趙 旻 王 椿

（上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院血液科，上海 200080）

地西他濱聯(lián)合減低劑量伊達(dá)比星誘導(dǎo)治療老年急性髓細(xì)胞白血病的臨床觀察

趙 旻 王 椿

（上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院血液科，上海 200080）

目的評(píng)估地西他濱和減低劑量伊達(dá)比星聯(lián)合應(yīng)用治療老年急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）的療效及安全性。方法收集我院自2012年6月至2014年6月以地西他濱聯(lián)合低劑量伊達(dá)比星引導(dǎo)化療的初發(fā)急性非淋巴細(xì)胞白血病患者，進(jìn)行回顧性分析，評(píng)估療效和安全性。結(jié)果總共有7例患者接受本方案化療，4例CR，1例PR，總反應(yīng)率71.4%，CR率57.1%。其主要不良反應(yīng)為骨髓抑制和感染。結(jié)論證實(shí)本化療方案有較好治療反應(yīng)和安全性。

地西他濱；伊達(dá)比星；急性髓細(xì)胞白血病

急性髓細(xì)胞白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）是血液系統(tǒng)惡性克隆性疾病常見的類型，DA誘導(dǎo)化療方案被認(rèn)為是目前標(biāo)準(zhǔn)的誘導(dǎo)化療方案，聯(lián)合包括造血干細(xì)胞移植等進(jìn)一步的治療措施，使AML的緩解率和生存期均有所提高。但是老年AML患者，由于基礎(chǔ)疾病及并發(fā)癥等原因，很多情況下不能耐受標(biāo)準(zhǔn)劑量DA方案化療[1]。同時(shí)這部分患者中很多都有包括MDS等前驅(qū)血液病病史，預(yù)后不良的細(xì)胞遺傳學(xué)異常的比例也較高，這些因素也影響患者接受常規(guī)誘導(dǎo)化療的緩解率以及生存期和生活質(zhì)量。因此，到目前為止國內(nèi)外尚未找到老年AML滿意的治療方案[2]。

地西他濱在多個(gè)臨床研究中被廣泛證實(shí)對(duì)中、高危骨髓增生異常綜合征（MDS）和AML有著明確的療效[3-4]。它的作用機(jī)制現(xiàn)在主要被認(rèn)為是通過抑制DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶的活性，糾正血液腫瘤中異常的甲基化方式，最終達(dá)到治療腫瘤的目的[5-6]。近年來也有多個(gè)臨床研究證實(shí)地西他濱和CAG等傳統(tǒng)的化療方案聯(lián)合，獲得了較好的緩解率[7-8]。與之相應(yīng)一些基礎(chǔ)研究也提示了地西他濱和蒽環(huán)類化療藥物聯(lián)合，對(duì)化療藥物有增敏及抗耐藥作用[9-10]。也有基礎(chǔ)研究指出地西他濱與伊達(dá)比星同時(shí)和序貫聯(lián)合都有明顯的協(xié)同作用，尤其是序貫聯(lián)合協(xié)同效應(yīng)更明顯，而與同樣是蒽環(huán)類藥物的阿克拉霉素聯(lián)合時(shí)表現(xiàn)出一定的拮抗效應(yīng)[11]，但對(duì)于地西他濱和伊達(dá)比星的聯(lián)合應(yīng)用的臨床研究，目前沒有更多的報(bào)道。為此，本文總結(jié)了我院主要針對(duì)老年初治AML患者的地西他濱聯(lián)合減低劑量伊達(dá)比星的化療方案的臨床療效和不良反應(yīng)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象：本文回顧分析了2012年6月至2014年7月，上海市交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院血液科收治的7例AML患者，通過臨床資料，骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)等檢查明確分型診斷，診斷分型依據(jù)參照世界衛(wèi)生組織診斷標(biāo)準(zhǔn)（WHO2008標(biāo)準(zhǔn)）。

7例患者中，男性6例，女性1例，平均年齡71.2歲，≥60歲6例。其中M2 4例，M4 2例，M5 1例。6例患者有MDS、CMML等前驅(qū)血液病史，2例患者染色體檢查為復(fù)雜核型，其余根據(jù)2013年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南為中等組或未見分裂像。5例患者ECOG評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)＜2分，2例患者為2分?；颊咔闆r見表1。

1.2 治療方案（DIG）：給予地西他濱（D）20 mg/（m2·d），靜脈滴注，連續(xù)5 d，伊達(dá)比星5 mg/d，靜脈滴注，連續(xù)3 d；粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）75～150 μg每天皮下注射，當(dāng)白細(xì)胞≥5×109/L時(shí)停用。4例患者地西他濱和伊達(dá)比星同時(shí)應(yīng)用，3例患者先用地西他濱5 d，伊達(dá)比星第6天起序貫應(yīng)用（表1）。對(duì)于未完全緩解的病例至少28 d后可再原方案化療1次。部分病例由于發(fā)病時(shí)外周血白細(xì)胞數(shù)較高，先予羥基脲口服預(yù)治療控制細(xì)胞數(shù)。對(duì)于CR患者原方案鞏固化療1次，并建議2～3個(gè)月地西他濱鞏固治療1次。

