程鞏 武華

[摘要] 重癥急性胰腺炎在其發(fā)展過(guò)程中，腸黏膜屏障功能損傷是其嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，會(huì)導(dǎo)致腸道內(nèi)細(xì)菌及內(nèi)毒素穿過(guò)屏障，進(jìn)入血液及淋巴循環(huán)，造成腸源性感染，對(duì)重癥急性胰腺炎的病情發(fā)展起到推動(dòng)作用，最終導(dǎo)致患者死亡率呈現(xiàn)出增高的趨勢(shì)，目前在臨床上保護(hù)腸黏膜屏障已經(jīng)成為治療急性重癥胰腺炎的一種重要的治療方法和手段。

[關(guān)鍵詞] 重癥急性胰腺炎；腸黏膜屏障；損傷；缺血/再灌注

[中圖分類號(hào)] R657.51 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2015）33-0156-05

重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是一種外科比較常見(jiàn)的、嚴(yán)重的急腹癥，發(fā)病急、病情危重，可以合并全身炎癥反應(yīng)綜合征和多器官功能障礙綜合征，造成患者早期死亡[1]。SAP總體病死率為20%～30%[2]，一旦并發(fā)多器官功能障礙時(shí)，患者的死亡率明顯呈增高趨勢(shì)[3]。腸黏膜屏障是一種機(jī)械性、化學(xué)性、免疫學(xué)以及生物學(xué)屏障（即由機(jī)械屏障、化學(xué)屏障、免疫屏障、生物屏障共4部分組成），其穩(wěn)定性及完整性不僅對(duì)胃腸道發(fā)揮正常生理功能有很大的意義，也與各種疾病的發(fā)生及發(fā)展有重大關(guān)系。SAP常伴有腸黏膜屏障損傷，這使得腸道細(xì)菌和內(nèi)毒素移位并大量進(jìn)入血液和淋巴循環(huán)，最終導(dǎo)致全身器官的感染[4]，對(duì)患者預(yù)后造成不良影響。如何在治療胰腺炎的同時(shí)盡量保護(hù)腸黏膜屏障的完整性，已經(jīng)成為治療重癥急性胰腺炎和改善患者預(yù)后的重要思路。

