胰島素分泌的作用是持續(xù)性的，相對(duì)其他中長(zhǎng)效磺酰脲類促泌劑，還具有一定的改善早相胰島素分泌的作用，即對(duì)第一相和第二相胰島素分泌均有促進(jìn)作用[16]。我們的研究結(jié)果顯示格列吡嗪治療后基礎(chǔ)胰島素分泌功能明顯改善，精氨酸刺激試驗(yàn)后ΔTI亦升高，說(shuō)明格列吡嗪一定程度上可改善早相胰島素分泌。

格列吡嗪?jiǎn)嗡幹委熀驦DL-c較基線時(shí)有一定程度的改善。目前對(duì)格列吡嗪的研究還未有其本身可降低血脂的報(bào)道，因此推測(cè)LDL-c降低是胰島素分泌增加，糖代謝紊亂得到改善后的有益效應(yīng)。

綜上所述，二甲雙胍與格列吡嗪?jiǎn)嗡幹委熅茌^好的控制2型糖尿病患者的血糖水平，并可在一定程度上改善脂代謝紊亂。兩種藥物的作用機(jī)制不同，格列吡嗪則主要以增加基礎(chǔ)胰島素分泌功能為主，同時(shí)可在一定程度上改善胰島素早相分泌；而二甲雙胍則可減輕機(jī)體胰島素抵抗程度，減少胰島素原的分泌，提高胰島素分泌質(zhì)量，改善胰島素分泌功能。二甲雙胍作為一種傳統(tǒng)的糖尿病藥物，在脂代謝、改善胰島素分泌質(zhì)量等方面顯現(xiàn)出良好的作用。

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（收稿日期：2015-06-02）