高 潔，盛 嬰，葉 莎，劉傳鎬，趙 進(jìn)(西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院干部二病區(qū)，西安 7000;西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院干五病區(qū);西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥理學(xué)系;西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部機(jī)能教學(xué)中心;通訊作者，E-mail:shengying@mail.xjtu.edu.cn)

越來(lái)越多資料表明［1-4］，腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)與實(shí)驗(yàn)性房性心律失常的發(fā)生有關(guān)。最新的臨床研究也發(fā)現(xiàn)［5-10］，RAS阻滯劑包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑和1型血管緊張素Ⅱ受體(AT1R)阻滯劑能夠有效治療房顫。然而，此類藥物治療房顫的機(jī)制尚未完全闡明，特別是對(duì)房顫發(fā)生的心臟電生理特性影響更是知之甚少。

心肌細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程(APD)和有效不應(yīng)期(ERP)的縮短通常被認(rèn)為是以折返為基礎(chǔ)的房顫發(fā)生的關(guān)鍵因素。房顫發(fā)生期間，心房收縮功能受損造成心房肌細(xì)胞腫脹或牽張［11，12］，血管緊張素Ⅱ分泌增加［13，14］。Zankov 等［15］證實(shí)，外源性血管緊張素Ⅱ和低滲液誘導(dǎo)的豚鼠心肌細(xì)胞膜擴(kuò)張可增加心肌細(xì)胞緩慢整流性外向鉀電流 (slow delayed outward rectifying potassium channel，IKs)并使心房肌細(xì)胞APD縮短，此作用是通過(guò)激活心房肌細(xì)胞AT1受體來(lái)實(shí)現(xiàn)的。這表明AT1受體激活后引發(fā)的IKs電流增強(qiáng)和心房肌細(xì)胞APD縮短在房顫的發(fā)生及維持中起著重要作用［15，16］。Moreno 等報(bào)道，AT1受體阻滯劑厄貝沙坦(irbesartan)能夠抑制異源表達(dá)的KCNQ1/KCNE1通道電流［17］，此結(jié)果提示1型血管緊張素Ⅱ受體(AT1R)阻滯劑有可能是通過(guò)阻滯AT1受體來(lái)產(chǎn)生治療房顫作用的。

本研究觀察了選擇性AT1R阻滯劑奧美沙坦(olmesartan)對(duì)低滲液(Hypo-S)誘導(dǎo)的豚鼠心房肌細(xì)胞IKs電流增強(qiáng)和APD縮短的影響。結(jié)果 表明，奧美沙坦對(duì)擴(kuò)張豚鼠心房細(xì)胞膜誘導(dǎo)的電生理變化與阻斷AT1受體有關(guān)，這可能就是AT1R阻滯劑治療房顫的重要作用機(jī)制之一。

1 材料和方法

1.1 豚鼠心房肌細(xì)胞分離

成年Hartley豚鼠，體重(300±25)g，雌雄兼用。腹腔注射戊巴比妥鈉40 mg/kg麻醉后，采用Langendorff灌流裝置灌注豚鼠心臟，酶法分離單個(gè)心房肌細(xì)胞［16］。

1.2 溶液和藥品

標(biāo)準(zhǔn)臺(tái)氏液:即“等滲”細(xì)胞外液(Iso-S，平均滲透壓 285 mOsm/kg)包括 140 mmol/L NaCl、5.4 mmol/L KCl、1.8 mmol/L CaCl2、0.5 mmol/L MgCl2、0.33 mmol/L NaH2PO4、5.5 mmol/L 葡萄糖和 5.0 mmol/L HEPES(用1 mol/L NaOH將pH調(diào)節(jié)至7.4)?！暗蜐B”細(xì)胞外液(Hypo-S，平均滲透壓 ～210 mOsm/kg):將標(biāo)準(zhǔn)臺(tái)式液中NaCl濃度降至100 mmol/L 即可，余相同［17］。

奧美沙坦(Sigma-Aldrich公司，美國(guó))，先用二甲亞砜(DMSO，Sigma公司，美國(guó))配制成7 mmol/L的母液，臨用前再用標(biāo)準(zhǔn)臺(tái)氏液或“低滲”細(xì)胞外液稀釋成所需濃度。DMSO在灌流浴槽中的終濃度＜0.1%(V/V)，對(duì) IKs電流無(wú)影響。