1 腸黏膜屏障的構(gòu)成

1.1 機(jī)械屏障

腸上皮細(xì)胞（由柱狀細(xì)胞、杯狀細(xì)胞及內(nèi)分泌細(xì)胞等組成）、上皮細(xì)胞間的緊密連接、腸道黏液層等結(jié)構(gòu)共同構(gòu)成了機(jī)械屏障。腸黏膜上皮細(xì)胞不僅可以吸收營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，同時(shí)提供一個(gè)物理屏障，阻止病原體、毒素、抗原等促炎因子從管腔環(huán)境進(jìn)入黏膜組織和循環(huán)系統(tǒng)。腸黏膜上皮細(xì)胞層完成上述過(guò)程是通過(guò)兩種途徑完成的，即跨細(xì)胞途徑和細(xì)胞旁途徑?？缂?xì)胞途徑參與糖、氨基酸、脂肪酸、電解質(zhì)及維生素等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收。由于細(xì)胞膜對(duì)水不具有通透性，這一過(guò)程主要由存在于腸上皮細(xì)胞頂端及基底膜的特定通道和載體完成[5，6]。細(xì)胞旁途徑是通過(guò)上皮細(xì)胞之間的與運(yùn)輸有關(guān)的間隙完成的。調(diào)節(jié)細(xì)胞旁途徑的結(jié)構(gòu)是緊密連接 junctions（TJs）和粘附連接adherence junctions （AJs）兩個(gè)頂端連接復(fù)合體[7，8]。AJs存在于細(xì)胞橋粒之間，它把相鄰細(xì)胞緊密聯(lián)系在一起。TJs是多蛋白復(fù)合體，存在于頂端腸上皮細(xì)胞細(xì)胞膜旁邊，主要由occludin蛋白[9]、claudins蛋白[10]和連接粘附分子（junction adhesion moleucule，JAMs）[11]、tricellulin蛋白[12]4種完整的跨膜蛋白和閉合小環(huán)蛋白（zonula occludens，ZO）等外周胞漿蛋白組成。這些跨膜蛋白的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域與腸上皮細(xì)胞之間形成具有選擇通透性的屏障，而細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域與細(xì)胞內(nèi)閉合小環(huán)蛋白ZO等相互作用連接，通過(guò)ZO蛋白錨定于肌動(dòng)球蛋白環(huán)上。緊密連接蛋白與細(xì)胞內(nèi)肌球蛋白環(huán)的連接及相互作用對(duì)維持TJ的結(jié)構(gòu)和功能至關(guān)重要。肌球蛋白的收縮和緊張是由肌球蛋白輕鏈（myosin light chain，MLC）的磷酸化來(lái)調(diào)節(jié)和完成的[13]。而MLC的磷酸化則是由肌球蛋白輕鏈激酶和Pho相關(guān)激酶（Rho-associated kinase，ROCK）來(lái)誘導(dǎo)。MLC的磷酸化后引起肌球蛋白的收縮，使細(xì)胞旁緊密連接間的空隙增大、通透性增加。完整的機(jī)械屏障通透性低，不允許病原菌、內(nèi)毒素等大分子通過(guò)，從而維護(hù)和保持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定[14]。腸上皮細(xì)胞及杯狀細(xì)胞分泌黏蛋白（mucin，MUC），它是一種附著在腸上皮表面的糖蛋白，在腸上皮表面形成一個(gè)疏水的黏液層。MUC可以分為兩種，一種是杯狀細(xì)胞分泌的、形成凝膠的MUCs（MUC2、5AC、5B、6），另一種是由杯狀細(xì)胞和吸收細(xì)胞分泌的膜相關(guān)性MUCs（MUC1、3、4、13、14），其中MUC2是黏液的主要組成成分，是形成黏液層的關(guān)鍵[15]。MUC的結(jié)構(gòu)及其帶有負(fù)電荷的特性，使其能夠更好地包裹和粘附細(xì)菌，并與細(xì)菌競(jìng)爭(zhēng)腸上皮細(xì)胞粘附受體，防止細(xì)菌在腸上皮細(xì)胞上定植[16，17]，腸道蠕動(dòng)時(shí)這些被限制于腸道黏液層的細(xì)菌及有毒物質(zhì)更容易排出體外[18，19]。

1.2化學(xué)屏障

腸道內(nèi)存在著胃壁細(xì)胞分泌的胃酸、肝臟分泌的膽汁及胃、小腸、胰腺等分泌的各種消化酶、溶菌酶，這些物質(zhì)共同組成了腸黏膜屏障的化學(xué)屏障。胃酸呈強(qiáng)酸性、pH值很低，可以使細(xì)菌的蛋白質(zhì)在強(qiáng)酸的環(huán)境下發(fā)生變性，從而殺死進(jìn)入胃腸道的部分對(duì)酸性環(huán)境不耐受的細(xì)菌。溶菌酶是由腸腺上皮底部的潘氏細(xì)胞（Paneth Cell）分泌的，它可以破壞細(xì)菌最外層的細(xì)胞壁，使細(xì)胞壁水解，從而殺死細(xì)菌。此外，腸道每天都會(huì)分泌大量的消化液，這些消化液充當(dāng)溶質(zhì)，不僅可以使腸道內(nèi)產(chǎn)生的毒素的濃度降低，而且還具有清潔作用。這些物質(zhì)共同作用形成化學(xué)屏障，防止和減少病原菌在腸道內(nèi)的定植及毒素的存留。

