張杰 劉維達(dá)（北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病研究所真菌科，南京210042）

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細(xì)菌菌群在宿主抗真菌防御機(jī)制中的研究進(jìn)展

張杰 劉維達(dá)
（北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病研究所真菌科，南京210042）

【摘要】人類(lèi)體表及體內(nèi)存在著共生的豐富多樣的大量微生物，即微生物群落。受遺傳和免疫因素的影響，每個(gè)個(gè)體都有其特定的“微生物指紋”[1?2]。隨著分子技術(shù)的發(fā)展，這些群落的多樣性組成逐漸被揭開(kāi)。近年來(lái)，微生物群落在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮的作用受到了重視，這其中就包括抗真菌的宿主防御。細(xì)菌群落可通過(guò)定植抗力、抑制念珠菌毒力、維持上皮完整性、調(diào)節(jié)黏膜抗真菌免疫應(yīng)答等方面參與抗真菌宿主防御。

【關(guān)鍵詞】抗真菌宿主防御；念珠菌；微生物群落；真菌群落；免疫調(diào)節(jié)

人體體表及體內(nèi)（口腔、咽喉、皮膚、胃腸道、泌尿生殖道遠(yuǎn)端）等部位存在大量與人類(lèi)長(zhǎng)期共棲共生的微生物群落，包括細(xì)菌、古菌、真菌和病毒等。狹義的微生物群落是指身體各部位的細(xì)菌菌落，目前大多數(shù)研究也是針對(duì)細(xì)菌群落展開(kāi)的。然而，隨著新一代測(cè)序技術(shù)的不斷發(fā)展應(yīng)用，人們對(duì)人體各部位微生物群落的多樣性及豐度有了新的認(rèn)識(shí)。真菌群落雖然數(shù)量較少，但也是微生物群組的重要組成成分。微生物群落不僅在人體代謝過(guò)程中起重要作用，對(duì)于免疫系統(tǒng)的正常運(yùn)作也是必不可少的，這其中就包括了抗真菌的宿主防御。本文就真菌群落的組成、細(xì)菌菌群在抗真菌宿主防御方面發(fā)揮的作用以及細(xì)菌?宿主?真菌間相互作用的研究近況進(jìn)行綜述。

1　 人類(lèi)共生真菌群落

細(xì)菌幾乎構(gòu)成了我們?nèi)梭w各部位的全部微生物負(fù)荷，相比之下，真菌的數(shù)量則小得多，但他們對(duì)人體健康也有著非常重要的影響，例如，真菌是人體潛在的病原體（如念珠菌屬），并作為某些炎癥性疾病的輔助因子發(fā)揮作用[3?4]。隨著更為敏感的檢測(cè)技術(shù)如真菌18S rDNA和（或）ITS序列高通量測(cè)序和分析的應(yīng)用，真菌菌群研究越來(lái)越受到了關(guān)注。在此，我們總結(jié)了口腔、腸道、女性泌尿生殖道、皮膚、呼吸道的主要共生真菌（見(jiàn)表1）。

表1　正常人體不同部位的主要共生真菌Tab．1 Dominant fungal species at different sites of normal people

1．1 口腔真菌菌落

一項(xiàng)基于培養(yǎng)的研究表明，來(lái)自于同一城市的172名健康志愿者中，25%～60%有口腔真菌的定植（幾乎全部為念珠菌菌種），且定植率與年齡呈正相關(guān)[5]。而在另一項(xiàng)研究中，研究者分析了不同種族背景的20名健康志愿者的口腔沖洗液，結(jié)果發(fā)現(xiàn)真菌存在于所有個(gè)體中[6]。在這些個(gè)體中，共檢測(cè)到101種真菌，其中，念珠菌最為普遍（75%的參與者均檢測(cè)到），其次是枝孢菌屬（65%），短梗霉屬（50%），除念珠菌外的其他酵母菌目（50%）、曲霉屬（35%）、鐮刀菌屬（30%）及隱球菌屬（20%）。另一項(xiàng)12名健康志愿者的檢測(cè)結(jié)果與上述類(lèi)似，其中，畢赤菌屬為酵母目中的主要種類(lèi)[7]?？谇徊煌课蝗缪例l、牙菌斑、腭、舌、喉嚨的真菌群落差異仍有待進(jìn)一步研究。