電極內(nèi)液:70 mmol/L門冬氨酸鉀、50 mmol/L KCl、10 mmol/L KH2PO4、1 mmol/L MgSO4、3 mmol/L Na2ATP(Sigma 公司，美國(guó))、0.1 mmol/L Li2GTP(羅氏診斷有限公司，曼海姆，德國(guó))、5 mmol/L EGTA和5 mmol/L HEPES(用1 mol/L KOH將pH調(diào)節(jié)至 7.2)。

1.3 電生理記錄和數(shù)據(jù)分析

將分離好的心房肌細(xì)胞置于安裝在倒置顯微鏡上的5 ml灌流浴槽中，(36±1)℃恒溫下1-2 ml/min灌流細(xì)胞外液。觀察藥物作用時(shí)，將灌流液換成用標(biāo)準(zhǔn)臺(tái)氏液或“低滲”液稀釋成所需濃度藥物。實(shí)驗(yàn)分別觀察了1 μmol/L和7 μmol/L奧美沙坦對(duì)豚鼠心房肌細(xì)胞IKs影響。采用EPC-8膜片鉗放大器(HEKA Electronics，Lambrecht，Germany)全細(xì)胞記錄心房肌細(xì)胞電流或電壓。采樣頻率2 kHz，數(shù)據(jù)信號(hào)經(jīng)5 kHz的低通濾波器后，LIH-1600型數(shù)模轉(zhuǎn)換器(HEKA)輸入計(jì)算機(jī)，PATCHMASTER軟件(HEKA)處理數(shù)據(jù)。硼硅玻璃電極充灌電極內(nèi)液后電阻值2.5-4.0 MΩ。觀察IKs電流時(shí)采用從鉗制電位-50 mV去極化至不同的測(cè)定電位。通過(guò)設(shè)置鉗制電位-50 mV使鈉通道失活，分別將0.4 μmol/L尼索地平(nisoldipine，拜耳公司，德國(guó))和 0.5 μmol/L多非利特(dofetilide，Sigma公司，美國(guó))加入到細(xì)胞外液中阻斷L型Ca2+通道(ICa，L)和快速整流性外向鉀電流(rapidly delayed outward rectifying potassium channel，IKr)。

測(cè)定IKs電流時(shí)，先去極化至+30 mV(刺激波寬2 s，間隔10 s)，以復(fù)極至-50 mV時(shí)的尾電流作為IKs電流幅度并據(jù)此測(cè)定電流時(shí)程。通過(guò)Boltzmann方程 IK，tail=1/［1+exp((Vh– Vm)/k)］擬合 IKs尾電流的電流-電壓關(guān)系來(lái)測(cè)定IKs的電壓依賴性激活關(guān)系，其中IK，tail是尾電流值，Vh是半效最大激活電位，Vm是測(cè)定電位，k是斜率。利用單指數(shù)方程擬合尾電流曲線來(lái)測(cè)定IKs通道的去活化時(shí)間常數(shù)。細(xì)胞膜電容(Cm)測(cè)定采用波寬20 ms、振幅±5 mV脈沖對(duì)細(xì)胞施加刺激，然后利用公式Cm=τCI0/ΔVm(1-Iss/I0)求出膜電容。其中τC是電容瞬態(tài)時(shí)間常數(shù)，I0是初始峰電流，Iss是穩(wěn)態(tài)電流值，ΔVm為刺激電壓幅度(5 mV)。鉗制電流模式下，通過(guò)記錄電極對(duì)心房細(xì)胞施加頻率0.2 Hz、波寬2 ms的閾上刺激誘發(fā)動(dòng)作電位(AP)。以復(fù)極90%的動(dòng)作電位時(shí)間作為動(dòng)作電位時(shí)程(APD90)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 奧美沙坦不影響基礎(chǔ)I Ks電流，但可減弱Hypo-S誘導(dǎo)的I Ks增強(qiáng)