1.3免疫屏障

腸黏膜免疫屏障分為細(xì)胞免疫屏障、體液免疫屏障。細(xì)胞免疫屏障包括腸上皮細(xì)胞、腸上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞、固有層淋巴細(xì)胞、Peyers斑以及腸系膜淋巴結(jié)。這些組織共同形成了腸道淋巴組織，保護(hù)腸黏膜屏障，對(duì)抗腸道內(nèi)細(xì)菌以及潛在的病原菌。體液免疫主要由分泌型免疫球蛋白（secretory immunoglobulin A，sIgA）組成。sIgA是由肝臟和腸黏膜B細(xì)胞分泌的。sIgA可以特異性地與抗原抗體結(jié)合，防止它們的粘附，便于腸道清除[20]。

1.4 生物屏障

生物屏障即是寄生并定植于人體腸道內(nèi)的正常菌群。人類的腸道中寄生著數(shù)量巨大的微生物，這些微生物的數(shù)量和菌群的組成成分沿著小腸-大腸的方向發(fā)生著變化。人出生前腸道內(nèi)是無(wú)菌的。腸道在人出生后不久便被多種微生物定植，這個(gè)過(guò)程受分娩方式、飲食、環(huán)境的影響[21，22]。細(xì)菌的定植有利于腸黏膜屏障功能的成熟，而抗生素的使用會(huì)延遲這一過(guò)程[23]。這些細(xì)菌隨著人體腸道的發(fā)育逐漸成為寄生于腸道內(nèi)的正常菌群。在過(guò)去的幾十年中，正常菌群在人類健康中的重要作用越來(lái)越被人們所認(rèn)知。腸道菌群數(shù)量眾大，約由1014個(gè)細(xì)菌組成，相當(dāng)于10倍于人體所有的細(xì)胞數(shù)量[24]。腸道內(nèi)的正常菌群與宿主之間的關(guān)系是互利互助的[25]。正常的腸道菌群為腸道提供了抵抗外來(lái)病原菌入侵、增強(qiáng)腸道免疫系統(tǒng)的能力，并有助于營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)與能量的消化與吸收。

2 SAP時(shí)造成腸黏膜屏障損傷的機(jī)制

2.1腸道缺血缺氧

在腸黏膜上皮細(xì)胞的頂端，小腸絨毛內(nèi)的微動(dòng)、靜脈供血較差，缺血缺氧時(shí)更容易損傷。SAP時(shí)，由于頻繁嘔吐及無(wú)法進(jìn)食，加之組織水腫，大量組織液與體液丟失于第三間隙，使得循環(huán)血容量減低，機(jī)體為保持大腦、心臟等重要臟器的血供將會(huì)收縮其他內(nèi)臟血管包括腸系膜血管，導(dǎo)致腸道微循環(huán)灌注不足，使腸道缺血缺氧。缺乏充足的氧氣供應(yīng)又會(huì)加重組織缺血，這反過(guò)來(lái)又會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙和細(xì)胞死亡，從而破壞腸黏膜屏障[26]。

2.2缺血再灌注損傷

SAP時(shí)腸黏膜屏障完整性破壞與缺血再灌注損傷有很大關(guān)系。當(dāng)組織缺血達(dá)到一定的時(shí)間后恢復(fù)血流，組織局部的缺血相對(duì)能得到緩解，但是組織損傷會(huì)有加重的情況，人們將這種現(xiàn)象稱為缺血再灌注損傷（ischemia-reperfusion injury）。有研究發(fā)現(xiàn)[27]，3 h的缺血再加1 h的再灌注所引起的小腸的損傷要比缺血4 h對(duì)小腸的損傷嚴(yán)重。缺血再灌注損傷引起的一個(gè)重要的反應(yīng)是氧化應(yīng)激，這會(huì)導(dǎo)致大量的有毒的活性氧代謝產(chǎn)物（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生。在腸道缺血再灌注損傷中，黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）途徑是產(chǎn)生ROS的主要途徑[28]。腸黏膜細(xì)胞內(nèi)含有豐富的XO，因此，當(dāng)缺血再灌注損傷發(fā)生時(shí)，腸黏膜細(xì)胞表現(xiàn)出來(lái)的氧化應(yīng)激更為強(qiáng)烈，損傷也更為嚴(yán)重。

