梁 婷 LIANG Ting崔 崢 CUI Zheng陳 明 CHEN Ming

論著

常規(guī)超聲與超聲造影診斷甲狀腺結(jié)節(jié)的Meta分析

梁 婷 LIANG Ting
崔 崢 CUI Zheng
陳 明 CHEN Ming

作者單位 同濟(jì)大學(xué)附屬上海市東方醫(yī)院醫(yī)學(xué)超聲科上海 200120

目的超聲造影（CEUS）鑒別診斷甲狀腺良、惡性結(jié)節(jié)目前存在爭議，本研究通過Meta分析評價CEUS對甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷價值。資料與方法在PubMed數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫中檢索1990年1月—2014年12月以病理結(jié)果為“金標(biāo)準(zhǔn)”的關(guān)于常規(guī)超聲、CEUS鑒別診斷甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的中英文文獻(xiàn)，對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價。計算匯總敏感度、特異度及95%可信區(qū)間，并繪制匯總受試者工作特征曲線，得出Q*值。結(jié)果共納入14篇1970個結(jié)節(jié)。常規(guī)超聲、CEUS的匯總敏感度和匯總特異度分別為0.74、0.70和0.86、0.82。兩者的匯總受試者工作特征曲線下面積分別為0.84、0.93，兩者Q*值分別為0.77、0.86。結(jié)論 CEUS對甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的鑒別診斷準(zhǔn)確度較常規(guī)超聲高，但兩者對甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷均有重要意義，使甲狀腺疾病患者避免不必要的手術(shù)治療，對臨床具有重要的診斷價值。

甲狀腺結(jié)節(jié)；超聲檢查；超聲造影；造影劑；Meta分析

隨著超聲造影（CEUS）技術(shù)的發(fā)展，越來越多的學(xué)者將其應(yīng)用于甲狀腺領(lǐng)域，以提高甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的診斷準(zhǔn)確率。目前對CEUS診斷甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)的作用尚有爭議，盡管既往有學(xué)者采用Meta分析探討了CEUS診斷甲狀腺結(jié)節(jié)的作用[1-2]，但并未將CEUS與常規(guī)超聲診斷方法進(jìn)行對比，尚不能證實CEUS對甲狀腺結(jié)節(jié)的定性診斷優(yōu)于常規(guī)超聲。因此，本研究收集了國內(nèi)外關(guān)于甲狀腺結(jié)節(jié)CEUS的相關(guān)文獻(xiàn)，使用Meta分析對各種超聲方法診斷甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的數(shù)據(jù)進(jìn)行定量匯總分析，評價CEUS在甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性鑒別診斷中的價值。