圖1A顯示，將灌流液換成低滲液Hypo-S時(shí)，心房肌細(xì)胞IKs尾電流明顯增加。其中第二次將灌流液換成 Hypo-S液之前，預(yù)先在浴槽中加入7 μmol/L奧美沙坦處理心房肌細(xì)胞。結(jié)果 表明，1 μmol/L和7 μmol/L奧美沙坦不影響豚鼠心房肌細(xì)胞的基礎(chǔ)IKs電流(圖1B中1和3分別為圖1A中的時(shí)間點(diǎn)測(cè)得IKs電流曲線)，Hypo-S明顯增加IKs穩(wěn)態(tài)及尾電流幅度(圖1B所示電流曲線2和4)。

圖1 奧美沙坦不影響豚鼠心房肌細(xì)胞的基礎(chǔ)I Ks電流Figure 1 Olmesartan did not affect baseline I Ks in guinea-pig atrial myocytes

圖2A和圖2B分別顯示灌流低滲液Hypo-S及Hypo-S+1 μmol/L奧美沙坦時(shí)，采用臺(tái)階刺激(鉗制電位-50 mV，步幅10 mV)去極化至+50 mV時(shí)所獲得的典型IKs電流曲線。圖2C為灌流Hypo-S、Hypo-S+1 μmol/L 奧美沙坦和 Hypo-S+7 μmol/L奧美沙坦三種不同條件下IKs電流增加百分率。結(jié)果 表明，Hypo-S、Hypo-S+1 μmol/L 奧美沙坦和 Hypo-S+7 μmol/L奧美沙坦的IKs電流增加的百分率分別為(105.60 ± 10.25)%(n=22)，(70.64 ±9.39)%(n=11，與 Hypo-S 比較，P ＜0.05)和(68.22 ±8.52)%(n=14，與 Hypo-S 比較，P ＜0.05)。方差分析結(jié)果表明，Hypo-S+奧美沙坦的IKs電流增加百分率明顯低于單純Hypo-S(圖2C)。圖2 D為灌流 Iso-S、Hypo-S和 Hypo-S+1 μmol/L奧美沙坦時(shí)IKs電流-電壓關(guān)系曲線。利用Boltzmann方程對(duì)曲線進(jìn)行擬合，求出Iso-S、Hypo-S及Hypo-S+1 μmol/L奧美沙坦三種不同條件下IKs通道的半效激活電壓(Vh)分別為(9.06 ±1.28)mV(n=22)、(2.08 ±1.29)mV(n=13，與 Iso-S 比較，P ＜ 0.01)及(2.10 ±1.40)mV(n=10，與 Iso-S 比較，P ＜0.01)。結(jié)果 顯示，Hypo-S可使激活曲線明顯向左偏移，即低滲使IKs通道更加容易開放，但奧美沙坦不能使之改變。

表1顯示了1 μmol/L奧美沙坦在四種不同復(fù)極化電位下對(duì)IKs通道去活化時(shí)間常數(shù)的影響。Hypo-S明顯減慢-60 mV到-30 mV電位之間的IKs電流去活化時(shí)間，而奧美沙坦對(duì)Hypo-S的作用并無(wú)明顯影響(P ＞0.05)。

2.2 奧美沙坦減弱Hypo-S誘導(dǎo)的豚鼠心房肌細(xì)胞動(dòng)作電位縮短

圖3A-3C分別顯示了Iso-S和Hypo-S(對(duì)照組，圖 3A)、Iso-S 和 Hypo-S+1 μmol/L 奧美沙坦(圖3B)、Iso-S 和 Hypo-S+7 μmol/L 奧美沙坦(圖3C)三組豚鼠心房肌細(xì)胞動(dòng)作電位。圖3D條形圖顯示，Hypo-S使心房肌細(xì)胞APD90縮短了(20.22±1.28)%(n=15)，而 Hypo-S+1 μmol/L 奧美沙坦和Hypo-S+7 μmol/L奧美沙坦則分別僅使APD90縮短(11.89±1.15)%(n=11，與對(duì)照組比較，P ＜0.01)、(11.56 ±1.23)%(n=12，與對(duì)照組比較，P＜0.01)。以上結(jié)果說(shuō)明1-7 μmol/L奧美沙坦可對(duì)抗Hypo-S引發(fā)的心房動(dòng)作電位縮短。

