申 昊，鄧 念，鐘 立，茍菊花，張秉強

重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶400016

對于肝硬化患者而言，往往會因門靜脈高壓癥而導致門體側(cè)支的形成，并可進一步引起腹水、脾大及食管胃靜脈曲張等臨床表現(xiàn)。食管靜脈曲張(esophageal varices，EV)破裂出血的病死率較高，是消化內(nèi)科最常見的急危重癥之一。據(jù)相關(guān)研究統(tǒng)計，40% ～70%的肝硬化患者會出現(xiàn)EV，而其中約1/3 會發(fā)生破裂出血。對于發(fā)生破裂出血的患者而言，首次出血病死率高達10% ～50%，再出血率為50% ～80%，死亡率為30% ～70%［1-3］。近年來，EV 的內(nèi)鏡下治療技術(shù)迅速發(fā)展，現(xiàn)已成為治療EV 的首選方案［4］。然而內(nèi)鏡治療在療效顯著的同時也存在治療不徹底、術(shù)后發(fā)生再出血、形成異位栓塞等并發(fā)癥的可能［5-6］，且內(nèi)鏡治療僅能套扎食管表面粗大的曲張靜脈，并不能作用于深支及細小的靜脈，同時套扎后易使門靜脈壓力進一步加重，進而形成新的曲張靜脈，因此復發(fā)率較高?？傊瑔渭儍?nèi)鏡下套扎治療(endoscopic variceal ligation，EVL)易因治療不徹底及加重門脈壓而導致療效不夠穩(wěn)固，遠期預后欠佳。對此，國內(nèi)外多項研究表明，在套扎的基礎(chǔ)上聯(lián)用垂體后葉素或生長抑素(somatostatin，SS)及其類似物可進一步加強治療效果。根據(jù)吳浪廷、劉吉奎等［7-8］研究顯示，與垂體后葉素相比，SS及其類似物對于肝硬化EV 破裂出血的治療無論是在止血率、再出血率、不良反應(yīng)發(fā)生率還是死亡率上均有明顯優(yōu)勢。故本文通過對比已發(fā)表的有關(guān)EVL 和EVL+SS 治療肝硬化EV 的前瞻性隨機對照試驗進行Meta 分析，比較二者的療效。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索PubMed、Embase、萬方數(shù)據(jù)、CNKI、維普中文科技期刊等數(shù)據(jù)庫。檢索時間限定在1994 年1 月-2014 年8 月。中文檢索詞為:肝硬化、食管靜脈曲張、套扎、生長抑素、善寧、奧曲肽等。英文檢索詞為:cirrhosis、endoscopic ligation、esophageal varices、bleeding、somatostatin、Octreotide、Sandostatin等。語言限定為中文或英文。

1.2 納入及排除標準 納入標準:(1)研究對象均已確診肝硬化，現(xiàn)有嘔血合并(或)黑便、血紅蛋白下降等消化道出血表現(xiàn)，并經(jīng)急診胃鏡檢查確診為EV 破裂出血;(2)既往無出血史;(3)研究設(shè)計為前瞻性隨機對照研究;(4)研究內(nèi)容涉及EVL 聯(lián)合SS 與單純EVL 對EV 破裂出血患者的急診出血治療及對預防近期再出血療效的比較;(5)以全文形式發(fā)表且數(shù)據(jù)齊全的文獻(不分文種);(6)語言限定為中文和英文。排除標準:(1)研究對象同時合并肝癌或伴有除EV 外其他肝硬化所致并發(fā)癥;(2)研究對象資料不完整;(3)動物實驗、體外實驗除外;(4)綜述、病例報告、會議文章、畢業(yè)論文除外。

1.3 研究方法

1.3.1 文獻篩選:由2 名評價者按照預先制定的納入及排除標準，通過獨立閱讀所獲文獻題目和摘要各自進行文獻篩選。首先排除與納入標準明顯不符合的文獻。然后通過閱讀全文進一步篩選可能符合納入標準的文獻。最后由2 位研究者對納入的文獻進行交叉核對，當存在意見分歧時，通過討論由專家決定是否納入。

1.3.2 資料提取:由2 名研究者對已納入的文獻各自獨立進行數(shù)據(jù)提取，并交叉核對，以確保數(shù)據(jù)提取的結(jié)果一致。若有不一致，通過協(xié)商解決或向?qū)＜易稍兘鉀Q。當存在資料缺乏時，通過與作者聯(lián)系予以補充。提取資料包括:作者、發(fā)表年限、研究對象、試驗人數(shù)、試驗設(shè)計、試驗結(jié)果等。