1．2 腸道真菌群落

關(guān)于腸道真菌菌落的最新研究來(lái)自于Hoff?mann等人[8]，他們?cè)?8名健康人糞便標(biāo)本中都檢測(cè)到了真菌，可歸為兩個(gè)門(mén)，即子囊菌門(mén)和擔(dān)子菌門(mén)。在屬水平，酵母屬（89%）、念珠菌屬（57%）和枝孢屬（42%）最多。真菌負(fù)荷量與普氏菌／擬桿菌比例呈正相關(guān)。1．3 陰道真菌群落

在494名高加索無(wú)癥狀育齡婦女中，使用焦磷酸測(cè)序法共檢測(cè)到了196個(gè)操作分類(lèi)單元（OTU），在種類(lèi)繁多的定植真菌物種中，念珠菌屬為優(yōu)勢(shì)菌。70%的樣本中檢測(cè)到了念珠菌，其中82%為白念珠菌[9]。我國(guó)也有學(xué)者用類(lèi)似方法檢測(cè)了39名健康女性陰道真菌，念珠菌陽(yáng)性克隆子比例占41．18%[10]。

1．4 皮膚真菌群落

馬拉色菌菌種構(gòu)成了正常人群面部及前臂真菌群落的優(yōu)勢(shì)菌（隨時(shí)間推移相對(duì)穩(wěn)定的菌種，且有宿主特異性）[11?12]。非馬拉色菌及絲狀真菌構(gòu)

成了面部常駐真菌群落的20%。在頭皮部位，枝頂孢屬為優(yōu)勢(shì)菌，而馬拉色菌豐度相對(duì)較低[13]。Keisha Findley等人檢測(cè)了10名健康志愿者的14個(gè)部位的真菌群落。其中，11個(gè)軀干部位以及上肢基本被馬拉色菌屬所占據(jù)，共檢出11個(gè)種，在這11個(gè)種范圍內(nèi)，不同部位菌種組成互不相同。而在3個(gè)足部部位即足跟、趾甲及足趾間則展現(xiàn)出了高度多樣性的真菌群落。皮膚的生理特點(diǎn)及部位差異可能塑造了不同的真菌群落[14]。

1．5 呼吸道真菌群落

Carpagnano等[15]分別對(duì)平均年齡65歲的健康志愿者和肺癌患者的呼出氣體冷凝液及支氣管肺泡灌洗液進(jìn)行培養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)健康志愿者標(biāo)本無(wú)菌生長(zhǎng)，而肺癌患者可檢測(cè)到黑曲霉、褐黃曲霉及部分青霉菌屬真菌。同時(shí)使用核酸測(cè)序法對(duì)健康志愿者肺泡灌洗液進(jìn)行檢測(cè)，也幾乎檢測(cè)不到真菌定植。

2　 微生物群落和免疫系統(tǒng)之間的相互作用

2．1 細(xì)菌?真菌相互作用

念珠菌是條件致病菌，為人類(lèi)正常菌群，正常情況下與機(jī)體處于共生狀態(tài)。但在某些因素影響下，如黏膜屏障完整性的破壞、宿主的免疫功能受損、真菌毒力增強(qiáng)等，可轉(zhuǎn)為致病狀態(tài)，引起皮膚、黏膜感染甚至威脅生命的系統(tǒng)念珠菌感染。

細(xì)菌的定植抗力 黏膜表面細(xì)菌的競(jìng)爭(zhēng)性駐留對(duì)潛在病原微生物如真菌病原體的入侵具有防御作用。一項(xiàng)國(guó)外研究分離了1 000名健康絕經(jīng)前婦女的3種乳酸桿菌菌株，通過(guò)體外研究的方法證實(shí)了他們可釋放H2O2和桿菌素樣物質(zhì)，共同抑制了病原真菌的生長(zhǎng)[16]。

抑制酵母?菌絲轉(zhuǎn)換 銅綠假單胞菌和糞腸球菌可抑制菌絲的形態(tài)形成，使其維持在共生狀態(tài)[17]。乳酸桿菌是存在于人類(lèi)腸道、陰道非常重要的一大類(lèi)常駐菌，其無(wú)氧酵解的副產(chǎn)物短鏈脂肪酸（SCFAs），已被證明可抑制白念珠菌出芽繁殖及菌絲生長(zhǎng)[18]。另外，乳酸桿菌還可降低陰道pH值，從而抑制酵母相向菌絲相的轉(zhuǎn)化，阻止了潛在的念珠菌相關(guān)疾病[19]。