圖2 奧美沙坦減弱Hypo-S誘導(dǎo)豚鼠心房肌細(xì)胞I Ks電流增強(qiáng)Figure 2 Olmesartan attenuated the increase of I Ks induced by Hypo-S

表1 奧美沙坦在不同復(fù)極化電位下對(duì)I Ks通道去活化時(shí)間常數(shù)(τ)的影響 (ms)Table 1 Effect of olmesartan on the I Ks channel deactivation time constant(τ)in guinea-pig atrial myocytes perfused with hypotonic solution (ms)

3 討論

心肌細(xì)胞電生理研究表明，房顫對(duì)離子通道最主要的影響是 ICa，L向內(nèi)電流顯著減少［11］，導(dǎo)致心房收縮功能障礙，引發(fā)細(xì)胞膜牽張和外向IKs電流增加［16，18，19］。ICa，L和 IKs通道電流變化引起心房肌細(xì)胞APD縮短，心房生理性節(jié)律紊亂，進(jìn)而促進(jìn)心房發(fā)生電生理和組織結(jié)構(gòu)重構(gòu)，這些均是持久性房顫的形成基礎(chǔ)［11，20］。Hypo-S引發(fā)的心房細(xì)胞擴(kuò)張擬似房顫早期通常發(fā)生的心肌細(xì)胞膜牽張［11，21］，以及所涉及到的各種離子通道轉(zhuǎn)運(yùn)變化，包括心房肌細(xì)胞IKs增強(qiáng)［16，20，22］。

圖3 奧美沙坦降低低滲液Hypo-S誘導(dǎo)的豚鼠心房肌細(xì)胞APD90縮短Figure 3 Olmesartan attenuated the shortening of APD90 induced by Hypo-S

本研究發(fā)現(xiàn)奧美沙坦可抑制牽張豚鼠心房肌細(xì)胞誘導(dǎo)的IKs增強(qiáng)，提示該藥物具有改善房顫作用。近期臨床研究發(fā)現(xiàn)［23，24］，引發(fā)家族性房顫的 KCNQ1基因(編碼IKs通道的α-亞基)變異S140G和R14C可使IKs電流增強(qiáng)，這些研究結(jié)果為我們的實(shí)驗(yàn)推測(cè)提供了臨床支持。心房細(xì)胞膜牽張導(dǎo)致IKs電流增強(qiáng)，心房肌細(xì)胞APD縮短，繼而引發(fā)房顫并使其得以長(zhǎng)期維持［16，25-27］。奧美沙坦可抑制豚鼠心房肌細(xì)胞膜受牽張后引發(fā)的APD縮短。提示奧美沙坦治療房顫的機(jī)制與其抑制心房肌細(xì)胞膜受牽張后引發(fā)的APD縮短有關(guān)。

RAS在房顫的發(fā)生和維持過(guò)程中起著極為關(guān)鍵的作用。房顫發(fā)生時(shí)心房牽張不僅激活A(yù)T1R［27，28］，而且會(huì)引起心肌細(xì)胞分泌血管緊張素Ⅱ［13，14］。Madrid 等［29］報(bào)道，與單獨(dú)使用胺碘酮相比，AT1受體阻滯劑厄貝沙坦與胺碘酮聯(lián)用能夠更有效地防止房顫的復(fù)發(fā)。雖然存在爭(zhēng)議［30］，但一系列近期臨床報(bào)道［5-9］和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均證實(shí)了AT1R阻滯劑對(duì)房顫的治療作用［1，22］。在本實(shí)驗(yàn)中，奧美沙坦抑制牽張豚鼠心房肌細(xì)胞引發(fā)的IKs增加，但不影響基礎(chǔ)IKs電流，表明該藥所引起心肌細(xì)胞電生理變化與阻斷AT1受體有關(guān)。這與Von Lewinski等研究結(jié)果相近［31］，他們發(fā)現(xiàn)厄貝沙坦通過(guò)阻斷人心房肌AT1受體可防治血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心律失常。有研究報(bào)道［15，16］，選擇性 AT1R 阻滯劑纈沙坦(valsartan)和坎地沙坦(candesartan)通過(guò)激活豚鼠心房肌細(xì)胞AT1受體分別抑制AngⅡ和牽張豚鼠心房肌細(xì)胞誘發(fā)的IKs增強(qiáng)和APD縮短。結(jié)合本實(shí)驗(yàn)對(duì)奧美沙坦的觀察結(jié)果，我們認(rèn)為，ARB類藥物可改善心房擴(kuò)張所產(chǎn)生的細(xì)胞電生理變化，其機(jī)制涉及對(duì)AT1受體的阻滯，有利于阻止房顫時(shí)發(fā)生的急性電生理重構(gòu)。以往有關(guān)ARB類藥物與房顫的關(guān)系研究，主要關(guān)注的是藥物對(duì)心臟組織結(jié)構(gòu)再建的影響［2，4，6］，本實(shí)驗(yàn)研究表明在 ARB 類藥物的作用下，心臟電生理再建也會(huì)發(fā)生。提示，ARB類藥物治療房顫的機(jī)制不但涉及心臟組織再建，對(duì)心臟電生理再建也具有重要影響。