1.3.3 文獻質(zhì)量評價:按照Cochrane 中心提供的文獻質(zhì)量評價標準Jadad 評分法［9］對納入文獻的方法學質(zhì)量進行評價。對于滿足條目標準的獲2 分，對于部分滿足或文章中未予以明確說明的獲1 分，對于不滿足的獲0 分。Jadad 評分標準最高7 分，其中評分≤2分判為低質(zhì)量文章，評分≥3 分判為高質(zhì)量文章。

1.3.4 療效判定:(1)急診曲張靜脈破裂出血止血:活動性出血經(jīng)治療后停止，生命體征恢復平穩(wěn)，無繼續(xù)嘔血和(或)黑便表現(xiàn);血紅蛋白有所回升;(2)上消化道近期再出血:急診止血成功后，在既定的隨訪時間內(nèi)再次出現(xiàn)嘔血、嘔咖啡色樣物質(zhì)、血便或黑便、胃管內(nèi)抽出血性液體、內(nèi)鏡下可見活動性出血、24 h 內(nèi)血紅蛋白下降超過20 g/L、出現(xiàn)失血性休克等癥狀，均判定為近期內(nèi)再出血。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的Rev-Man 5 進行Meta 分析，以優(yōu)勢比(OR)及其95%可信區(qū)間(95% CI)作為療效分析的統(tǒng)計量。采用I2檢驗檢測各研究組間的異質(zhì)性:I2＜20 時，認為各研究組間具有同質(zhì)性;當20≤I2≤50，認為各研究組間存在可忽略的中小量異質(zhì)性，以上兩種情況下均采用固定效應(yīng)模型合并結(jié)果;若I2＞50，則認為各研究組間存在高度異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型。不論采用固定效應(yīng)模型還是隨機效應(yīng)模型，檢驗水準均定為0.05。P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 最終納入以全文形式發(fā)表的相關(guān)文獻10 篇［10-19］，均為Jadad 評分≥3 分的高質(zhì)量文獻。研究患者共納入1 075 例，其中EVL 組520 例，EVL+SS 組555 例。各研究的基本特征如表1 所示。

2.2 療效判定 根據(jù)制定的療效判定標準總結(jié)各組的治療結(jié)果如表2 所示。

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 EVL +SS 組與EVL 組對于EV 患者首次破裂出血止血效果的評估［10-16］:在首次止血治療結(jié)束后，EVL 組292 例患者中共有243 例達到完全止血，EVL +SS 組285 例患者中共有269 例達到完全止血，I2=0，說明各組間無明顯異質(zhì)性，遂采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析。統(tǒng)計分析結(jié)果顯示，合并OR 值為3.59，其95% CI:1.97 ～6.55，說明兩組對于首次破裂出血止血效果差異有統(tǒng)計學意義(P ＜0.0001)，且EVL +SS 首次止血治療效果優(yōu)于EVL(見圖1)。

表1 納入文獻的基本特征Tab 1 The characteristics of each articles

表2 各研究組療效判定結(jié)果Tab 2 The efficacy of each group

2.3.2 對EV 患者首次破裂出血止血后近期再出血的情況分析:對于納入的9 項試驗［11-19］，I2=71%，提示存在不可忽略的異質(zhì)性(見圖2)。王勝炳及李榮萍等［18-19］的研究中，SS 的使用時間未給予明確交代;王宏志等［12］的研究中，SS 于套扎前使用2 周，套扎后未予以使用;阮運河、周根法、唐富英、楊海龍、Sung 及陳鋼等［11，13-17］的研究中，SS 從套扎前開始使用，套扎結(jié)束后持續(xù)使用2 ～5 d。故考慮套扎后SS 使用時間為異質(zhì)性的主要來源，遂在剔除套扎術(shù)后未使用SS 及套扎術(shù)后SS 使用時間不明確的3 項研究后，再次行Meta 分析。在首次止血治療結(jié)束后，EVL 組267 例患者中共有209 例未發(fā)生早期再出血，EVL +SS 組296 例患者中共有278 例未發(fā)生早期再出血，I2=20%，說明各組間異質(zhì)性可忽略，遂采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析。統(tǒng)計分析結(jié)果示，合并OR 值為4.07，95% CI:2.32 ～7.12，說明兩組對于首次破裂出血止血后預防近期再出血的效果差異有統(tǒng)計學意義(P ＜0.00001)，且EVL+SS 預防近期再出血的療效優(yōu)于單純EVL(見圖3)。