2.3 炎癥和細(xì)胞因子

SAP的早期，胰腺內(nèi)以及腸黏膜白細(xì)胞過(guò)度激活，會(huì)引起腫瘤壞死因子α、白介素等細(xì)胞因子的瀑布樣釋放，導(dǎo)致嚴(yán)重的腸黏膜炎癥反應(yīng)，而腸黏膜屏障破壞后通透性增大，細(xì)菌與內(nèi)毒素的移位又加重這一過(guò)程，從而造成全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome， SIRS）和多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）[29-31]發(fā)生而危及患者生命。核因子-κB（NF-κB）是一種核轉(zhuǎn)錄因子，它廣泛存在于機(jī)體多種有核細(xì)胞內(nèi)，具有基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用。它可以特異性地結(jié)合在免疫球蛋白κ輕鏈啟動(dòng)子κB上，參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)等過(guò)程。Wang等[32]通過(guò)對(duì)SAP大鼠的研究后發(fā)現(xiàn)，NF-κB在SAP模型大鼠腸黏膜上皮細(xì)胞中的表達(dá)增高，在對(duì)其使用PDTC（NF-κB抑制劑/抗氧化劑）后，減輕了大鼠腸黏膜屏障損傷，表明NF-κB的激活和過(guò)度表達(dá)很可能與SAP大鼠腸黏膜屏障損傷有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)[33]，SAP時(shí)細(xì)胞膜上Toll 樣受體-4（toll-like receptor 4，TLR4）被細(xì)菌崩解產(chǎn)生的內(nèi)毒素（主要成分是脂多糖）激活，使NF-κB進(jìn)入到細(xì)胞核內(nèi)，參與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子的合成，造成腸黏膜屏障損傷。

2.4 腸道菌群失調(diào)

SAP時(shí)易出現(xiàn)腸道菌群的紊亂，這主要與長(zhǎng)期的禁飲食、腸外營(yíng)養(yǎng)、腸蠕動(dòng)功能減退以及大量廣譜抗生素的使用有關(guān)[34，35]。李燕等[36]研究發(fā)現(xiàn)，SAP模型大鼠的腸道內(nèi)大腸埃希菌屬的數(shù)量明顯升高，而乳酸桿菌和雙歧桿菌的數(shù)量卻減少，腸道菌群比例失調(diào)。腸道菌群紊亂后，大量的致病菌在腸腔內(nèi)增殖。細(xì)菌崩解和代謝均會(huì)產(chǎn)生大量的毒素，細(xì)菌和毒素這些有害物質(zhì)在腸黏膜屏障損傷時(shí)進(jìn)入血液循環(huán)，導(dǎo)致腸道炎癥反應(yīng)、SIRS和MODS。腸道的炎癥反應(yīng)又會(huì)進(jìn)一步加重腸黏膜屏障的損傷，這樣就會(huì)形成惡性循環(huán)，嚴(yán)重破壞腸黏膜屏障的完整性。

3 SAP腸黏膜屏障損傷的治療

3.1解除腸道微循環(huán)障礙，防治缺血再灌注損傷

盡早地解除腸道微循環(huán)障礙，不僅能改善腸黏膜上皮細(xì)胞缺血、缺氧的狀態(tài)，且還可以縮短再灌注的時(shí)間，減輕缺血缺氧以及缺血再灌注時(shí)對(duì)腸黏膜屏障的損傷。體液復(fù)蘇可以增加SAP患者血容量，很好地改善腸道微循環(huán)灌注不足的情況，但目前具體的液體復(fù)蘇方案（主要是控制性液體復(fù)蘇和充分性液體復(fù)蘇）還有待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。有研究發(fā)現(xiàn)[37]，川穹嗪能調(diào)節(jié)缺血再灌注損傷中脂質(zhì)的過(guò)氧化反應(yīng)，降低缺血再灌注對(duì)腸道損傷的病理分級(jí)，從而保護(hù)腸黏膜屏障。

3.2 腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)