本實(shí)驗(yàn)還觀察到，Hypo-S可使豚鼠心房肌細(xì)胞膜靜息電位上移。但與坎地沙坦一樣［16］，奧美沙坦并不影響心房牽張引起的細(xì)胞膜靜息電位變化(見圖3)。由于心房肌細(xì)胞膜靜息電位的形成主要與內(nèi)向整流電流 IK1關(guān)系密切［20］，提示 IK1通道不是AT1受體阻滯劑治療房顫的作用靶點(diǎn)［31］。

［1］Nagayama T，Hirooka Y，Kishi Y，et al.Blockade of brain angiotensinⅡtype I receptor inhibits the development of atrial fibrillation in hypertensive rats［J］.Am J Hypertens，2015，28(4):444-451.

［2］Fujita M，Cheng XW，Inden Y，et al.Mechanisms with clinical implications for atrial fibrillation-adssociated remodeling:cathepsin K expression，regulation，and therapeutic target and biomarker［J］.J Am Heart Assoc，2013，2(6):e000503.

［3］Ehrlich JR，Nattel S.Novel approaches for pharmacological management of atrial fibrillation［J］.Drugs，2009，69(7):757-774.

［4］Spinarova L，Spinar J.Pharmacotherapy of dilated cardiomyopathy［J］.Curr Pharm Des，2014，21(4):449-458.

［5］Madrid AH，Peng J，Zamora J，et al.The role of angiotensin receptor blockers and/or angiotensin converting enzyme inhibitors in the prevention of atrial fibrillation in patients with cardiovascular diseases:meta-analysis of randomized controlled clinical trials［J］.Pacing Clin Electrophysiol，2004，27(10):1405-1410.

［6］Kiryu M，Niwano S，Niwano H，et al.Angiotensin II-mediated upregulation of connective tissue growth factor promotes atrial tissue fibrosis in the canine atrial fibrillation model［J］.Europace，2012，14(8):1206-1214.

［7］Healey JS，Baranchuk A，Crystal E，et al.Prevention of atrial fibrillation with angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers:a meta-analysis［J］.J Am Coll Cardiol，2005，45(11):1832-1839.

［8］Novo G，Guttilla D，F(xiàn)azio G，et al.The role of the renin-angiotensin systemin atrial fibrillation and the therapeutic effects of ACEIs and ARBS［J］.Br J Clin Pharmacol，2008，66(3):345-351.

［9］Schneider MP，Hua TA，Bohm M，et al.Prevention of atrial fibrillation by rennin-angiotensin systeminhibition a meta-analysis［J］.J Am Coll Cardiol，2010，55(21):2299-2307.

［10］Goette A，Schon N，Kirchhof P，et al.Angiotensin II-antagonist in paroxysmal atrial fibrillation(ANTIPAF)trial［J］.Circ Arrhythm Electrophysiol，2012，5(1):43-51.

［11］Allessie M，Ausma J，Schotten U.Electrical，contractile and structural remodelling during atrial fibrillation［J］.Cardiovasc Res，2002，54(2):230-246.

［12］Nattel S.New ideas about atrial fibrillation 50 years on［J］.Nature，2002，415(6868):219-226.

［13］Sadoshima J，Xu Y，Slayter HS，et al.Autocrine release of angiotensinⅡmediates stretch-induced hypertrophy of cardiac myocytes in vitro［J］.Cell，1993，75(5):977-984.

