呂 博 陳艷華

（南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，湖南 衡陽 421000）

TrkB與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展

呂 博 陳艷華

（南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，湖南 衡陽 421000）

腫瘤是威脅人類健康最主要病種之一，其臨床危害性主要體現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞高侵襲轉(zhuǎn)移性和難治性。因此，加深對腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)制的進(jìn)一步認(rèn)識和了解，可有效提高腫瘤患者臨床療效。相關(guān)醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，酪氨酸激酶受體B（TrkB）表達(dá)與腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系，腦源性生長因子（BDNF）/TrkB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活賦予失巢凋亡抑制能力、血管生成等能力，為其擴(kuò)散到遠(yuǎn)隔部位繼續(xù)生長提供基礎(chǔ)條件。本研究旨在通過對TrkB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移過程中的作用進(jìn)行綜述，為臨床治療提供參考意見。

酪氨酸激酶受體B；腫瘤；侵襲轉(zhuǎn)移

相關(guān)醫(yī)學(xué)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)[1]，Trk信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在腫瘤病情發(fā)展過程中，具有重要調(diào)控作用。其作為原癌基因，是促使纖維細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的重要參與機(jī)制。Trk家族成員的胞內(nèi)區(qū)有高度同源性，目前已知的該家族編碼的NT受體有TrkA、TrkB和TrkC，其對應(yīng)的配體分別是：神經(jīng)生長因子（NGF）、腦源性生長因子（BDNF）和NT4/5，其中 BDNF對TrkB活性最高。近年來，關(guān)于腦源性生長因子（BDNF）/TrkB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在不同類型腫瘤中的表達(dá)及其與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移關(guān)系，尚未得出明確的結(jié)論。在已經(jīng)發(fā)表的醫(yī)學(xué)研究論文中，關(guān)于TrkB與卵巢癌、胰腺癌、前列腺腫瘤、肝癌、胃癌和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌等腫瘤疾病的侵襲轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系進(jìn)行闡述，在相關(guān)方面已取得一定成就。本文就腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)內(nèi)容最新研究進(jìn)展作一綜述。

1 TrkB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路機(jī)制

TrkB及周圍區(qū)域被激活之后，可以促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放，釋放的Ca2+可以起到激活PLC-γ通路的作用。另一方面，BDNF作用于位于神經(jīng)突觸前、后膜的TrkB受體，使下游 PI3K/mTOR信號通路激活并提高局部區(qū)域蛋白質(zhì)合成相關(guān)能力；TrkB可以通過與actin/Myo6/ GIPC1復(fù)合物進(jìn)行結(jié)合，達(dá)到激發(fā)含有神經(jīng)遞質(zhì)的突觸小泡運(yùn)動增加，增強(qiáng)突觸間的信息傳遞的作用[2-3]。還有最后一點，其他小分子離子由于電壓依從性的特點，可以通過陽離子通道激活TrkB。不論是Ca2+釋放激活PLC-γ通路，亦或是小分子通過陽離子通道激活TrkB，都可以導(dǎo)致下游不同信號通路的級聯(lián)反應(yīng)，為腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移提供理論依據(jù)。

2 TrkB 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中的作用

Trk的不同表達(dá)意義反映了腫瘤生成過程中復(fù)雜的調(diào)控機(jī)制和環(huán)境影響因素利用基因轉(zhuǎn)染過表達(dá)TrkB的NB細(xì)胞。在已經(jīng)發(fā)表的相關(guān)醫(yī)學(xué)論文中，已明確指出，當(dāng)神經(jīng)母細(xì)胞瘤（NB）組織中TrkA和TrkC過度表達(dá)時，患者預(yù)后情況較TrkB和BDNF過度表達(dá)時預(yù)后更好，且往往當(dāng)TrkB和BDNF過度表達(dá)時則提示預(yù)后不良，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量[4]。

相關(guān)研究結(jié)果表明，上皮細(xì)胞表達(dá)TrkB具有抗失巢凋亡的能力，又稱為錨定依賴型細(xì)胞死亡。在腫瘤疾病發(fā)生過程中，惡性腫瘤細(xì)胞從瘤體脫落后并不會發(fā)生失巢凋亡，而是通過某種途徑遷移到其他部位之后再次生長。那么，我們可初步得出結(jié)論，失巢凋亡抑制是轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞在循環(huán)系統(tǒng)中再生存的基礎(chǔ)[5]。而相關(guān)研究也指出，惡性腫瘤細(xì)胞失巢凋亡抑制能力是在TrkB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路通過上調(diào)肝細(xì)胞生長因子（HGF）及其受體c-met實現(xiàn)的。簡而言之，惡性腫瘤細(xì)胞脫落遷移再生長與TrkB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有直接關(guān)系。

