陶和平 涂小金 李順文 黃淑華 朱彬 祝兵兵 萬小芳

[摘要] 目的 通過黏液高分泌的標(biāo)志物檢測(cè)，觀察這些標(biāo)志物對(duì)慢性阻塞性肺疾病（COPD）轉(zhuǎn)歸的預(yù)測(cè)價(jià)值。 方法 選擇我院200例2013年10月～2015年3月住院的COPD患者，按照臨床癥狀評(píng)分分為輕、中、重度。通過檢測(cè)輕、中、重度COPD患者的一般臨床特征（pH、PaCO2、PaO2、SaO2、R、HR、痰液性狀），黏液高分泌的特異指標(biāo)：外周血粒細(xì)胞彈性蛋白酶（NE）、8-異前列腺素（8-ISOPG）、白三烯B4（LTB4）和炎性介質(zhì)IL-8、IL-10、C反應(yīng)蛋白（CRP）水平，分析這些特異指標(biāo)對(duì)COPD轉(zhuǎn)歸的預(yù)測(cè)價(jià)值。 結(jié)果 輕、中、重度3組COPD患者檢測(cè)的pH、PaCO2、PaO2、SaO2、R、HR、痰液性狀的結(jié)果比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=42.24、10.06、11.62、9.23、23.03、10.07、8.26，P<0.01）；輕、中、重度COPD患者pH分別兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），PaO2、SaO2輕、中度與重度患者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。輕、中、重度COPD患者外周血IL-8、IL-10、NE、LTB4、8-ISOPG、CRP、TNF-α檢測(cè)結(jié)果比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=22.83、8.19、32.39、743.20、68.10、737.30、4.80，P<0.01）。 結(jié)論 輕、中、重度COPD患者外周血IL-8、IL-10、NE、LTB4、8-ISOPG、CRP、TNF-α水平有顯著差異，這些差異值可作為判斷COPD患者病情好轉(zhuǎn)、惡化的參考指標(biāo)。

[關(guān)鍵詞] 慢性阻塞性肺疾??；黏液高分泌；血黏液高分泌標(biāo)志物；疾病轉(zhuǎn)歸

[中圖分類號(hào)] R563.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2015）33-0032-03

黏液高分泌是慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）的重要病證之一[1]。COPD黏液高分泌主要由杯狀細(xì)胞、黏膜下腺體增生及肥大引起，黏液產(chǎn)生過多及排除障礙阻塞呼吸道管腔，導(dǎo)致氣流受阻，加速肺功能下降，同時(shí)氣道炎癥使纖毛變短、倒伏脫落、黏液清除功能下降及黏液生物物理性質(zhì)改變，導(dǎo)致氣道持續(xù)感染、阻塞、重塑，形成惡性循環(huán)[2]。一些研究表明氣道黏液高分泌是影響COPD病情及預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究對(duì)COPD患者進(jìn)行輕、中、重度分級(jí)，通過檢測(cè)輕、中、重度COPD患者外周血對(duì)黏液分泌有影響的細(xì)胞因子如粒細(xì)胞彈性蛋白酶（neutrophil elastase，NE）、8-異前列腺素（8-ISOPG）、白三烯B4（LTB4）和炎性介質(zhì)IL-8、IL-10、TNF-α、C反應(yīng)蛋白（C-reacting protein，CRP）水平[3]。分析黏液高分泌時(shí)這些指標(biāo)的水平變化與COPD輕、中、重程度的相關(guān)性，論證黏液高分泌對(duì)COPD轉(zhuǎn)歸的預(yù)測(cè)價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇200例我院2013年10月～2015年3月住院的COPD患者，男112例，女88例，年齡35～80歲，平均（56.34±12.17）歲，病程5～20年，平均（13.45±6.72）年。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①慢性阻塞性肺疾病根據(jù)WHO《慢性阻塞性肺疾病全球倡議》和中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)COPD學(xué)組《慢性阻塞性肺疾病診治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷[4，5]；②黏液高分泌根據(jù)痰液判斷，痰液黏液密度非常黏稠，深黃色膿性黏液，黏液體積高；③簽署知情同意書；④經(jīng)院內(nèi)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①入組前1個(gè)月內(nèi)持續(xù)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、抗生素、黏液溶解劑藥等可能影響試驗(yàn)結(jié)果者；②合并有嚴(yán)重心腦血管疾病，免疫系統(tǒng)疾病活動(dòng)期及接受免疫調(diào)節(jié)藥物全身用藥治療者；③檢查資料不全者。