［14］Gassanov N，Brandt MC，Michels G，et al.Angiotensin II-induced changes of calcium sparks and ionic currents in human atrial myocytes:potential role for early remodeling in atrial fibrillation［J］.Cell Calcium，2006，39(2):175-186.

［15］Zankov DP，Omatsu-Kanbe M，Isono T，et al.Angiotensin II potentiates IKspotassium current via AT1receptors in guinea-pig atrial myocytes［J］.Circulation，2006，113(10):1278-1286.

［16］Zankov DP，Toyoda F，Omatsu-Kanbe M，et al.Angiotensin II type 1 receptor mediates partially hyposmotic-induced increase of IKscurrent in guinea pig atrium［J］.Pflugers Arch，2009，458(5):837-849.

［17］Moreno I，Caballero R，Gonzalez T，et al.Effects of irbesartan on cloned potassium channels involved in human cardiac repolarization［J］.J Pharmacol Exp Ther，2003，304(2):862-873.

［18］Kocic I.Modulators of ion channels activated by hypotonic swelling in cardiomyocytes:new perspectives for pharmacological treatment of life-threatening arrhythmias［J］.Curr Med Chem Cardiovasc Hematol Agents，2005，3(4):333-339.

［19］GISSI-AF Investigators，Disertori M，Latini R，et al.Valsartan for prevention of recurrent atrial fibrillation［J］.N Engl J Med，2009，360(16):1606-1617.

［20］Schotten U，Verheule S，Kirchhof P，et al.Pathophysiological mechanisms of atrial fibrillation:a translational appraisal［J］.Physiol Rev，2011，91(1):265-325.

［21］Sasaki N，Mitsuiye T，Wang Z，et al.Increase of the delayed rectifier K+and Na+-K+pump currents by hypotonic solutions in guinea pig cardiac myocytes［J］.Circ Res，1994，75(5):887-895.

［22］Xue XD，Huang JH，Wang HS.Angiotensin II activates signal transducers and activators of transcription 3 via rac1 in the atrial tissue in permanent atrial fibrillation patients with rheumatic heart disease［J］.Cell Biochem Biophys，2015，71(1):205-213.

［23］Otway R，Vandenberg JI，Guo G，et al.Stretch-sensitive KCNQ1 mutation:A link between genetic and environmental factors in the pathogenesis of atrial fibrillation［J］.J Am Coll Cardiol，2007，49(5):578-586.

［24］Chen YH，Xu SJ，Bendahhou S，et al.KCNQ1 gain-of-function mutation in familial atrial fibrillation［J］.Science，2003，299(5604):251-254.

［25］Vandenberg JI，Bett GCL，Powell T.Contribution of a swelling-activated chloride current to changes in the cardiac action potential［J］.Am J Physiol，1997，273(2 Pt 1):C541-C547.

［26］Kocic I，Hirano Y，Hiraoka M.Ionic basis for membrane potential changes induced by hypoosmotic stress in guinea-pig ventricular myocytes［J］.Cardiovasc Res，2001，51(1):59-70.

［27］Zou Y，Akazawa H，Qin Y，et al.Mechanical stress activates angiotensin II type 1 receptor without the involvement of angiotensinⅡ［J］.Nat Cell Biol，2004，6(6):499-506.

［28］Yasuda N，Miura S，Akazawa H，et al.Conformational switch of angiotensinⅡtype 1 receptor underlying mechanical stress-induced activation［J］.EMBO Rep，2008，9(2):179-186.

［29］Madrid AH，Bueno MG，Rebollo JM，et al.Use of irbesartan to maintain sinus rhythmin patients with long-lasting persistent atrial fibrillation:a prospective and randomized study［J］.Circulation，2002，106(3):331-336.

［30］Von Lewinski D，Kockskamper J，Rubertus SU，et al.Direct proarrhythmogenic effects of angiotensinⅡcan be suppressed by AT1receptor blockade in human atrial myocardium［J］.Eur J Heart Fail，2008，10(12):1172-176.

［31］Ehrlich JR.Inward rectifier potassium currents as a target for atrial fibrillation therapy［J］.J Cardiovasc Pharmacol，2008，52(2):129-135.