Yu等[6]研究也發(fā)現(xiàn)，在卵巢上皮性癌組織和細(xì)胞株中TrkB均過度表達(dá)，與此同時，TrkB 過度表達(dá)并可以激活PI3K/Akt途徑，從而使惡性腫瘤細(xì)胞抗失巢凋亡能力進(jìn)一步增強(qiáng)。在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，卵巢癌患者TrkB過度表達(dá)程度與腫瘤分期、預(yù)后等情況息息相關(guān)，當(dāng)患者TrkB高表達(dá)時，則該患者分化情況及預(yù)后情況均較其他患者更差。在TrkB介導(dǎo)下惡性腫瘤細(xì)胞失巢凋亡抑制能力決定腫瘤患者高侵襲性、高轉(zhuǎn)移性特質(zhì)，腫瘤細(xì)胞發(fā)生失巢凋亡抑制也是腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)[7]。

在NB中，BDNF/TrkB信號通路誘導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1）生成增加，繼而VEGF生成異常增多，最終腫瘤血管生成能力增強(qiáng)。高侵襲性腫瘤的最主要特點是耐受缺氧，缺氧條件又會誘導(dǎo)TrkB在多種類型腫瘤均表現(xiàn)出過度表達(dá)，從而決定了惡心腫瘤細(xì)胞高侵襲轉(zhuǎn)移的特性。

3 以Trk信號通路分子為靶標(biāo)治療腫瘤

在中外醫(yī)學(xué)專家的努力下，Trk信號通路在惡性腫瘤生成機(jī)制中的重要作用越來越受到臨床重視。目前處于試驗階段的藥物均是把抑制藥物的靶向定位于Trk胞內(nèi)TK區(qū)域，但有鑒于Trk家族高度同源，現(xiàn)有實驗中尚無TrkA、TrkB和TrkC針對性阻斷劑[8]。筆者所獲悉處在臨床試驗的Trk抑制劑包括 CEP-751和CEP-701（來妥替尼）等。

4 小 結(jié)

綜上所述，腫瘤高侵襲性、轉(zhuǎn)移性均是通過TrkB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活血管生成、失巢凋亡抑制等能力而產(chǎn)生的。在該理論下所研制的Trk抑制劑也為臨床治療提供新途徑，有助于癌癥早期診斷準(zhǔn)確性的提高，也可進(jìn)一步提高癌癥患者臨床療效，改善預(yù)后情況[9-14]。

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表1 2組患者妊娠結(jié)局比較[n（%）]

Anna等[6]1項針對183例妊娠合并甲狀腺功能減退的研究表明，若孕婦TSH水平高于2.5 mU/L，則流產(chǎn)、早產(chǎn)、貧血、低體質(zhì)量兒等不良結(jié)局發(fā)生率明顯高于正常孕婦。Alalovich等[7]1項17356例的多中心大樣本的研究提示血清TSH＞2.5 mU/L，F(xiàn)T4正常的亞臨床甲減患者，早產(chǎn)、流產(chǎn)的發(fā)病率升高3倍，低體質(zhì)量兒發(fā)生率升高3.5倍，貧血發(fā)生率升高1.5倍，低體質(zhì)量兒發(fā)生率升高3.5倍。前期控制組與前期未控制組比較，前期控制組早產(chǎn)、妊高征、貧血、流產(chǎn)、低體質(zhì)量兒、胎兒窘迫、死胎的發(fā)生率均高于前期未控制組，與以往研究一致。

近年來，國內(nèi)外學(xué)者將血清TSH濃度＞2.5 mU/L的，總T4水平正常的患者定義為亞臨床甲減[10-16]，Casey[17]等針對178例亞臨床甲減妊娠婦女進(jìn)行研究，結(jié)果顯示亞臨床甲減較正常妊娠婦女流產(chǎn)發(fā)生率升高3.57倍；分析原因可能是甲狀腺自身抗體和甲狀腺功能不良共同作用的結(jié)果。本研究因?qū)嶒炠Y料數(shù)量的限制，未進(jìn)行亞臨床甲減的分析，尚待后來學(xué)者進(jìn)一步研究探討。

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1671-8194（2015）05-0047-02