長(zhǎng)期的腸外營(yíng)養(yǎng)（parenteral nutrition，PN）會(huì)導(dǎo)致腸道蠕動(dòng)功能減弱，腸黏膜上皮細(xì)胞萎縮，損害了腸黏膜屏障的完整性，增加SAP患者細(xì)菌移位和腸源性感染的風(fēng)險(xiǎn)。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)（enteral nutrition，EN）提供的營(yíng)養(yǎng)液經(jīng)腸道吸收，更符合機(jī)體的正常生理功能。研究發(fā)現(xiàn)[38]SAP時(shí)早期經(jīng)空腸營(yíng)養(yǎng)管進(jìn)行腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不僅安全，而且有利于腸黏膜屏障功能的恢復(fù)。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)給予SAP患者早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)具體的時(shí)間還沒(méi)有一個(gè)共同的標(biāo)準(zhǔn)。申蘇建等[39]將78例重癥急性胰腺炎患者隨機(jī)分為兩組，即超早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組和早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組。超早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組在患者入院后禁食24 h時(shí)開(kāi)始給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，而早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組在患者入院后禁食72 h時(shí)開(kāi)始給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，兩組患者治療后發(fā)現(xiàn)，超早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組在感染發(fā)生率方面明顯低于早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組（P<0.05）。林浩等[40]研究發(fā)現(xiàn)SAP模型大鼠，在造模后6 h進(jìn)行EN，可以減輕SAP大鼠腸源性內(nèi)毒素血癥，并使SAP大鼠腸道屏障功能得到改善。谷氨酰胺（Glutamine，Gln）是血液中各種氨基酸含量最為豐富的，小腸是谷氨酰胺利用的最主要的器官，它吸收血液循環(huán)中谷氨酰胺總量的20%～30%左右[41]。最近的一些研究發(fā)現(xiàn)，Gln不僅是小腸的主要供能物質(zhì)，也是維持腸黏膜屏障的結(jié)構(gòu)和功能的重要物質(zhì)[42]。HAN等[43]研究發(fā)現(xiàn)，SAP模型大鼠在進(jìn)行腸內(nèi)與腸外營(yíng)養(yǎng)中加入Gln，可以有效地減少腸上皮細(xì)胞的凋亡，保護(hù)腸黏膜屏障功能的完整性。

3.3 中藥治療

近些年隨著我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，中藥治療也越來(lái)越多地應(yīng)用在SAP的治療中。大黃是一種具有導(dǎo)瀉作用的中藥，目前已經(jīng)用于SAP的治療中并收到了一些良好的治療效果。崔旻等[44]將24只大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組、模型組、大黃治療組，SAP大鼠造模成功后大黃治療組每8 h予以大黃湯劑（1 mL/200 g）灌胃一次，24 h后處死大鼠檢驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)大黃治療組大鼠腸黏膜TLR2 mRNA、TLR4 mRNA表達(dá)水平及小腸損傷評(píng)分與模型組相比顯著降低（P<0.05）。Zhang等[45]研究發(fā)現(xiàn)，清胰湯能通過(guò)降低SAP模型大鼠腸黏膜細(xì)胞的分泌型磷脂酶A2（secreted phospholipaseA2，sPLA2）的mRNA和蛋白表達(dá)水平，使腸黏膜上皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)減輕，保護(hù)腸黏膜屏障。

4 結(jié)論

目前腸黏膜屏障的組成、功能、損傷機(jī)制以及腸黏膜屏障損傷與各種疾病的關(guān)系成為基礎(chǔ)和臨床科研工作者研究的熱點(diǎn)。腸黏膜屏障的損傷和重癥急性胰腺炎的發(fā)展及預(yù)后有著十分密切的關(guān)系。如何在治療胰腺炎的同時(shí)盡量保護(hù)腸黏膜屏障的完整性，已經(jīng)成為治療重癥急性胰腺炎和改善患者預(yù)后的重要思路。但急性重癥胰腺炎時(shí)，腸黏膜屏障的損傷的原因復(fù)雜，加之很多保護(hù)腸黏膜屏障的治療還處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和早期臨床實(shí)驗(yàn)階段，因此還需進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2015-09-29）