圖1 EVL 組與EVL+SS 組對肝硬化EV 破裂出血急診止血的療效比較Fig 1 Comparison of efficacy for the first EV bleeding in patients with cirrhosis between EVL group and EVL+SS group

圖2 EVL 組與EVL+SS 組預防肝硬化EV 近期再出血的療效比較Fig 2 Comparison of efficacy for the prevention of rehaemorrhagia in patients with cirrhosis between EVL group and EVL +SS group

圖3 剔除未在套扎術(shù)后明確使用SS 2 ～5 d 的3 項研究后，EVL 組與EVL+SS 組預防肝硬化EV 近期再出血的療效分析Fig 3 The analysis of efficacy for the prevention of rehaemorrhagia in patients with cirrhosis between EVL group and EVL+SS group after eliminated three trials which were not used SS or not described how to use the SS clearly

3 討論

肝硬化并發(fā)EV 破裂出血，出血量較大，病死率高。自1986 年Van Stiegmann 等［20］報道EVL 后，EVL憑借其操作簡單、效果可靠而得到迅速發(fā)展，并很快被廣泛接納和應(yīng)用，如今EVL 已經(jīng)是治療EV 破裂出血的一項重要治療措施。然而目前單純EVL 仍存在治療不徹底、術(shù)后并發(fā)癥及止血效果不夠穩(wěn)定持久等問題。舒濤、周根法等［10-11］通過臨床研究認為，在EVL的基礎(chǔ)上聯(lián)用SS，無論在急診止血還是在預防近期出血的療效上均優(yōu)于單純EVL。但王勝炳、李榮萍等［18-19］通過臨床研究認為，單純EVL 及EVL 聯(lián)合SS在預防近期出血的療效上無明顯差異。故本文通過Meta 分析對EVL 和EVL +SS 急診治療EV 破裂出血及預防近期再出血的療效進行比較。

奧曲肽(即善寧)是一種人工合成生長抑素類似藥物，其作用強而持久。其作用原理在于通過選擇性收縮內(nèi)臟血管，減少門脈血流量;同時通過抑制胃酸分泌，升高胃內(nèi)pH 值，以達到促進血小板聚集，進而對胃腸道出血起到良好的止血作用，故其對因門脈高壓引起的EV 破裂出血及其他原因引起的消化道出血均有良好的治療效果。

本文通過對多篇文獻的Meta 分析表明EVL 聯(lián)合SS 治療EV 破裂出血較單獨EVL 的療效差異有統(tǒng)計學意義，提示EVL 聯(lián)合SS 較單獨EVL 可以更有效地治療EV 破裂出血，為臨床更及時、更有效的治療EV破裂出血提供了科學合理的依據(jù)。

在針對EVL 聯(lián)合SS 對預防EV 曲張破裂出血近期再出血的療效與單獨EVL 進行比較時，因本文納入文獻間有不可忽略的異質(zhì)性，而通過仔細查閱納入文獻，發(fā)現(xiàn)李榮萍和王勝炳等［18-19］未明確交代其在EVL后SS 的使用時間，而王宏志等［12］的研究在EVL 前使用SS，EVL 后未使用SS，其余各研究組雖使用SS 時間為2 ～5 d，但根據(jù)Chitapanarux 等［21］的研究，EVL 后聯(lián)合使用SS 3 d 與使用5 d 對于再出血的療效差異并無統(tǒng)計學意義，故可認為使用SS 2 ～5 d 的各研究組間并無異質(zhì)性。依此，考慮EVL 后SS 使用時間的不同可能為異質(zhì)性的主要來源，遂在剔除未在EVL 后明確使用SS 2 ～5 d 的3 項研究后再次行Meta 分析，結(jié)果表明，在EVL 結(jié)束后持續(xù)使用2 ～5 d SS，其預防效果優(yōu)于單純EVL。然而本次納入的研究多源于中文文獻，存在一定的發(fā)表偏倚，同時因納入文獻數(shù)量有限，試驗的樣本量偏小，故結(jié)果存在一定的局限性。因此待今后更多的相關(guān)研究完善后，可行更加詳細及系統(tǒng)的評價。

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