1 資料與方法

1.1 資料來源 對PubMed外文數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，參照PICO法[3]，檢索詞為"(contrast enhanced ultrasound OR contrast enhanced ultrasonography OR CEUS) AND ('Thyroid Neoplasms' [Mesh]OR Thyroid Nodule OR thyroid cancer OR thyroid carcinoma)"，不限制檢索字段。對中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，檢索詞包括“甲狀腺、超聲造影/CEUS”。檢索年限為1990年1月—2014年12月，研究對象為人類。為避免漏查文獻(xiàn)，對所納入文獻(xiàn)和相關(guān)綜述中提供的參考文獻(xiàn)進(jìn)行二次檢索。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 參照Cochrane協(xié)作網(wǎng)篩選與診斷試驗組中關(guān)于診斷性研究的納入標(biāo)準(zhǔn)：①甲狀腺結(jié)節(jié)診斷前不能明確結(jié)節(jié)的性質(zhì)；②診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”為各種途徑獲得的病理組織學(xué)診斷，如粗針穿刺或手術(shù)獲得標(biāo)本組織；③常規(guī)超聲診斷與CEUS診斷為同一組病例；④能直接或間接地計算真陽性、假陽性、真陰性、假陰性值；⑤檢查數(shù)據(jù)有無重復(fù)發(fā)表，若有重復(fù)發(fā)表，則選擇最詳盡的數(shù)據(jù)或者最近發(fā)表的文獻(xiàn)；⑥樣本量≥30例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①樣本量＜30例；②不以病理組織學(xué)診斷為“金標(biāo)準(zhǔn)”或以其他為“金標(biāo)準(zhǔn)”；③綜述、會議論文、信件、評論、社論及個案報道類文獻(xiàn)；④原始文獻(xiàn)實驗設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)，如重復(fù)性研究、統(tǒng)計方法錯誤、樣本資料不全，不能直接或間接獲得四格表資料；⑤不能進(jìn)行觀察數(shù)據(jù)合并的文獻(xiàn)及病理“金標(biāo)準(zhǔn)”不能明確結(jié)節(jié)性質(zhì)的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)評價標(biāo)準(zhǔn) 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的用于診斷性Meta分析的診斷試驗準(zhǔn)確性研究質(zhì)量（quality assessment of diagnostic accuracy studies，QUADAS）[4]標(biāo)準(zhǔn)評價文獻(xiàn)質(zhì)量。根據(jù)14個條目評價診斷性Meta分析中納入原始文獻(xiàn)的質(zhì)量，每個研究都按照“符合”、“不符合”、“不確定”進(jìn)行評價。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Meta-Disc 1.4和STATA 12.0軟件，用Q檢驗和Inconsistency（I2）評價非閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性；按照相應(yīng)的效應(yīng)模型，分別對常規(guī)超聲和CEUS兩種診斷方法計算敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比、診斷比值比及相應(yīng)的95%可信區(qū)間（CI）；繪制森林圖和匯總受試者工作特征（SROC）曲線；分別對常規(guī)超聲和CEUS研究的漏斗圖進(jìn)行線性回歸，并計算P值檢測文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚；進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索獲得252篇文獻(xiàn)，根據(jù)題名和摘要排除不相關(guān)文獻(xiàn)118篇，對剩余的134篇按全文進(jìn)行篩查，最終納入14篇文獻(xiàn)用于Meta分析，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)基本信息 通過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要和全文，最終納入14篇文獻(xiàn)，研究甲狀腺結(jié)節(jié)病灶共計1970個，其中惡性結(jié)節(jié)1012個，良性結(jié)節(jié)958個（表1）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

表1 納入14篇研究的基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價 對納入的14篇文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，1篇文獻(xiàn)達(dá)到13條標(biāo)準(zhǔn)，4篇達(dá)到12條標(biāo)準(zhǔn)，7篇達(dá)到11條標(biāo)準(zhǔn)，1篇達(dá)到10條標(biāo)準(zhǔn)，1篇達(dá)到9條標(biāo)準(zhǔn)。

2.4 異質(zhì)性評價 常規(guī)超聲診斷的異質(zhì)性結(jié)果：敏感度、特異度、OR值均存在異質(zhì)性（I2=94.2%、95.2%、94.5%）。CEUS診斷的異質(zhì)性結(jié)果：敏感度、特異度、OR值均存在異質(zhì)性（I2=80.6%、92.5%、84.8%）。由于兩種檢查方法數(shù)據(jù)間均存在較高的異質(zhì)性，需采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行匯總分析，擬合SROC曲線。

2.5 統(tǒng)計分析結(jié)果 對所有納入研究的常規(guī)超聲和CEUS的敏感度和特異度等診斷信息進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，常規(guī)超聲、CEUS的匯總敏感度、特異度森林圖和SROC曲線見圖2～4，匯總敏感度、特異度、陽性和陰性似然比、曲線下面積及Q*值、診斷比值比見表2。甲狀腺結(jié)節(jié)常規(guī)超聲診斷的SROC曲線和CEUS診斷的SROC曲線進(jìn)行對比，CEUS診斷的SROC曲線更靠近圖像的左上角，其SROC曲線下面積更大，表明CEUS診斷的準(zhǔn)確性比超聲高。應(yīng)用漏斗圖法檢測了發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示常規(guī)超聲及CEUS斜率系數(shù)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.33、0.63，P＞0.05），表明不存在發(fā)表偏倚。