1.3 支持治療：化療過程中同時(shí)予化療同時(shí)給予止吐、臟器保護(hù)等治療。當(dāng)化療后骨髓抑制期根據(jù)患者情況給予成分輸血支持治療，并給予血小板生成素（TPO）、紅細(xì)胞生成素（EPO）治療。當(dāng)出現(xiàn)發(fā)熱等感染臨床表現(xiàn)時(shí)，給予廣譜抗生素治療，部分病例根據(jù)病情同時(shí)予以抗真菌藥物治療。

1.4 療效評(píng)估和不良反應(yīng)評(píng)估：所有病例于化療后4周或外周血像恢復(fù)后行骨髓穿刺檢查，參照國際工作組AML療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估化療療效，計(jì)算完全緩解率，部分緩解率，形態(tài)學(xué)CR但血液計(jì)數(shù)未完全恢復(fù)率。根據(jù)WHO急性及亞急性化療藥物不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)判定不良反應(yīng)[12]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：對(duì)部分統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)應(yīng)用fisher確切概率法分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

表1 7例AML患者臨床資料

2.1 療效：共7例AML患者接受地西他濱聯(lián)合減低劑量伊達(dá)比星方案化療，其中4例獲得CR，1例PR，總反應(yīng)率71.4%，CR率57.1%。其中4例獲得CR的患者均為接受1個(gè)療程化療后，1例PR患者因心律失常、房顫并發(fā)癥未進(jìn)行第2療程同方案化療，該患者染色體為復(fù)雜核型，4例CR患者細(xì)胞遺傳學(xué)均為中危組。2例NR患者均為ECOG評(píng)分2分患者，最終因呼吸衰竭等并發(fā)癥死亡，而2分以下的病例，5例中4例CR，1例PR，差異顯著。我們以四格表fisher確切概率法分析比較ECOG評(píng)分2分和2分以下病例治療效果，發(fā)現(xiàn)CR率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P＞0.05，ORR有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05。

2.2 不良反應(yīng)：所有患者均發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級(jí)血液學(xué)毒性，主要為中性粒細(xì)胞和血小板的下降。6例患者出現(xiàn)短暫發(fā)熱及輕度肺部感染表現(xiàn)，但僅NR患者最終并發(fā)呼吸衰竭、感染性休克等重度感染。僅1例患者有輕度肝功能損害，其余患者均無化療相關(guān)肝腎毒性發(fā)現(xiàn)。1例PR患者在化療后3 d出現(xiàn)心律失常、房顫，未正常進(jìn)行第2療程化療，其余患者均能耐受本方案而完成化療，未發(fā)生藥物不良反應(yīng)相關(guān)性死亡。

2.3 生存情況：所有病例隨訪至2014年6月，其中5例死亡，2例存活，2例NR病例均在2個(gè)月內(nèi)死亡。在4例CR病例中，2例沒有接受鞏固治療，分別在CR后4個(gè)月和5個(gè)月復(fù)發(fā)后死亡，2例至今仍存活患者在CR后接受原方案鞏固化療1次。中位隨訪8個(gè)月，中位持續(xù)緩解5個(gè)月，1年生存率28.5%。

3 討 論

目前認(rèn)為地西他濱主要的作用機(jī)制是去甲基化治療，通過逆轉(zhuǎn)腫瘤患者過高的甲基化水平而達(dá)到治療作用，對(duì)于MDS和AML的療效已經(jīng)被越來越多的臨床試驗(yàn)所證實(shí)。特別是對(duì)一些不能耐受常規(guī)劑量DA方案化療的患者，或者DA方案無效的患者，如老年AML、復(fù)發(fā)難治AML等患者的治療中，已逐漸成為主要的治療方式之一[3-4]。對(duì)于這些患者，傳統(tǒng)化療的療效不令人滿意，有報(bào)道對(duì)年齡超過55歲進(jìn)行多藥誘導(dǎo)化療的AML患者的臨床試驗(yàn)CR率都不高于50%，Burnett等進(jìn)行多中心隨機(jī)試驗(yàn)，低劑量阿糖胞苷或羥基脲治療超過200例老年AML患者，CR率分別為18%和1%[13-14]。Cashen等通過多中心Ⅱ期臨床研究，對(duì)老年AML患者，用20 mg/m2連續(xù)5 d給藥，4周方案，回顧分析總反應(yīng)率為25%，完全緩解率24%，結(jié)論認(rèn)為和傳統(tǒng)化療藥物相比地西他濱的療效和不良反應(yīng)都具有優(yōu)勢[4]。

