疏四化

安徽桐城市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 桐城 231400

本研究擬觀察氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療進(jìn)展性腦梗死（PCI）的臨床療效，并與同期單一采用阿司匹林治療的患者進(jìn)行比較，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選取2010-05—2014-05于我科住院的PCI患者68例，隨機(jī)分為2組，觀察組34例，男25例，女9例，平均年齡（60．2±4．8）歲；對(duì)照組34 例，男22 例，女12 例，平均年齡（58．7±5．1）歲。2組患者在性別、年齡，合并高血壓、糖尿病、冠心病等情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。

1．2 入選標(biāo)準(zhǔn)（1）經(jīng)CT 或MRI證實(shí)符合全國(guó)第4次腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，發(fā)病6h后癥狀逐漸進(jìn)展。（2）發(fā)病后阿司匹林300mg頓服，后100mg／d治療，病情仍加重。（3）患者就診時(shí)間為發(fā)病6h內(nèi)。（4）患者和（或）家屬簽署各項(xiàng)知情同意書(shū)。

1．3 排除標(biāo)準(zhǔn) 腦水腫、出血、腫瘤者；對(duì)氯吡格雷或腸溶阿司匹林過(guò)敏者；嚴(yán)重全身并發(fā)癥（心、肺、肝、腎功能障礙）、凝血功能障礙者；因發(fā)熱、感染、血壓過(guò)低、電解質(zhì)紊亂、深靜脈血栓形成等原因引起病情加重者；高血壓收縮壓＞180 mmHg和（或）舒張壓＞110 mmHg者；本次卒中前已有長(zhǎng)期服用或近1周使用影響血小板聚集功能藥物者。

1．4 治療方法

1．4．1 常規(guī)治療：對(duì)癥處理，并對(duì)伴發(fā)的高血壓、糖尿病、基礎(chǔ)心臟疾病等進(jìn)行相應(yīng)的治療。

1．4．2 觀察組：在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上第1天予阿司匹林片300mg，氯吡格雷片300mg頓服，第2天及以后予阿司匹林片100mg／d，氯吡格雷片75mg／d。

1．4．3 對(duì)照組：在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上第1天予阿司匹林片300mg，第2天及以后予阿司匹林片100mg／d。2組療程均為14d。

1．5 觀察指標(biāo)

1．5．1 療效評(píng)定：比較2 組患者治療前與治療后14d 的NIHSS 評(píng)分、日常生活能力評(píng)分（Barthel指數(shù)）；療效評(píng)價(jià)依據(jù)《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)及臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》：（1）基本痊愈：臨床體征及癥狀基本消失，神經(jīng)功能缺損評(píng)分（NDS）減少＞90%；（2）顯效：臨床癥狀及體征恢復(fù)明顯，NDS減少46%～90%；（3）好轉(zhuǎn)：臨床癥狀及體征有所好轉(zhuǎn)，NDS減少18%～45%；（4）無(wú)效：臨床癥狀及體征改善不明顯或加重，NDS增加或減少不足18%；（5）惡化：臨床癥狀加重，頭部CT 復(fù)查排除梗死后出血及其他血管發(fā)生了新的梗死，NDS增加＞18%［2］?？傆行В饺@效＋好轉(zhuǎn)；病情進(jìn)展＝無(wú)效＋惡化。

1．5．2 安全性評(píng)價(jià)：觀察有無(wú)嚴(yán)重的出血傾向，有無(wú)嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)、各凝血指標(biāo)、過(guò)敏反應(yīng)等。

1．6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19．0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料采用±s示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 各項(xiàng)評(píng)分比較 2組治療后14dNIHSS評(píng)分均明顯低于治療前，而B(niǎo)arthel指數(shù)顯著升高（P均＜0．05）；治療前2組NIHSS 評(píng)分及Barthel指數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），但治療后觀察組改善較對(duì)照組更明顯（P＜0．05）。見(jiàn)表1。

表1 2組NIHSS評(píng)分和Barthel指數(shù)對(duì)比 （±s）

表1 2組NIHSS評(píng)分和Barthel指數(shù)對(duì)比 （±s）

組別 n NIHSS評(píng)分 Barthel指數(shù)觀察組 治療前34 21．44±2．31 29．53±12．17治療后 34 9．89±1．72 60．51±7．71對(duì)照組 治療前 34 22．28±3．02 27．80±10．95治療后34 17．65±1．69 40．52±8．30

2．2 臨床療效 觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組，病情進(jìn)展率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝4．66，P＜0．05）。見(jiàn)表2。

表2 2組療效比較 ［n（%）］

2．3 2組不良反應(yīng)比較 治療組2例出現(xiàn)輕微胃腸不適，未影響治療，2組均無(wú)明確的出血傾向，未出現(xiàn)嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)等。