圖2 常規(guī)超聲敏感度（A）及特異度（B）森林圖

圖3 CEUS敏感度（A）及特異度（B）森林圖

表2 甲狀腺結(jié)節(jié)常規(guī)超聲和CEUS診斷指標(biāo)比較

圖4 常規(guī)超聲（A）及CEUS（B）的SROC曲線

2.6 敏感性分析 將所有研究文獻(xiàn)逐一剔除，Meta分析結(jié)果顯示，匯總結(jié)果未見明顯改變，表明納入的文獻(xiàn)穩(wěn)定性較好。

3 討論

近年甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病率呈上升趨勢，尸檢報道顯示其發(fā)病率為50%～65%[19]，其中5%～15%為惡性[20]。常規(guī)超聲是最基本的檢查手段，《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》建議所有的甲狀腺結(jié)節(jié)患者均行超聲檢查[21-22]，超聲診斷惡性結(jié)節(jié)的標(biāo)準(zhǔn)包括結(jié)節(jié)形態(tài)不規(guī)則、聲暈消失、微鈣化等[23]，但目前常規(guī)超聲檢查對甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)的鑒別精確度不足，漏診、誤診的主要原因包括多源性結(jié)節(jié)并存、部分結(jié)節(jié)聲像圖表現(xiàn)不典型等[24]。

盡管CEUS技術(shù)可用于鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性，但是目前對其鑒別診斷價值尚無定論，主要原因為沒有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。Yu等[1]與柏剛等[2]對CEUS診斷甲狀腺結(jié)節(jié)的作用進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果提示CEUS在鑒別診斷中具有較高的敏感度和特異度，但2篇文獻(xiàn)的作者并未將CEUS與常規(guī)超聲診斷方法進(jìn)行對比，即無法證明CEUS對甲狀腺結(jié)節(jié)的定性診斷是否優(yōu)于常規(guī)超聲。

為此，本研究收集了國內(nèi)外關(guān)于甲狀腺結(jié)節(jié)CEUS的相關(guān)文獻(xiàn)，使用Meta分析對各種超聲方法診斷甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的數(shù)據(jù)進(jìn)行定量匯總分析，將CEUS與常規(guī)超聲診斷甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的價值進(jìn)行對比，評價CEUS在甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性鑒別診斷中的價值。

當(dāng)SROC曲線下面積≤0.5時，說明無診斷價值，0.5＜曲線下面積≤0.7時診斷價值較低，0.7＜曲線下面積≤0.9時診斷價值較高，曲線下面積＞0.9時診斷價值很高。Q*值反映了ROC曲線與左上角的接近程度，可以對診斷性試驗的綜合能力進(jìn)行判斷，Q*值越大表示診斷性試驗的準(zhǔn)確率越高。本研究中，常規(guī)超聲、CEUS的曲線下面積分別為0.84和0.93，Q*值分別為0.77和0.86，表明兩者診斷準(zhǔn)確率均較高，且CEUS對甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的診斷價值高于常規(guī)超聲。

由Meta分析結(jié)果可見，常規(guī)超聲與CEUS數(shù)據(jù)間均存在較高的異質(zhì)性，其可能原因為不同文章選取的甲狀腺結(jié)節(jié)大小不同、結(jié)節(jié)類型構(gòu)成比不同，不同超聲儀器、造影劑及操作者主觀判斷導(dǎo)致圖像分析偏差。CEUS診斷甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的標(biāo)準(zhǔn)差異也會產(chǎn)生異質(zhì)性，本研究納入的14篇文獻(xiàn)中，多數(shù)[5-9,11-18]以甲狀腺結(jié)節(jié)血流灌注分布類型（不均勻強(qiáng)化及低增強(qiáng)）和（或）血流灌注時間（“慢進(jìn)快出”）作為診斷惡性甲狀腺結(jié)節(jié)的標(biāo)準(zhǔn)，少數(shù)研究[10]以時間-強(qiáng)度曲線形態(tài)（下降支呈不規(guī)則多相型）作為診斷惡性甲狀腺結(jié)節(jié)的標(biāo)準(zhǔn)。此外，診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”的不同也可能產(chǎn)生異質(zhì)性，本研究納入文獻(xiàn)中，11個研究以手術(shù)活檢組織學(xué)病理結(jié)果作為診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”，3個研究以組織或細(xì)胞穿刺病理結(jié)果作為“金標(biāo)準(zhǔn)”，成為異質(zhì)性的來源。