維持上皮完整性 SCFAs通過(guò)誘導(dǎo)腸道上皮細(xì)胞產(chǎn)生抗菌肽LL?37，參與維持了上皮屏障的完整性[20?21]。一項(xiàng)以小鼠為模型的研究發(fā)現(xiàn)，固有層樹(shù)突狀細(xì)胞CD103（＋）CD11b（＋）亞群與細(xì)菌鞭毛蛋白相互作用后將大量產(chǎn)生IL?23，從而誘導(dǎo)IL?22依賴(lài)性C型凝集素RegⅢγ的產(chǎn)生，進(jìn)一步證明了細(xì)菌可誘導(dǎo)上皮防御作用增強(qiáng)[22]。此外，小鼠腸道正常細(xì)菌可影響腸道黏液層，增強(qiáng)上皮機(jī)械防御作用[23]。

免疫缺陷的存在是真菌從共生狀態(tài)轉(zhuǎn)向病原狀態(tài)的另一個(gè)重要因素。目前認(rèn)為，免疫系統(tǒng)的完整及細(xì)菌的保護(hù)作用（定植抗力和維持上皮屏障功能完整）共同影響念珠菌的定植或侵入。例如，在一個(gè)胃腸道念珠菌定植的小鼠模型中，只有中性粒細(xì)胞減少和黏膜損傷共同作用才能形成真菌血癥，兩者單方面作用均不能引起真菌的病理學(xué)模型[24]。

2．2 微生物群落對(duì)于宿主抗真菌免疫防御的影響

最近的一項(xiàng)研究從某種程度上闡明了宿主、細(xì)菌群落和抗真菌免疫之間復(fù)雜而多向的相互作用。該研究比較了慢性黏膜念珠菌病（CMC）、高IgE綜合癥（HIES）患者和健康對(duì)照組的5個(gè)不同部位的皮膚微生物群落，結(jié)果表明與正常人相比，CMC 和HIES患者正常菌群數(shù)量（如棒狀桿菌屬）減少，而革蘭陰性桿菌，尤其是假單胞菌屬數(shù)量增多，該菌屬在接下來(lái)的外周血單核細(xì)胞刺激試驗(yàn)中可抑制對(duì)抗白念珠菌和金黃色葡萄球菌的細(xì)胞因子，而正常棒狀桿菌則不會(huì)產(chǎn)生上述抑制。這項(xiàng)研究表明了STAT1和STAT3基因突變不只是直接影響Th1和Th17免疫應(yīng)答，還可造成皮膚菌群的變化，間接地使抗病原微生物免疫缺陷更為嚴(yán)重[25]。另一項(xiàng)在免疫缺陷患者（主要是HIES患者）中進(jìn)行的研究與上述研究結(jié)論類(lèi)似，該研究證實(shí)了免疫缺陷患者皮膚正常菌群如馬拉色菌減少，而機(jī)會(huì)致病菌如念珠菌和曲霉菌增多，這意味著易感人群如原發(fā)性免疫缺陷癥患者的皮膚為復(fù)發(fā)性真菌感染提供了潛在的生態(tài)源位[26]。

幾種共生細(xì)菌如乳酸菌、梭狀芽胞桿菌、分節(jié)絲狀菌（SFB）、脆弱類(lèi)桿菌[27?30]已被證明可通過(guò)多種途徑調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，并推斷其可能在調(diào)控抗真菌免疫應(yīng)答中發(fā)揮作用。目前的研究認(rèn)為，Th1細(xì)胞、Th17細(xì)胞、固有淋巴細(xì)胞（ILCs）和起到抗炎作用的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）之間協(xié)調(diào)而平衡的相互作用不僅是清除病原真菌的重要條件，也是確保自身平衡環(huán)境的基礎(chǔ)。目前的抗真菌免疫研究大多集中在IL?22、IL?17和Treg細(xì)胞，也有少部分研究IgA的文獻(xiàn)。下面將具體闡述。

通過(guò)Th17細(xì)胞、免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞及固有淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)抗真菌細(xì)胞免疫 Th17細(xì)胞所產(chǎn)生的IL?22和IL?17以及分布在屏障部位的第三類(lèi)固有淋巴細(xì)胞構(gòu)成了念珠菌黏膜免疫應(yīng)答的重要組成部分[31]。IL?17作用復(fù)雜，既有抵抗真菌感染的作用，又可能在念珠菌感染的病理過(guò)程中發(fā)揮作用。而IL?22則具有獨(dú)特的抗真菌防御作用[32]。吲哚胺2，3?雙加氧酶1（IDO1）誘導(dǎo)產(chǎn)生的色氨酸代謝物是有效的抗炎物，能確保黏膜屏障健全并抵抗真菌定植。在IDO1陰性的小鼠模型中，乳酸桿菌可產(chǎn)生色氨酸衍生物（IAId），與固有淋巴細(xì)胞表面的芳香烴受體結(jié)合后可誘導(dǎo)其產(chǎn)生IL?22，在腸道上皮和陰道均可發(fā)揮黏膜保護(hù)作用并抵抗念珠菌定植[27]。對(duì)小鼠系統(tǒng)性給予細(xì)菌鞭毛蛋白可誘導(dǎo)產(chǎn)生IL?22介導(dǎo)的腸黏膜保護(hù)作用[22]。另一方面，以無(wú)菌小鼠及抗生素誘導(dǎo)腸道菌群耗竭小鼠為對(duì)象的研究都證明了腸道細(xì)菌可通過(guò)上皮細(xì)胞表達(dá)IL?25來(lái)抑制第三類(lèi)固有淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的IL?22[33]。