近年來國內(nèi)外更多的基礎(chǔ)和臨床研究提示地西他濱和化療藥物聯(lián)合相當(dāng)于地西他濱單藥應(yīng)用可以獲得更好的療效。有人發(fā)現(xiàn)在耐藥的腫瘤細(xì)胞中有ATP結(jié)合盒B亞家族成員1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因（ABCB1）及其編碼產(chǎn)物P糖蛋白高表達(dá)，而地西他濱則能降低這一表達(dá)，并增加耐藥細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性[9-10]。在臨床研究中，地西他濱和阿柔比星為主的減低劑量的CAG等方案聯(lián)合，用于AML的治療，獲得了不錯(cuò)的療效[7-8,15]。Song等對(duì)20例復(fù)發(fā)難治性AML患者給予地西他濱[15 mg/（m2·d），d1-d5]聯(lián)合AA[12 mg/（m2·d）， d1-d5，Ara-C 100 mg/（m2·d），d1-d5]方案化療，11例（55%）患者獲得CR[7]。這些都已證實(shí)了地西他濱以及地西他濱聯(lián)合化療藥物對(duì)于AML的治療前景。最新的研究發(fā)現(xiàn)地西他濱與伊達(dá)比星聯(lián)合有明顯的協(xié)同作用，這種協(xié)同作用優(yōu)于同樣是蒽環(huán)類藥物的阿柔比星[11]。這也為本試驗(yàn)提供了理論支持。

本文中地西他濱聯(lián)合減低劑量伊達(dá)比星方案總反應(yīng)率71.4%，CR率57.1%，無論和單藥應(yīng)用地西他濱還是和地西他濱聯(lián)合CAG等方案相比療效都令人滿意，由于樣本數(shù)較少，這一結(jié)果還需更多的試驗(yàn)來證實(shí)。本文的病例中2例NR的患者ECOG評(píng)分均為2分，ECOG＜2分的病例均對(duì)治療有反應(yīng)，5例中1例PR，4例CR，二者在ORR上有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這也提示在此類患者中，患者的體能狀態(tài)也是決定治療效果的重要因素，其他的臨床試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果[4]。

本文中4例CR的患者均為1個(gè)療程后即完全緩解，血小板＜20× 109/L的平均天數(shù)為18 d，粒細(xì)胞缺乏的平均天數(shù)為33 d，而Cashen等報(bào)道的地西他濱單藥治療老年AML的結(jié)果中，從第1次用藥到獲得CR的中位時(shí)間為126 d，顯然這一時(shí)間的縮短明顯有助于患者的存活和疾病的緩解[4]。這一現(xiàn)象也在地西他濱和阿柔比星聯(lián)合用藥的方案中被發(fā)現(xiàn)[7]。這些發(fā)現(xiàn)提示了相對(duì)于單藥應(yīng)用，地西他濱聯(lián)合化療在AML治療中可能更具優(yōu)勢。和之前的臨床報(bào)道相似，地西他濱的安全性是可以被接受的，本文中所有病例均無明顯的肝腎毒性發(fā)現(xiàn)，主要不良反應(yīng)為骨髓抑制所致的血液系統(tǒng)表現(xiàn)和相應(yīng)的肺部感染等感染癥狀。1例PR患者在用藥后有房顫發(fā)生，好轉(zhuǎn)后第2療程化療未再使用伊達(dá)比星，仍有房顫反復(fù)發(fā)生，但目前未有更多的相關(guān)報(bào)道，仍需更多的病例以明確是否和地西他濱相關(guān)。

綜上，從我們對(duì)于地西他濱聯(lián)合減低劑量伊達(dá)比星方案治療AML的初步總結(jié)中發(fā)現(xiàn)本方案在療效上相較其他現(xiàn)有的治療方案有一定優(yōu)勢，安全性好，也希望可以通過后續(xù)更多的病例進(jìn)一步驗(yàn)證本方案的可行性，以及更長的隨訪期進(jìn)一步明確本方案對(duì)于總生存的意義。

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Clinical Outcome of Decitabine Combined with Low-dose Idarubicin Regimen in the Induction Treatment of Patients with Elderly Acute Myeloid Leukemia

ZHAO Min, WANG Chun
(Department of Hematology, Affiliated First People's Hospital, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200080, China)

ObjectiveTo evaluate the clinical therapeutic effect and safety of decitabine combined with low-dose idarubicin in the treatment for elderly adult myeloid leukemia (AML).MethodsClinical information from 7 patients with adult AML were collected between June 2012 to June 2014. The therapeutic effect and side reactions of decitabine and low-dose idarubicin were evaluated.ResultsOf the 7 patients, 4 patients achieved complete remission (CR), 1 patients achieved partial remission (PR). The overall response rate was 71.4%, CR rate was 57.1%. The main adverse reactions were bone marrow suppression and infection.ConclusionThe combined regimen of decitabine and low-dose idarubicin in the treatment of patients with elderly AML has a high response rate, little non-hematologic side effects and good tolerance.

Decitabine; Idarubicin; AML

R733.7

B

1671-8194（2015）05-0011-03