1.4 慢性阻塞性肺疾病的分級(jí)[6]

200例患者按照臨床癥狀評(píng)分分級(jí)，輕度（1～10分）102例，男57例，女45例，年齡（54.94±13.21）歲，病程（11.89±7.41）年，偶有咳嗽或間斷咳嗽，不影響生活與工作；痰量24 h內(nèi)少于50 mL；間斷咳痰易咳出，不影響生活及工作；氣喘偶爾發(fā)作，不影響睡眠；發(fā)熱37.2℃～37.4℃。中度（11～20分）61例，男34例，女27例，年齡（55.34±14.01）歲，病程（12.63±6.82）年。間斷咳嗽或連續(xù)咳嗽，對(duì)工作與生活有些影響；痰量24 h內(nèi)50～100 mL；間斷咳痰較難咳出；氣喘較明顯，影響睡眠及活動(dòng)；發(fā)熱37.5℃～37.9℃。重度（21～30分）37例，男21例，女16例，年齡（57.25±14.63）歲，病程（14.32±7.82）年。咳嗽頻繁，影響休息與睡眠；痰量24 h內(nèi)100 mL以上；咳痰量多，痰黃黏稠，不易咳出；氣喘明顯，不能平臥，嚴(yán)重影響睡眠及活動(dòng)；發(fā)熱38℃以上。三組患者性別、年齡、病程等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.5 觀察指標(biāo)

記錄各級(jí)患者的臨床一般特征如pH值、呼吸頻率（R）、心率（HR）、血?dú)夥治鰷y(cè)定動(dòng)脈氧分壓（PaO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）、動(dòng)脈血氧飽和度（SaO2），痰液性狀評(píng)價(jià)[4]。采用3 分評(píng)分法，包括黏液密度（MD），0分為液狀，1分為黏稠，2分為非常黏稠；膿性黏液（MP），0分為黏液性，1分為黏液膿性或淺黃色黏液，2分為膿性或深黃色黏液；黏液體積（MVP），0分為低、1分為中、2分為高。

1.6 高黏液分泌的生化指標(biāo)檢測(cè)

分別對(duì)輕、中、重度COPD患者外周血酶聯(lián)免疫吸附檢測(cè)（enzyme-linked immunosorbent assay， ELISA）法測(cè)定血漿IL-8、IL-10、TNF-α和中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶NE、LTB4水平。日立7600全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)并記錄血清中C反應(yīng)蛋白（CRP）的含量。采用放射免疫測(cè)定8-ISOPG。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS17.0軟件包計(jì)算，方差齊性檢驗(yàn)后，F(xiàn)檢驗(yàn)分析輕、中、重度慢性阻塞性肺疾病患者NE、IL-8、IL-10、TNF-α、LTB4、CRP、8-ISOPG水平的差異，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組COPD患者的一般臨床特征

輕、中、重度3組COPD患者檢測(cè)的pH、PaCO2、PaO2、SaO2、R、HR、痰液性狀結(jié)果比較差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），輕、中、重度COPD患者分別兩兩比較，pH均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，PaO2、SaO2輕、中度與重度患者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 不同分級(jí)慢性阻塞性肺疾病高黏液分泌生化指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果比較

輕、中、重度慢性阻塞性肺疾病患者IL-8、IL-10、NE、LTB4、8-ISOPG、CRP、TNF-α檢測(cè)結(jié)果比較，差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），見表2。