SFB可產(chǎn)生芽孢，是與梭狀芽胞桿菌相關(guān)的革蘭氏陽(yáng)性菌，緊密地貼附于鼠回腸末端的上皮細(xì)胞表面，其誘導(dǎo)產(chǎn)生的血清淀粉樣蛋白A可誘導(dǎo)樹(shù)突狀細(xì)胞產(chǎn)生IL?6和IL?23，從而可在小腸固有層誘導(dǎo)Th17細(xì)胞的分化及產(chǎn)生IL?17和IL?22[28]。此外，固有層巨噬細(xì)胞在腸道共生細(xì)菌菌群的影響下，可產(chǎn)生IL?1β，直接作用于T細(xì)胞，使其分化成腸道穩(wěn)態(tài)Th17細(xì)胞[34]。然而，16S rRNA的測(cè)序表明SFB僅在年輕人群中定植，因此SFB對(duì)人類(lèi)的免疫調(diào)節(jié)作用有待進(jìn)一步確認(rèn)[35]。

Treg細(xì)胞在抗真菌感染免疫中起到保護(hù)作用。有研究表明，在小鼠急性口腔念珠菌感染模型及體外實(shí)驗(yàn)中，Treg細(xì)胞均可協(xié)同刺激IL?17細(xì)胞因子分泌，增強(qiáng)了真菌清除作用，而在感染后期，Treg則起到炎癥抑制作用[36]。人類(lèi)有針對(duì)黏膜真菌（煙曲霉和白念珠菌）的大量特異性CD4＋CD25＋Foxp3＋Treg細(xì)胞，可抑制促炎癥免疫應(yīng)答，保持腸道穩(wěn)態(tài)（維持共生狀態(tài)）[37]。脆弱類(lèi)桿菌產(chǎn)生的分子多糖A（PSA）可通過(guò)直接刺激TLR2誘導(dǎo)產(chǎn)生Treg細(xì)胞[30]。Atarashi等[29]研究發(fā)現(xiàn)，來(lái)自于人類(lèi)糞便的某些梭狀芽胞桿菌菌株毒力弱，可通過(guò)產(chǎn)生短鏈脂肪酸、提供非特異細(xì)菌抗原來(lái)誘導(dǎo)結(jié)腸特異性Treg細(xì)胞（針對(duì)梭狀芽胞桿菌）的大量增殖與分化。

黏膜水平的體液免疫 迄今為止大多數(shù)研究都集中在抗真菌的細(xì)胞免疫上，而關(guān)于宿主防御的體液免疫機(jī)制方面少之甚少。Geetha等[38]發(fā)現(xiàn)人血漿IgA可與酵母菌多糖結(jié)合，提示可能在真菌引起的免疫應(yīng)答中發(fā)揮作用。在另一項(xiàng)研究中，Men?donca等[39]給予42名健康老年人服用益生菌（干酪乳桿菌和短雙歧桿菌）每周3次，共1個(gè)月。比較服用前后唾液樣本，結(jié)果發(fā)現(xiàn)62%參與者抗念珠菌IgA水平較之前顯著上升，其中，只有2／3參與者同時(shí)有念珠菌載量小幅下降，IgA的抗真菌免疫的作用證據(jù)尚不足。因此，關(guān)于體液免疫在抗真菌感染方面的作用有待進(jìn)一步研究。

3　 細(xì)菌微生態(tài)研究對(duì)真菌感染及治療方面的啟示

早在微生物群落基因測(cè)序之前就已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)了細(xì)菌群落的變化對(duì)真菌群落的影響以及對(duì)真菌疾病易感性的影響。細(xì)菌的定植抗力下降有利于念珠菌定植并使組織侵襲的風(fēng)險(xiǎn)增加。