3 討論

PCI是在ACI后進(jìn)行性加重的神經(jīng)功能損害，早期損害的加重是由于梗死本身引起缺血半暗帶進(jìn)一步損傷的結(jié)果，而晚期病情進(jìn)展則可能由全身因素，如發(fā)熱、感染、深靜脈血栓等所致［3］。ACI除外心源性栓塞，主要為腦動(dòng)脈粥樣化所致，在此基礎(chǔ)上又發(fā)展為PCI。其發(fā)生機(jī)制為動(dòng)脈粥樣硬化致內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生缺血、腫脹、壞死，內(nèi)膜下膠原組織又與因缺血所致沉積于內(nèi)皮的血小板黏著，使血管內(nèi)皮細(xì)胞受損而致前列環(huán)素（PGI2）生成減少，血小板釋放血栓素A2（TXA2）增多，而致血管收縮、血小板聚集、管腔狹窄，不斷的缺氧缺血又進(jìn)一步釋放TXA2，促進(jìn)血栓形成和血管堵塞［4］。由此可見(jiàn)，血小板活化、集聚在腦動(dòng)脈粥樣硬化所致急性卒中的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用。

阿司匹林可通過(guò)抑制環(huán)氧化酶進(jìn)而降低血小板內(nèi)花生四烯酸轉(zhuǎn)化為T(mén)XA2，從而抑制血小板聚集，但國(guó)內(nèi)研究［5］表明，阿司匹林對(duì)于已損傷血管內(nèi)皮的血小板無(wú)抑制作用，且不能夠增加PGI2含量，還易產(chǎn)生抵抗，使治療中單用阿司匹林具有限制性；氯吡格雷是噻氯匹啶的乙酸衍生物，能不可逆與血小板表面的腺苷二磷酸（ADP）受體結(jié)合，抑制ADP，從而阻斷血小板膜糖蛋白Ⅱb／Ⅲa活化，阻礙TXA2的合成，達(dá)到抗血小板聚集［6］，同時(shí)還不影響其他花生四烯酸代謝酶，促進(jìn)PGI2的產(chǎn)生［4］。

由于氯吡格雷與阿司匹林在抗血小板途徑上不同，其聯(lián)合應(yīng)用的療效也應(yīng)得到肯定，但從遠(yuǎn)期療效和安全性考慮，這個(gè)觀點(diǎn)在國(guó)內(nèi)外尚有爭(zhēng)議。我國(guó)學(xué)者溫宏峰等［7］發(fā)現(xiàn)阿司匹林和氯吡格雷分別對(duì)AA 和ADP途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率有提升，而不論是AA 途徑誘導(dǎo)上還是ADP途徑中，聯(lián)合用藥又比單一用藥提升更多，說(shuō)明聯(lián)合用藥可有效起到雙重抗血小板作用；但美國(guó)SPS3小組的試驗(yàn)［8］表明，在急性腔隙性梗死中，雙抗治療比單用阿司匹林并無(wú)ACI的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，甚至聯(lián)合用藥組嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)是單藥組的2倍，顯著增加了出血和死亡的可能性，這也與Bhatt等［9］的研究相似。但筆者研究認(rèn)為，出現(xiàn)這種結(jié)果不能排除是由于研究中2組患者阿司匹林日常維持用量達(dá)到325 mg／d，遠(yuǎn)高于臨床推薦維持劑量150 mg／d，聯(lián)合氯吡格雷后有可能成為增加該組全因致死率的因素；該研究中針對(duì)急性腦梗死患者采取的是氯吡格雷75 mg／d，由于此常規(guī)劑量血藥濃度達(dá)到峰值晚，見(jiàn)效較300mg／d頓服慢，也可能對(duì)急性腔隙性梗死的預(yù)后產(chǎn)生一定影響。

本次研究雖存在不足之處，如缺乏相關(guān)進(jìn)展病因的研究資料，尚不能確定本組患者卒中進(jìn)展的具體病因，且未深入探討雙抗藥物的劑量搭配使療效最優(yōu)化，但并不能否認(rèn)本次研究的可靠性。

［1］中華神經(jīng)科學(xué)會(huì)，中華神經(jīng)外科學(xué)會(huì)．各類(lèi)腦血管疾病診斷要點(diǎn)［J］．中華神經(jīng)科雜志，1996，29（6）：379．

［2］中華神經(jīng)科學(xué)會(huì)，中華神經(jīng)外科學(xué)會(huì)．腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)及臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)［J］．中華神經(jīng)科雜志，1996，29（6）：381．

［3］Karepov VG，Gur AY，Bova I，et al．Stroke-in-evolution：infarctinherent mechanisms versus systemic causes［J］．Cerebrovase Dis，2006，21（1／2）：42-46．

［4］李軍民．氯吡格雷、阿司匹林及低分子肝素鈣聯(lián)合治療急性腦梗死療效觀察［J］．中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2010，13（10）：46-47．

［5］戴京濤，李志賢，孔偉麗，等．氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療腦梗死臨床分析［J］．中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2014，17（11）：72-73．

［6］牛曉立，李貫緋，李彥彬。阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死50例［J］．中國(guó)老年學(xué)雜志，2014 10（34）：2 863-2 864．

［7］溫宏峰，王瑞彤，李繼來(lái)．缺血性腦卒中患者阿司匹林或氯吡格雷及其聯(lián)合應(yīng)用抗血小板治療的研究［J］．臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2013，26（3）：180-182．

［8］The SPS3Investigators，Benavente OR，Hart RG，et al．Eff ects of Clopidogrel Added to Aspirin in Patients with Recent Lacunar Stroke［J］．N Engl J Med，2012，367（9）：817-825．

［9］Bhatt DL，F(xiàn)ox KA，Hacke W，et al．Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events［J］．N Engl J Med，2006，354（16）：1 706-1 717．