3討論

氣道黏液高分泌是COPD的生理病理特征之一，過度分泌的黏液一方面加重氣道的阻塞，另一方面又破壞氣道內(nèi)殺菌的微環(huán)境，導(dǎo)致黏液纖毛清除功能受損，由此，氣道黏液高分泌現(xiàn)已成為誘發(fā)COPD及其預(yù)后的危險(xiǎn)因素[5]。本研究通過COPD患者病情的輕、中、重度分級(jí)，觀察到不同級(jí)的COPD患者pH、PaCO2、PaO2、SaO2、R、HR、痰液性狀等一般臨床特征比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，然后進(jìn)一步研究不同級(jí)的COPD患者血清一些與黏液高分泌相關(guān)的生化指標(biāo)IL-10、NE、LTB4、8-ISOPG、CRP、TNF-α的變化情況，結(jié)果顯示輕、中、重度COPD患者IL-8、IL-10、NE、LTB4、8-ISOPG、CRP、TNF-α檢測(cè)結(jié)果比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

一些研究表明[6-8]，中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶在COPD發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，它破壞肺組織自身結(jié)構(gòu)，降解表面活性物質(zhì)，促使黏液高分泌。本研究中NE的血清水平隨著病情的加重顯著升高。COPD患者血液中IL-8、IL-10和NE水平能在一定程度上反映COPD氣道炎癥和黏液高分泌狀況，輕、中、重度COPD患者IL-8、IL-10隨病情加重逐漸升高。有報(bào)道COPD患者血清中多種炎癥因子如IL-8、IL-10、TNF-α等含量均高于正常人[8-10]。IL-8是一種由氣道上皮細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞以及中性粒細(xì)胞等產(chǎn)生的重要的趨化因子，能引起多種炎癥性疾病，此外，IL-8能夠抑制中性粒細(xì)胞（PMN）凋亡，對(duì)炎癥的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸加以控制。TNF-α是主要的炎性啟動(dòng)因子，可刺激內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)，吸引炎性細(xì)胞向炎癥部位聚集，增強(qiáng)吞噬，是能刺激氣道黏液腺體化生的細(xì)胞因子信號(hào)[11]。

牛艷慧等[12]證實(shí)氣道炎癥反應(yīng)是造成COPD患者氣道重構(gòu)及進(jìn)行性氣道阻塞的主要原因，CRP是最為敏感的炎癥蛋白。當(dāng)組織發(fā)生炎癥時(shí)，巨噬細(xì)胞釋放CRP，使血清中CRP水平明顯升高[13]。本研究顯示，無論是輕、中度還是重度COPD患者，CRP的升高是正常人的數(shù)倍，重度患者則高出正常人10倍之多。LTB4是COPD發(fā)病相關(guān)介質(zhì)中的趨化因子之一，其能吸引血小板、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞，使其在炎癥區(qū)域內(nèi)募集和活化[14]，生成大量炎性產(chǎn)物。

有研究顯示[15]，COPD患者8-ISOPG濃度較正常對(duì)照組明顯升高。其作用機(jī)制是氧化損傷后細(xì)胞膜上酯化的8-ISOPG增加，使細(xì)胞結(jié)構(gòu)、功能受損，甚至導(dǎo)致細(xì)胞死亡[16，17]，本研究輕、中、重度COPD患者 8-ISOPG濃度逐漸升高，這種變化可提示COPD病情的變化。

本研究通過輕、中、重度COPD患者外周血NE、IL-8、IL-10、LTB4、CRP、8-ISOPG水平的檢測(cè)，觀察到這些指標(biāo)在輕、中、重度COPD患者的差異，這些差異值可作為判斷COPD患者病情好轉(zhuǎn)、惡化的參考指標(biāo)，為COPD患者找到高黏液分泌的標(biāo)志物以對(duì)預(yù)測(cè)COPD轉(zhuǎn)歸的參數(shù)域值提供參考。

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（收稿日期：2015-08-21）