抗癌治療可誘發(fā)人類(lèi)真菌感染。預(yù)防性或治療性使用抗生素可擾亂正常菌群，而化療藥物對(duì)微生物群落的影響近年來(lái)受到了關(guān)注。Montassier等[40]發(fā)現(xiàn)，8名霍奇金淋巴瘤患者在接受骨髓移植前調(diào)節(jié)性化療7 d后（期間未予抗菌藥物及營(yíng)養(yǎng)支持），通過(guò)大便檢測(cè)到的腸道菌群數(shù)量及多樣性均較前顯著降低，柔嫩梭菌屬顯著減少，而埃希菌屬增多。雖然沒(méi)有直接評(píng)價(jià)與真菌菌群和真菌疾病的關(guān)系，但從有抗炎作用的細(xì)菌菌種減少，以及厚壁菌門(mén)與擬桿菌門(mén)比例增加推斷，化療藥物可降低微生物菌群定植抗性，增加黏膜炎癥及感染患病風(fēng)險(xiǎn)[41]。

在真菌感染治療方面，利用微生物群落治療目前僅限于補(bǔ)充有益菌株（益生菌）。在一項(xiàng)小樣本非對(duì)照試驗(yàn)中，給予30名實(shí)驗(yàn)室檢查證實(shí)的外陰陰道念珠菌病患者由兩株益生菌組成的緩釋陰道栓劑，即發(fā)酵乳桿菌LF10和嗜酸乳桿菌AL02，這兩種菌在體外試驗(yàn)中被證實(shí)有較強(qiáng)的念珠菌抑菌活性。第1周每晚1片，之后3周每3晚1片，之后每周1片使用1個(gè)月。第1個(gè)月有87%患者陰道感染治愈，但第2個(gè)月結(jié)束時(shí)12%有輕度復(fù)發(fā)[42]。該研究為RVVC的治療提供了新的思路，但若確立其治療地位，還需大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以及設(shè)立抗真菌治療對(duì)照組，并進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪(fǎng)。相反，也有研究發(fā)現(xiàn)，VCC患者和健康對(duì)照組陰道菌群組成及多樣性并無(wú)明顯差異，大部分VCC患者含有豐富的乳酸桿菌[43]。這使得宿主與菌群及疾病易感之間的關(guān)系更加復(fù)雜而難以理解。除調(diào)節(jié)菌群構(gòu)成外，細(xì)菌群落還可通過(guò)影響微生物與宿主之間相互作用時(shí)的某些代謝途徑來(lái)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)?？诜SA可阻止小鼠罹患實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎[44]。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，口腔常駐菌畢赤酵母菌分泌蛋白可在體外通過(guò)抑制營(yíng)養(yǎng)攝入抑制念珠菌生長(zhǎng)、黏附及菌膜形成，在口腔念珠菌感染的小鼠模型中顯示了很高的治愈率[7]。

4　 結(jié)論及展望

隨著人類(lèi)微生物群落構(gòu)成成分的揭示，宿主??真菌復(fù)雜的相互作用有了進(jìn)一步的研究。共生細(xì)菌群落可影響宿主?真菌關(guān)系，它們參與構(gòu)成了宿主免疫系統(tǒng)并通過(guò)調(diào)節(jié)某些免疫細(xì)胞、免疫因子來(lái)影響宿主的抗真菌防御免疫反應(yīng)。對(duì)于相關(guān)細(xì)菌菌種及其涉及的代謝和分子機(jī)制的更深入的研究可為將來(lái)的真菌治療提供依據(jù)。發(fā)展病原菌特異性抗生素治療十分必要，其可避免影響有益的細(xì)菌與真菌相互作用，從而避免菌群失調(diào)所造成的一系列臨床問(wèn)題。除此之外，利用菌群，如“移植”正常菌群、補(bǔ)充有益菌株、選擇性移除有害菌株，或者通過(guò)干預(yù)細(xì)菌?免疫系統(tǒng)相互作用的主要途徑中的代謝物質(zhì)，未來(lái)可能發(fā)展為傳統(tǒng)抗真菌治療的有效輔助方法。

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·綜述·

[收稿日期]2015?04?25 [本文編輯] 王 飛

【文章編號(hào)】1673?3827（2015）10?0302?05

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B

【中圖分類(lèi)號(hào)】R 519

通訊作者：劉維達(dá)，E?mail：liumyco＠hotmail．com

作者簡(jiǎn)介：張杰，女（漢族），博士研究生在讀．E?mail：zhangjiesallyl ＠163．com