本研究可能存在的偏倚包括：①文獻(xiàn)較少，僅納入采用CEUS與常規(guī)超聲同時鑒別診斷甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)的研究，對于缺少常規(guī)超聲診斷作為對比的文獻(xiàn)未采納；②本文的檢索語言僅包括中文及英文，可能存在語言偏倚；③兩種檢查方法診斷甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)均為非量化診斷，且沒有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)；④對于Meta分析結(jié)果而言，大樣本研究的影響要大于小樣本研究，會產(chǎn)生潛在的偏倚。

總之，CEUS對甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)的判斷具有較高的價值，可作為常規(guī)超聲診斷的補充手段。以常規(guī)超聲為基礎(chǔ)，選擇需要行CEUS的結(jié)節(jié)，兩者相互結(jié)合檢查對甲狀腺結(jié)節(jié)的性質(zhì)進(jìn)行評估，使甲狀腺疾病患者避免不必要的手術(shù)治療。而CEUS在甲狀腺疾病診斷中的應(yīng)用潛能，尚需制訂統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)及更高質(zhì)量、大樣本研究進(jìn)行探討。

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（本文編輯 張春輝）

Conventional and Contrast-enhanced Ultrasonography in Diagnosis of Thyroid Nodules: A Meta-analysis

PurposeThere is no agreement for contrast enhanced ultrasound (CEUS) in differential diagnosis of benign and malignant thyroid nodules. This paper aims to evaluate the diagnostic value of the conventional and contrast-enhanced ultrasonography in the diagnosis of thyroid nodule by meta analysis.Materials and MethodsLiterature search was performed in PubMed,CNKI and Wanfang databases to identify relevant English and Chinese literatures by using pathological results as the gold standard from January 1990 to September 2014. The quality of each selected study was evaluated by QUADAS. The pooled weighted sensitivity,specificity and the corresponding 95% CI were calculated. Summary receiver operating characteristic curves (SROC),area under curve (AUC) and the Q* index were also calculated.ResultsA total of 14 literatures (1970 nodules) were included,the pooled weighted sensitivity and specificity of conventional ultrasonography were 0.74 and 0.70; those of contrast-enhanced ultrasonography were 0.86 and 0.82. The AUC by using the two methods were 0.84 and 0.93,respectively,and the Q* index were 0.77 and 0.86,respectively.ConclusionIn the diagnosis of thyroid nodule,the accuracy of contrast-enhanced ultrasonography is better than conventional ultrasound; however,both of them have high clinical value in the diagnosis of thyroid nodule,thus they are helpful in avoidance of unnecessary surgical treatment in patients with thyroid disease.

Thyroid nodule; Ultrasonography; Contrast-enhanced ultrasonography; Contrast media; Meta-analysis

10.3969/j.issn.1005-5185.2015.11.021

陳 明

Department of Ultrasound,the East Hospital Affiliated to Tongji University,Shanghai 200120,China

Address Correspondence to: CHEN Ming E-mail: mingchen1283@vip.163.com

浦東新區(qū)衛(wèi)生行業(yè)科研專項課題（PW2013E-1）；上海市衛(wèi)生和計劃生育委員會科研課題（201440335）；上海市浦東新區(qū)衛(wèi)生系統(tǒng)重點學(xué)科群建設(shè)資助（PWZxq2014-01）；同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院青年項目（DFQH-Q16）。

R736.1；R730.41

2015-05-29

修回日期：2015-09-18

中國醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志2015年 第23卷11期：871-875

Chinese Journal of Medical Imaging 2015 Volume 23(11): 871-875